兒童急性壞死性腦病研究進(jìn)展

倪婧雯，李樹軍，方柯南

(1.洛陽市婦幼保健院 兒童重癥監(jiān)護(hù)病房，河南 洛陽 471023；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 兒童重癥監(jiān)護(hù)病房，河南 新鄉(xiāng) 453100)

兒童急性壞死性腦病(acute necrotizing encephalopathy of children, ANEC)是一種呈全球分布的罕見病，臨床以急性發(fā)生的腦功能障礙為主要表現(xiàn)。多發(fā)生于病毒感染后，臨床表現(xiàn)無特異性，主要包括意識水平快速進(jìn)行性惡化、頻繁抽搐、腦脊液蛋白含量增加，轉(zhuǎn)氨酶水平升高和血小板減少等[1]。本文將從流行病學(xué)、病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療以及預(yù)后八個(gè)方面對ANEC進(jìn)行探討。

1 流行病學(xué)

ANEC最初于1995年由Mizuguchi等[2]首次提出，將其定義為以對稱性分布的腦實(shí)質(zhì)壞死性病變?yōu)樘攸c(diǎn)的一類疾病。最初報(bào)告中，大多數(shù)病例為日本和臺灣兒童，故懷疑該疾病與種族因素有關(guān)[3]。后來西方國家報(bào)道了越來越多的病例，其中包括部分成人病例，表明急性壞死性腦病的發(fā)病率無種族差異。對于ANEC的發(fā)病機(jī)理，目前主要認(rèn)為是在各種病毒感染后機(jī)體出現(xiàn)的過度免疫反應(yīng)，即細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而導(dǎo)致彌漫性腦損傷，故冬季為高發(fā)季節(jié)。其中，流感病毒與ANEC的發(fā)病密切相關(guān)，4歲以下兒童發(fā)病率高，男女發(fā)病概率相當(dāng)[4]。

2 病因

一般來說，ANEC分為兩大類。第一類通常有明確的前驅(qū)感染為誘因，病毒感染較為多見，如甲型和乙型流感病毒、柯薩奇病毒、副流感病毒、皰疹病毒、輪狀病毒、人類細(xì)小病毒B19等[2，5-11]，也有報(bào)道支原體感染可以引起發(fā)病[12]。尤其認(rèn)為其與流感病毒密切相關(guān)，所以急性壞死性腦病也被歸類為流感的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，屬于“急性發(fā)作-細(xì)胞因子風(fēng)暴”一類[13]。除上述病毒感染外，ANEC還可繼發(fā)于白喉、百日咳和破傷風(fēng)類毒素疫苗接種[14]。各種病原導(dǎo)致的ANEC臨床表現(xiàn)無明顯差異[15]。第二類則無明確感染病史，病毒血清學(xué)、寄生蟲學(xué)結(jié)果均正常，根據(jù)臨床檢查和醫(yī)學(xué)影像學(xué)做出診斷，丘腦病變的中心通常顯示血管周圍出血，以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元壞死，頭顱MRI的ADC序列可見高信號影，周邊區(qū)域的少突膠質(zhì)細(xì)胞呈急性腫脹，其余部分主要為動、靜脈和毛細(xì)血管充血，為低信號[16]。

