《慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)解讀

陸海英 徐小元

2005年我國(guó)出臺(tái)首部《慢性乙型肝炎防治指南》，確立了抗病毒治療的基礎(chǔ)地位，隨后又分別于2010年、2015年對(duì)該指南進(jìn)行了修訂和更新。近5年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)慢性乙型病毒性肝炎(簡(jiǎn)稱(chēng)慢性乙肝)的基礎(chǔ)和臨床研究取得了很大進(jìn)展，新的治療理念得到認(rèn)可，新的治療藥物得到批準(zhǔn)，新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)得以公布。因此，為實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威脅”的目標(biāo)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)于2019年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家，以國(guó)內(nèi)外慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展為依據(jù)，結(jié)合現(xiàn)階段我國(guó)的實(shí)際情況，在2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》基礎(chǔ)上進(jìn)行了更新和修訂，形成了2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)本指南)。本指南共提出26條推薦意見(jiàn)，為我國(guó)慢性乙肝的預(yù)防、診斷和治療提供重要依據(jù)。本指南除了對(duì)乙型病毒性肝炎(簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝)流行病學(xué)和自然史數(shù)據(jù)進(jìn)行更新外，著重強(qiáng)調(diào)了將慢性乙肝患者的治療適應(yīng)證擴(kuò)大，推薦使用強(qiáng)效低耐藥核苷(酸)類(lèi)似物，對(duì)特殊人群管理處理原則更為具體化，并提出尚待研究和解決的臨床問(wèn)題，明確未來(lái)幾年我國(guó)乙肝基礎(chǔ)研究、診療及預(yù)防的發(fā)展方向及重點(diǎn)。本文就本指南主要更新的6個(gè)方面進(jìn)行逐一闡述。

一、術(shù)語(yǔ)和概念的更新

本指南刪除了13項(xiàng)術(shù)語(yǔ)，新增“HBV再激活”，定義HBV表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性/HBV核心抗體(抗-HBc)陽(yáng)性或HBsAg陰性/抗-HBc陽(yáng)性患者接受免疫抑制或化學(xué)治療時(shí)，HBV DNA較基線(xiàn)水平升高>1 lg IU/ml，或基線(xiàn)HBV DNA陰性者轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，或HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。本指南沿用了2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》的臨床診斷分類(lèi)，但不再使用“攜帶者”，而是采用“攜帶狀態(tài)”這一術(shù)語(yǔ)；對(duì)于慢性HBV感染免疫耐受期的判定，將病毒的診斷界值界定為2×107IU/ml[1]。本指南的治療目標(biāo)中刪除了三個(gè)治療終點(diǎn)，首次提出臨床治愈(或功能性治愈)的概念，即停止治療后仍保持HBsAg陰性[伴或不伴HBV表面抗體(抗-HBs)出現(xiàn)]、HBV DNA檢測(cè)不到、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常、肝臟組織病變改善。但因患者肝細(xì)胞核內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)形DNA(cccDNA)未被清除，因此存在HBV再激活和發(fā)生肝細(xì)胞癌(HCC)的風(fēng)險(xiǎn)。把臨床治愈作為可追求的目標(biāo)，并明確聚乙二醇干擾素α(Peg-IFNα)聯(lián)合治療核苷(酸)類(lèi)似物(NAs)經(jīng)治優(yōu)勢(shì)患者可能實(shí)現(xiàn)臨床治愈[2-4]。本指南明確了“應(yīng)答不佳患者”的定義，并給出具體的應(yīng)對(duì)方案。

二、前瞻性的“預(yù)防”理念

與既往乙型肝炎指南比較，本指南在乙肝疫苗預(yù)防接種方面新增了“早產(chǎn)兒或低體重兒滿(mǎn)1月齡后，接種疫苗”，并給出了意外暴露HBV者的處理方法，具體治療方法包括以下3點(diǎn)：(1)在傷口周?chē)p輕擠壓，排出傷口中的血液，再用0.9%NaCl溶液沖洗傷口，然后用消毒液處理；(2)應(yīng)立即檢測(cè)HBV DNA和HBsAg，3～6個(gè)月后復(fù)查；(3)如接種過(guò)乙肝疫苗，且已知抗-HBs陽(yáng)性(抗-HBs≥10 mIU/ml)者，可不進(jìn)行處理。如未接種過(guò)乙肝疫苗，或雖接種過(guò)乙肝疫苗，但抗-HBs<10 mIU/ml或抗-HBs水平不詳者，應(yīng)立即注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)200～400 IU，同時(shí)在不同部位接種1針乙肝疫苗(20 μg)，于1個(gè)月和6個(gè)月后分別接種第2針和第3針乙肝疫苗(20 μg)。本指南首次鼓勵(lì)在健康體格檢查時(shí)進(jìn)行乙肝篩查：鼓勵(lì)在不涉及入托、入學(xué)和入職的健康體格檢查中或就醫(yī)時(shí)進(jìn)行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs篩查；對(duì)高危人群、妊娠女性、接受抗腫瘤(化學(xué)治療或放射治療)/免疫抑制劑/直接抗丙型肝炎病毒(HCV)藥物治療者、HIV感染者進(jìn)行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs篩查；對(duì)均陰性者，建議接種乙肝疫苗。隨著一線(xiàn)抗病毒藥物大幅降價(jià)，藥物可及性提高，擴(kuò)大乙肝篩查人群譜將有助于乙肝診斷率及治療率的提高，符合世界衛(wèi)生組織提出的“到2030年消除病毒性肝炎的公共衛(wèi)生威脅”的要求。

