ATP1A3基因相關(guān)發(fā)作性疾病的臨床特征及基因變異分析

孫于林 楊 光 萬 林 李志超 張 凡 王 靜 石秀玉 鄒麗萍

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心兒內(nèi)科（北京 100853）

ATP 1 A 3基因編碼Na+/K+-ATP 酶α 3 亞單位，其變異可導(dǎo) 致一組表型不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病譜。ATP 1 A 3變異最初被描述為快速發(fā)作的肌張力障礙-帕金森綜合征（rapid-onset dystonia-parkinsonism，RDP）的致病基因，后來被發(fā)現(xiàn)也是導(dǎo) 致兒童交替性偏癱（alternating hemiplegia of childhood，AHC）、癲癇、復(fù)發(fā)性腦病伴小腦共濟(jì)失調(diào)（relapsing encephalopathy with cerebellar，RECA）、小腦性共濟(jì)失調(diào)、反射消失、高弓足、視神經(jīng)萎縮和感覺神經(jīng)性聽力減退（cerebellar ataxia，areflexia，pes cavus，opticatrophy，

and sensorineural hearing loss，CAPOS）及發(fā)熱誘導(dǎo)的陣發(fā)性肢體無力及腦?。╢ever-induced paroxysmal weakness and encephalopathy，F(xiàn)IPWE）的致病基因[1-3]?，F(xiàn)總結(jié)4例ATP1A3基因相關(guān)發(fā)作性 疾病患兒的臨床資料，4例患兒的臨床表型分別為AHC、AHC并癲癇、癲癇、CAPOS 綜合征，以闡述ATPlA 3基因變異的 臨床特征及遺傳學(xué)特點(diǎn)，分析各種疾病臨床表現(xiàn)與基因型相關(guān)性。

1 臨床資料

2018 年9 月至2019 年12 月共收治4 例ATP 1 A 3基因相關(guān)發(fā)作性疾病患兒，包括AHC、AHC 并癲癇、癲癇、CAPOS綜合征各1例。均隨訪至2020年3月。

例1，男，9 月齡起病，表現(xiàn)為發(fā)熱及呼吸道感染后反復(fù)雙眼向左側(cè)凝視、斜視，伴有交替性一側(cè)肢體無力發(fā)作，持續(xù)時間約0.5～2小時，發(fā)作頻率7～10次/天。出生時無窒息，大運(yùn)動發(fā)育明顯落后。患兒父母無異常，舅公有癲癇病史?；純?歲3個月就診，視頻腦電圖及頭顱MRI 無異常。行Trio 全外顯子測序示ATP 1 A 3基因新發(fā)雜合變異c.2839 G＞C，p.G 947 R；基因預(yù)測分析為致病性變異，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會（ACMG）評級PS1+PS2+PM2+PP3。結(jié)合臨床表現(xiàn)診斷為AHC。予口服鹽酸氟桂利嗪及托吡酯治療。至末次隨訪時患兒2歲6個月，仍有反復(fù)發(fā)作性肢體無力，發(fā)作頻率較前減少，約5～7次/d。

例2，男，20日齡起病，表現(xiàn)為頭持續(xù)向左或向右扭轉(zhuǎn)，雙眼左斜或右斜，伴有交替性一側(cè)肢體無力發(fā)作，持續(xù)時間約0.5～1 小時，病程中有多次四肢強(qiáng)直陣攣及愣神、凝視、咂嘴發(fā)作。患兒足月剖宮產(chǎn)，3 個月抬頭，6個月不能翻身及獨(dú)坐。父親1歲時因腦外傷引起抽搐，母親有肌張力障礙?；純河?月齡時就診，體格檢查發(fā)現(xiàn)四肢肌張力偏低，肌力正常。頭顱MRI及磁共振血管成像（MRA）均未見異常。視頻腦電圖監(jiān)測到睡眠中2 次癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為四肢抽動或動作停止、雙眼凝視、咂嘴，同期腦電圖可見異常放電。行Trio 全外顯子測序示ATP 1 A 3基因母源雜合變異c.2401G＞A，p.D801N；基因預(yù)測分析為致病性變異（ACMG評級PS3+PS4+PM2+PP3）。患兒符合AHC診斷標(biāo)準(zhǔn)，且合并癲癇發(fā)作。確診后，將口服左乙拉西坦調(diào)整為托吡酯。至末次隨訪時患兒1歲9個月，仍有交替性肢體無力發(fā)作和癲癇發(fā)作，表現(xiàn)形式及發(fā)作頻率與治療前大致相同。