3 發(fā)病機(jī)制

雖然ANEC I型多發(fā)生在病毒感染后，但由病毒感染導(dǎo)致的病毒性腦炎主要是由傳染性疾病和/或非傳染性疾病引起的腦實(shí)質(zhì)炎癥[17]。然而，流感病毒引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，則與常見的病毒性腦炎不同。LEE等[18]研究發(fā)現(xiàn)，有3例與成人甲型流感感染相關(guān)的急性腦病，在其腦脊液中檢測到細(xì)胞因子增加，這表明腦病的發(fā)病機(jī)制是細(xì)胞因子介導(dǎo)的。高度傳染性的H5N1流感病毒可通過腦神經(jīng)從周圍神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而激活大腦中的免疫反應(yīng)[17]。與流感相關(guān)腦病相似的是，目前對于ANEC的發(fā)病機(jī)制，主要包括感染后的炎癥因子風(fēng)暴[19]以及基因易感性。炎癥因子風(fēng)暴理論通常認(rèn)為在ANEC患兒體內(nèi)，存在促炎因子升高的全身炎癥反應(yīng)綜合征，增強(qiáng)了各種病毒感染所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。該免疫反應(yīng)可出現(xiàn)包括急性肝功能、急性腎功能、甚至彌散性血管內(nèi)凝血、休克等多系統(tǒng)損傷；在神經(jīng)系統(tǒng)中，可以見到血腦屏障的破壞以及腦損傷[20-21]。此外，一些證據(jù)表明，ANEC患兒的血清和(或)腦脊液中，可以見到白細(xì)胞介素(IL)6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-10等多種炎癥因子的升高，其中以IL-6和TNF-α更為突出，前者在高濃度時(shí)具有神經(jīng)毒性，后者可能損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞[19]。基因易感性指的是ANEC I型患兒具有一定的遺傳易感性。其中一項(xiàng)高危遺傳因素為RANBP2基因的突變，其位于染色體2q13上，包括外顯子29個(gè)，呈不完全外顯的常染色體顯性遺傳[13]。RANBP2基因的突變可能影響細(xì)胞內(nèi)線粒體運(yùn)輸或能量產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化，并影響包括病毒進(jìn)入、抗原呈遞、細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)、免疫應(yīng)答和血腦屏障維持等功能[22]。據(jù)估計(jì)，約有一半患有 I型ANEC的患兒容易復(fù)發(fā)，一旦出現(xiàn)感染，將導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能損害。部分患兒可能多次發(fā)病，每次發(fā)病都會出現(xiàn)更多的腦組織受損，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能進(jìn)一步惡化[23]。攜帶該基因突變的兒童，有40%的幾率發(fā)展為急性壞死性腦病，50%的概率可發(fā)生復(fù)發(fā)性急性壞死性腦病[13]。上述論點(diǎn)同時(shí)也解釋了流感神經(jīng)系統(tǒng)損傷的預(yù)后有別于其他病毒所致的病毒性腦炎。

另外，也有報(bào)道指出，CPTⅡ基因的突變在ANEC的發(fā)病中具有相關(guān)性[24]，其編碼的CPTⅡ蛋白參與了脂肪酸氧化及脂質(zhì)代謝。Shinohara等[25]報(bào)道了CPTⅡ基因突變存在于ANE患兒中，同樣，Kobayashi等[26]也在成人ANE的患者中，發(fā)現(xiàn)了CPTⅡ基因的突變。但這些均不能解釋所有ANEC的發(fā)病機(jī)制。

4 臨床表現(xiàn)

ANEC無特異性的臨床表現(xiàn)，也無典型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。臨床表現(xiàn)與前驅(qū)病毒感染相關(guān)，比如發(fā)熱、上呼吸道感染以及胃腸道癥狀等，流感病毒感染前期可見咽痛、乏力、肌肉酸疼等，還可表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)綜合征，如休克、多臟器功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血[27-29]等。然而，有研究顯示部分患兒最初可出現(xiàn)譫妄行為，大多數(shù)有譫妄行為的患者多有腦干損傷，且有譫妄行為的患者腦干損傷發(fā)病率高于無譫妄行為患者。但是，目前腦干損傷在譫妄發(fā)生機(jī)制中所扮演的角色尚不清楚，并且在沒有腦干損傷的患者中也觀察到了譫妄行為，考慮除了腦干外的其他大腦區(qū)域的損傷可能也會導(dǎo)致譫妄行為的發(fā)展[30]。

ANEC的臨床過程中，通?？煞譃?個(gè)階段，即前驅(qū)感染期、急性腦病期和恢復(fù)期。在前驅(qū)感染階段，可見包括發(fā)熱、咳嗽、嘔吐、腹瀉、皮膚紅斑等表現(xiàn)，主要是與各種病毒感染臨床癥狀相關(guān)。隨之進(jìn)入急性腦病期，大腦功能逐漸出現(xiàn)障礙，例如意識障礙、癲癇發(fā)作、局灶性受損等。如果能夠存活，將進(jìn)入恢復(fù)期，大多數(shù)患者會留下不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，只有少數(shù)患者可以完全康復(fù)[19]。