三、治療適應(yīng)證的擴(kuò)大

越來(lái)越多的循證及臨床觀(guān)察數(shù)據(jù)研究結(jié)果表明，感染HBV的人群在疾病各階段均存在進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，未經(jīng)抗病毒治療的慢性乙肝患者疾病進(jìn)展迅速，其肝硬化年發(fā)生率為2%～10%，代償期肝硬化進(jìn)展為失代償期的年發(fā)生率為3%～5%，失代償期肝硬化5年的生存率為14%～35%,非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.5%～1.0%[5],肝硬化HCC年的發(fā)生率為3%～6%[6-7],國(guó)內(nèi)多項(xiàng)針對(duì)HCC病因分析的臨床研究結(jié)果表明HBV感染是導(dǎo)致HCC最主要的病因[8-9]。ALT水平不能完全反映肝臟的炎癥狀況，ALT持續(xù)正?；颊甙l(fā)生嚴(yán)重纖維化并不罕見(jiàn)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)臨床研究納入了115例ALT持續(xù)正常并行肝臟活檢的慢性乙肝患者[10]，其中86例(55.5%)患者HBeAg陽(yáng)性，69例(45.5%)患者HBeAg陰性，結(jié)果顯示ALT持續(xù)正常的慢性乙肝患者肝組織壞死性炎癥(Knodell活動(dòng)指數(shù)≥7)和纖維化(Ishak纖維化評(píng)分≥3分)發(fā)生率分別為36.5%和15.5%，且隨著年齡的增加，ALT持續(xù)正?；颊甙l(fā)生顯著肝纖維化比例逐漸升高。因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于抗病毒治療的必要性已達(dá)成共識(shí)。隨著一線(xiàn)抗病毒藥物大幅降價(jià)和藥物可及性提高，乙肝抗病毒治療的可行性也將得到普遍的實(shí)踐。因此，與2015年版指南相比，本指南放寬了抗病毒治療的適應(yīng)證，不再對(duì)HBV DNA載量提出要求，只要檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，ALT升高(排除其他原因)或正常但有高危風(fēng)險(xiǎn)因素或肝臟組織活檢結(jié)果顯示炎癥纖維化患者，均應(yīng)推薦抗病毒治療。此外，本指南對(duì)肝硬化患者的治療也更加積極，對(duì)于代償性肝硬化患者，推薦使用乙肝病毒DNA高敏檢測(cè)試紙(檢測(cè)下限≤20 IU/ml)，只要病毒陽(yáng)性就建議治療;對(duì)于失代償性肝硬化患者，只要HBsAg陽(yáng)性就建議治療，具體的乙肝抗病毒治療適應(yīng)證包括以下4項(xiàng):(1)血清HBV DNA陽(yáng)性、ALT升高者，并排除其他原因?qū)е碌腁LT升高；(2)血清HBV DNA陽(yáng)性代償期的乙肝肝硬化患者；(3)HBsAg陽(yáng)性失代償期的乙肝肝硬化患者；(4)血清HBV DNA陽(yáng)性、ALT正常的患者有下列情況之一：①肝臟組織穿刺檢查結(jié)果提示顯著炎癥和(或)纖維化[G≥2和(或)S≥2];②有乙肝肝硬化或乙肝肝癌家族史且年齡>30歲;③ALT持續(xù)正常、年齡>30歲者，建議行肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查后，發(fā)現(xiàn)存在明顯肝臟炎癥或纖維化;④HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)(如HBV相關(guān)性腎小球腎炎等)[1]。