例3，男，2 月齡起病，表現(xiàn)為頭偏轉(zhuǎn)、雙眼凝視、口唇抽動、四肢強(qiáng)直?；純鹤阍缕蕦m產(chǎn)，出生時無窒息。有新生兒期巨細(xì)胞病毒感染史。家族史無異常。先后予以托吡酯、左乙拉西坦、奧卡西平治療，仍約7～10天發(fā)作一次?；純河?月齡時就診，尚不能翻身及獨(dú)坐。體格檢查發(fā)現(xiàn)四肢肌力、肌張力無異常。視頻腦電圖未見明顯異常。頭顱MRI 示雙側(cè)額顳部腦外間隙增寬。行Trio全外顯子測序示ATP1A3基因新發(fā)雜合變異，c.2423 C＞T，p.P 808 L。經(jīng)檢索文獻(xiàn)，該變異為未報道的變異位點(diǎn)，基因預(yù)測分析為疑似致病性變異（ACMG 評級PS 2+PM 2+PP 3）?；純捍_診為ATP1A3基因相關(guān)癲癇。調(diào)整患兒的抗癲癇藥物并加用鹽酸氟桂利嗪。至末次隨訪時，患兒1歲4月齡，仍有癲癇發(fā)作，表現(xiàn)形式及發(fā)作頻率與治療前大致相同，獨(dú)坐不穩(wěn)及語言落后。

例4，男，8 月齡起病，表現(xiàn)為發(fā)熱期間出現(xiàn)肢體無力、雙眼內(nèi)斜視。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮熱性驚厥。2歲11個月患兒因口齒不清、語言發(fā)育落后疑診為孤獨(dú)癥。聽力檢查發(fā)現(xiàn)輕度聽力下降，行聽覺統(tǒng)合訓(xùn)練及康復(fù)治療。3歲11個月因間斷發(fā)熱9天，四肢無力伴聽力下降7天就診?；純鹤阍缕蕦m產(chǎn)，出生時無窒息。體格檢查發(fā)現(xiàn)豎頭欠穩(wěn)，眼位異常，右眼稍向內(nèi)斜視；佩戴助聽器下大聲呼喚無反應(yīng)，言語含混不清；四肢肌力Ⅳ級，肌張力減低，僅能握持小物件，持勺進(jìn)食定位不準(zhǔn)；能爬，能短時間獨(dú)坐但易搖晃，不能扶站。頭顱MRI、腦電圖均未見異常。眼科檢查：雙眼神經(jīng)纖維層均有薄變。耳科檢查：雙側(cè)低頻下降為主的感音神經(jīng)性耳聾。行Trio全外顯子測序示ATP1A3基因新發(fā)雜合變異，c.2452 G＞A，p.E 818 K；基因預(yù)測分析為致病性變異（ACMG 評級PS 1+PS 2+PM 2+PM）。結(jié)合患兒臨床特異性表現(xiàn)及基因檢測結(jié)果，診斷為CAPOS綜合征。予鹽酸氟桂利嗪以改善前庭器官循環(huán)，甲鈷胺、銀杏葉提取物以改善聽神經(jīng)功能，針灸促進(jìn)康復(fù)。治療第5天，患兒肌力較前明顯恢復(fù)，第10天眼位異常漸消失。出院2個月隨訪，患兒可獨(dú)立行走，略不穩(wěn)，聽力較出院時有所恢復(fù)。至末次隨訪時患兒4 歲9 月齡，走路、跑步基本正常，但仍不能單腳站立，聽力仍異常。

2 討論

ATPlA 3基因位于染色體19 q 13.2，編碼Na+/K+-ATP酶α3亞單位。Na+/K+-ATP酶在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，對于建立維持細(xì)胞膜電位和離子平衡非常重要。2004年發(fā)現(xiàn)ATP1A3為RDP的致病基因，之后陸續(xù)證實(shí)該基因也是AHC、癲癇、RECA、CAPOS 綜合征及新近報道的FIPWE 的致病基因，每種疾病的臨床表型可能會有重疊，但又不完全一致，且之前已有ATP1A3基因變異相關(guān)不同疾病間的混合表型的病例報道。

AHC 是一種罕見的復(fù)雜的發(fā)作性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙疾病，最常見于嬰兒或兒童早期[4]，1993 年提出AHC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，2012年首次確認(rèn)ATPlA3是AHC 的主要致病基因[2]。對既往報道病例的綜合分析顯示，AHC 絕大多數(shù)為散發(fā)病例，極少數(shù)有家族史；多數(shù)在生后18個月內(nèi)起病，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的交替性偏癱或肌張力障礙、四肢癱瘓、發(fā)作性的眼球運(yùn)動異常，發(fā)作可能持續(xù)數(shù)分鐘、數(shù)小時、數(shù)天甚至數(shù)周，偏癱在睡眠中可緩解[6]。國外報道AHC 患兒中ATPlA 3基因變異率為78%～100%[2,7]；國內(nèi)報道ATPlA3基因變異率為91.0%～96.1%[8-9]。絕大多數(shù)為新發(fā)變異，目前共發(fā)現(xiàn)47 種雜合錯義變異，其中最常見的變異除D 801 N（c.2401 G＞A）和E 815 K（c.2443 G＞A）外，還有G 947 R（c.2839 G＞A）和G947R（c.2839 G＞C）等[8-10]。本組例1患兒9月齡時發(fā)熱及呼吸道感染后反復(fù)發(fā)作性肢體無力和肌張力障礙，ATP1A3基因變異為 G947R（c.2839G＞C），與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道一致，結(jié)合臨床表現(xiàn)明確診斷為兒童AHC。鈣離子拮抗劑，鹽酸氟桂利嗪為AHC的首選藥物，可以顯著減少部分患兒的發(fā)作頻率和持續(xù)時間，托吡酯可作為氟桂利嗪治療無效的后備藥物，可單用或聯(lián)合用藥[11]。