5 輔助檢查

5.1血常規(guī)檢查 外周血象、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比例與前驅(qū)感染相關(guān)。若發(fā)展為重癥病例，則可出現(xiàn)DIC表現(xiàn)：比如血小板計(jì)數(shù)下降等。

5.2血生化檢查 包括轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、乳酸脫氫酶升高。部分患者還可以出現(xiàn)低血糖、低脂血癥、氮質(zhì)血癥以及代謝性酸中毒等。若下丘腦病變嚴(yán)重，臨床中可出現(xiàn)頑固性高鈉血癥等中樞性尿崩癥表現(xiàn)[31]。凝血功能可見凝血酶原時(shí)間延長、纖維蛋白原降低、纖溶降解產(chǎn)物升高等。

5.3腦脊液檢查 腦脊液常規(guī)中細(xì)胞數(shù)正常，腦脊液生化中蛋白明顯升高，與細(xì)胞數(shù)不一致，糖、氯化物正常，腦脊液培養(yǎng)無細(xì)菌生長。

5.4腦電圖 急性期以背景慢波化為主，部分可見尖波、棘波，腦電壓波幅與腦功能受損程度具有相關(guān)性，當(dāng)排除鎮(zhèn)靜藥物過量導(dǎo)致的腦電低電壓時(shí)，提示患兒預(yù)后極差。隨著患兒意識逐漸恢復(fù)，背景慢波可恢復(fù)，尖波、慢波可消失，腦電壓波幅降低情況可改善。

5.5影像學(xué)檢查 ANEC的影像學(xué)檢查主要包括顱腦CT及顱腦MRI。主要特征為灰質(zhì)和白質(zhì)的多灶性、對稱性損害，受累部分主要包括丘腦、側(cè)腦室周圍白質(zhì)、上腦干背側(cè)以及小腦髓質(zhì)，偶可見脊髓受累。顱腦CT上，主要呈現(xiàn)低密度影。隨著水腫和腫塊效應(yīng)的消退，病變處逐漸呈現(xiàn)出血瘀斑和壞死的特征，由于血管的滲出或瘀斑出血，CT上的低密度區(qū)域變得密度不均[19]。顱腦MRI上可見到雙側(cè)丘腦T1WI高信號，增強(qiáng)掃描輕-中度環(huán)形強(qiáng)化；其他部位病變T1WI一般呈低信號，T2WI及T2-FLAIR呈混合高信號，增強(qiáng)后一般只有輕度強(qiáng)化或無強(qiáng)化。DWI能較傳統(tǒng)序列更好地反映病理變化。最早的神經(jīng)系統(tǒng)改變，可能僅僅是由于血管壁通透性改變或者血管壁壞死引起，DWI呈高信號，ADC呈低信號[32]。

6 診斷標(biāo)準(zhǔn)

ANEC診斷標(biāo)準(zhǔn)由Mizuguchi等[2]提出，后由Neilson等[22-23]做出了補(bǔ)充，歸納如下：①前驅(qū)感染后出現(xiàn)急性腦病表現(xiàn)：頻繁抽搐及意識水平迅速惡化；②家族中有相似神經(jīng)系統(tǒng)感染癥狀者；③復(fù)發(fā)性腦病伴發(fā)熱者；④腦脊液檢查：細(xì)胞數(shù)正常，蛋白升高或正常；⑤頭顱影像學(xué)檢查：受損部位呈對稱性的多部位分布，包括雙側(cè)丘腦、上腦干背側(cè)、小腦髓質(zhì)、側(cè)腦室周圍白質(zhì)、內(nèi)囊、殼核；也可累及顳葉內(nèi)側(cè)病變、島葉、屏狀核、外囊、杏仁核、海馬、乳狀體、脊髓；⑥血清轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶和尿素氮升高，但通常無高氨血癥。