四、治療藥物

在乙肝抗病毒治療藥物選擇原則上，2015年版指南與本指南均推薦首選強(qiáng)效低耐藥的NAs抗病毒治療[1，11]。大量研究數(shù)據(jù)顯示，恩替卡韋(ETV)可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，改善肝臟炎癥，安全性較好[12]，長(zhǎng)期治療可改善乙肝肝硬化患者組織學(xué)病變[13]，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生率、肝臟相關(guān)和全因病死率[14]。在初治慢性乙肝患者中，ETV治療5年累計(jì)耐藥發(fā)生率僅為1.2%[15]。多中心臨床研究顯示富馬酸替諾福韋酯(TDF)可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，耐藥發(fā)生率較低[16-17],長(zhǎng)期治療能顯著改善肝臟組織學(xué)，降低HCC發(fā)生率[18-19],多項(xiàng)TDF治療48～168周NAs經(jīng)治患者的研究表明，TDF用于拉米夫定(LAM)耐藥、阿德福韋酯(ADV)耐藥、ETV耐藥或多藥耐藥患者的治療均可獲得70%～98%病毒學(xué)應(yīng)答，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，病毒學(xué)應(yīng)答率逐漸升高[20-21]。因此，在2015年版指南及本指南中均推薦ETV、TDF或Peg-IFNα為一線(xiàn)抗病毒用藥[1，11]。此外本指南還初次將富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)列為一線(xiàn)推薦用藥。TAF的全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者接受TAF治療48周、96周，其HBV DNA<29 IU/ml、ALT復(fù)常率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg消失率分別為64%、72%、10%、1%和73%、75%、18%、1%；HBeAg陰性慢性乙肝(不包括失代償期肝硬化)患者接受TAF治療48周、96周，其HBV DNA<29 IU/ml、ALT復(fù)常率及HBsAg消失率分別為94%、83%、0和90%、81%、<1%[22-23]。TAF 96周治療期間，最常見(jiàn)不良事件包括頭痛(12%)、惡心(6%)和疲勞(6%)，髖關(guān)節(jié)、腰椎的骨密度下降值明顯低于TDF(P<0.001)，TAF治療后估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)下降的中位值也低于TDF[23]；而TAF長(zhǎng)期治療過(guò)程中，2.2%的患者發(fā)生血肌酐升高(≥0.5 mg/dl)，1.0%的患者肌酐清除率降低(<50 ml/min[24])。本指南的抗病毒藥物仍保留替比夫定(LDT)，主要用于阻斷乙肝母嬰傳播及有腎病的慢性乙肝患者，但不再推薦使用LAM和ADV，并首次提出Peg-IFNα治療延長(zhǎng)療程策略，干擾素治療有效患者治療療程為48周，可根據(jù)病情需要延長(zhǎng)療程，但不宜超過(guò)96周[1-2，25]。

五、特殊人群的管理

介于現(xiàn)有一線(xiàn)藥物治療48周存在一定應(yīng)答不佳率、長(zhǎng)期單藥治療HBV DNA不可檢測(cè)率欠佳等問(wèn)題，本指南對(duì)應(yīng)答不佳患者推薦意見(jiàn)更為具體化，包括：(1)慢性乙肝患者應(yīng)用ETV、TDF或TAF治療48周，若HBV DNA>2×103IU/ml，排除依從性和檢測(cè)誤差后，可調(diào)整NAs治療(應(yīng)用ETV者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用ETV，或兩種藥物聯(lián)合使用)，也可聯(lián)合Peg-IFNα治療；(2)乙肝肝硬化患者應(yīng)用ETV、TDF或TAF治療24周，若HBV DNA>2×103IU/ml，排除依從性和檢測(cè)誤差后，建議調(diào)整NAs治療(應(yīng)用ETV者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用ETV，或兩種藥物聯(lián)合使用)。與2015版指南相比，本指南將妊娠中晚期抗病毒指證降為HBV DNA>2×105IU/ml，推薦于妊娠第24～28周開(kāi)始應(yīng)用TDF或LdT抗病毒治療，并表明TDF在母乳中濃度極低，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證。本指南進(jìn)一步明確了TDF潛在的腎毒性，對(duì)于慢性腎病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者，推薦使用ETV、TAF或LdT作為一線(xiàn)抗HBV治療藥物，已應(yīng)用ADV或TDF的患者發(fā)生腎臟或骨骼疾病、或存在其他高危風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，推薦改用ETV或TAF。

六、尚待研究和解決的臨床問(wèn)題

待解決問(wèn)題中，本指南特別關(guān)注中國(guó)實(shí)際臨床問(wèn)題，強(qiáng)調(diào)研發(fā)以臨床治愈(功能性治愈)為目標(biāo)的創(chuàng)新藥物，并評(píng)價(jià)和現(xiàn)有藥物的協(xié)同、聯(lián)合等作用；利用真實(shí)世界資料(如長(zhǎng)期隨訪(fǎng)隊(duì)列或醫(yī)療、醫(yī)保大數(shù)據(jù)庫(kù))評(píng)價(jià)已上市藥物的安全性、療效和成本效益比，為臨床和公共衛(wèi)生決策提供證據(jù)；創(chuàng)新慢性乙肝的管理模式，提高慢性乙肝的發(fā)現(xiàn)率、診斷率和治療率，降低乙肝相關(guān)病死率。

綜上所述，2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》是以國(guó)內(nèi)外慢性HBV感染的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展為依據(jù)，在2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》基礎(chǔ)上進(jìn)行更新和修訂而成，擴(kuò)大了慢性乙肝患者的治療適應(yīng)證。本指南推薦使用強(qiáng)效低耐藥的核苷(酸)類(lèi)似物及療程，把TAF列入一線(xiàn)抗病毒使用藥物；對(duì)治療目的設(shè)定更高，將“臨床治愈”作為可追求的治療目標(biāo)；對(duì)特殊人群管理的處理原則更為具體化。本指南更符合現(xiàn)階段我國(guó)的實(shí)際情況，為我國(guó)慢性乙肝的預(yù)防、診斷和治療提供了重要依據(jù)。