7 治療

ANEC目前尚無特效治療方法。對于前驅(qū)感染，主要為對癥治療，同時(shí)及時(shí)明確病因，尤其當(dāng)前驅(qū)感染為流感病毒時(shí)，需立即給予神經(jīng)氨酸酶抑制劑應(yīng)用。對于ANEC的治療，除了止抽、脫水降顱壓等治療外，鑒于其發(fā)病機(jī)制主要為細(xì)胞因子風(fēng)暴，故治療手段主要包括糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白以及血漿置換在內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)療法。當(dāng)發(fā)生中樞性尿崩癥時(shí)需給予對應(yīng)的補(bǔ)液及血管加壓素治療，但期間仍需密切監(jiān)測電解質(zhì)，避免因血管加壓素應(yīng)用而出現(xiàn)低鈉血癥引起抽搐進(jìn)而進(jìn)一步加重腦損害的情況。目前有文獻(xiàn)報(bào)道過1例流感腦病患者，在經(jīng)過激素和血漿置換治療后，癥狀得以恢復(fù)的案例[33]。考慮到ANEC發(fā)病機(jī)制中有涉及炎癥因子升高和免疫損傷，與膿毒癥發(fā)病機(jī)制相同的是，膿毒癥患者同樣存在著白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞激活以及大量炎癥因子釋放的過程，而連續(xù)性血液凈化技術(shù)被證實(shí)可以通過清除細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)，從而達(dá)到免疫穩(wěn)態(tài)的作用[34]，進(jìn)而在膿毒癥的治療中起到積極作用。對于連續(xù)性血液凈化的原理，主要包括彌散、對流、吸附3種。其中對流作用可以清除中分子如炎癥介質(zhì)，也包括水、電解質(zhì)、肌酐、尿素氮等小分子物質(zhì)；吸附則能夠清除大分子物質(zhì)。那么，連續(xù)性血液凈化是否也可以通過其清除細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、協(xié)助液體管理、改善內(nèi)環(huán)境、重建免疫穩(wěn)態(tài)等作用，進(jìn)而在ANEC的救治中起到積極的意義，尚需進(jìn)一步的研究。

也有研究認(rèn)為，腦干尚未受累的患者在發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)或在疾病早期應(yīng)用類固醇與預(yù)后更好有關(guān)。相反，有研究認(rèn)為，接受類固醇治療患者預(yù)后更差[28]。針對ANE患兒是否應(yīng)用類固醇激素、應(yīng)用劑量以及應(yīng)用持續(xù)時(shí)間，尚未達(dá)成共識。此外，也可以應(yīng)用亞低溫技術(shù)(深部體溫35 ℃)來治療ANEC而取得較好療效，尤其在發(fā)病12小時(shí)內(nèi)效果更加顯著[35]。

8 預(yù)后

ANE患兒預(yù)后極差，病情進(jìn)展快，多數(shù)在病初主要表現(xiàn)為發(fā)熱等前驅(qū)感染癥狀，但是幾天內(nèi)因出現(xiàn)意識水平進(jìn)行性下降伴頻繁抽搐，而入住重癥監(jiān)護(hù)室，已有文獻(xiàn)報(bào)道CT和MRI中出現(xiàn)出血、受損以及腦脊液異常是預(yù)后的不良指標(biāo)[35-36]。ANE患兒雖然立即給予積極救治，但死亡率仍約30%，83%的患兒會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[19, 37]。北京兒童醫(yī)院PICU將2017年11月至2018年4月，收入病房的原發(fā)病為流感的19例死亡病例進(jìn)行了分析，其中8例患兒合并了流感相關(guān)腦病，7例患兒死于流感相關(guān)腦病[38]。日本對2010-2015年患流感相關(guān)腦病的兒童及成人進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，從流感相關(guān)腦病發(fā)病到死亡的中位持續(xù)時(shí)間僅為1天[39]。另外，來自澳大利亞的一項(xiàng)研究顯示，季節(jié)性流行性感冒是澳大利亞兒童急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要原因，且流感相關(guān)性腦病與其高發(fā)病率和高病死率密切相關(guān)[40]。因此，對于流感病毒的發(fā)病機(jī)制以及宿主的免疫應(yīng)答分子機(jī)制，需要進(jìn)一步研究，以研發(fā)更有效的流感防治方法。對于ANEC的臨床救治，需要提高警惕，并且對于ANEC早發(fā)現(xiàn)、早治療，仍是我們兒科醫(yī)生亟待進(jìn)一步研究和解決的問題。