一部分AHC患兒可合并癲癇。文獻(xiàn)報道AHC合并癲癇的比例為18.0%～87.5%。相對D801N等其他變異類型而言，攜帶E 815 K 變異的AHC 患兒更易出現(xiàn)癲癇及嚴(yán)重的發(fā)育落后，這可能與E815K變異后影響Na+/K+-ATP 酶質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)的功能較其他變異更為顯著，引起更嚴(yán)重的細(xì)胞內(nèi)酸中毒損害神經(jīng)元功能，進(jìn)而增加癲癇發(fā)生的敏感性有關(guān)[12-14]。在確診AHC 合并癲癇發(fā)作的病例中，癲癇在各年齡段均可發(fā)生，但高峰年齡為12～18歲，部分患兒起病年齡可早至新生兒期。發(fā)作類型以局限性發(fā)作和全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作為主，且易發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)[12-13]。本組例2患兒20日齡即出現(xiàn)頭扭轉(zhuǎn)、眼斜視等肌張力障礙，后多次出現(xiàn)抽搐發(fā)作，視頻腦電圖監(jiān)測到睡眠中癲癇發(fā)作，母親有肌張力障礙，患兒的基因變異為母源性c.2401G＞A（p.D 801 N），預(yù)測為致病性變異，結(jié)合臨床癥狀診斷為AHC并癲癇。

ATP1A3基因變異亦可單純表現(xiàn)為癲癇表型。曾有報道2例攜帶ATP1A3基因變異，不符合AHC診斷標(biāo)準(zhǔn)的早發(fā)性癲癇性腦病患兒，2 例患兒均在嬰兒期出現(xiàn)嚴(yán)重癲癇發(fā)作和明顯發(fā)育遲滯[15]。ATP1A3相關(guān)的癲癇發(fā)作有明顯的共同特征，如發(fā)病年齡較早，容易出現(xiàn)耐藥性癲癇，發(fā)作類型以局灶性發(fā)作和全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作為主，應(yīng)激、興奮、過熱過冷、勞累及光線改變等因素容易誘發(fā)發(fā)作[12,16]。對于ATP 1 A 3相關(guān)癲癇的治療，各種抗癲癇藥物之間的反應(yīng)率無顯著差異，不存在明確的一線抗癲癇藥物[17]。本組例3患兒以抽搐為主要表現(xiàn)，無明顯交替性偏癱和肌張力障礙，基因檢測示ATP1A3基因存在雜合變異c.2423 C＞T（p.P808L），預(yù)測為疑似致病性變異，結(jié)合臨床表現(xiàn)診斷為ATP1A3基因相關(guān)癲癇。

CAPOS綜合征相對比較罕見，以其癥狀（小腦性共濟(jì)失調(diào)、腱反射消失、弓形足、視神經(jīng)萎縮和感覺神經(jīng)性耳聾）命名，于1996年首次報道[18]，2014年證實(shí)ATPlA3基因?yàn)樵摬〉闹虏』?。迄今為止，所有確診患兒ATP1A3基因均具有相同的雜合變異c.2452G＞A（p.E818K）[3]。既往研究表明，CAPOS綜合征起病年齡從6 月齡到5 歲不等，典型的臨床特征多在發(fā)熱性疾病后誘發(fā)出現(xiàn)急性神經(jīng)功能惡化，包括共濟(jì)失調(diào)、腱反射消失、肌張力低下，部分患者伴有弓形足。多數(shù)患兒經(jīng)歷相似的病程進(jìn)展，部分急性癥狀會隨著時間而消失，但感覺神經(jīng)性耳聾和視神經(jīng)萎縮可隨時間緩慢進(jìn)展，甚至聽力完全喪失[3,18-19]。本組例4患兒主要表現(xiàn)為發(fā)熱后四肢無力伴聽力持續(xù)下降，伴有共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)、腱反射消失及視神經(jīng)受損，基因檢測發(fā)現(xiàn)存在ATP1A3基因新發(fā)雜合變異c.2452G＞A（p.E818K），故明確診斷為CAPOS 綜合征。CAPOS 綜合征目前無特效療法，乙酰唑胺、鹽酸氟桂利嗪被建議用于預(yù)防 急性發(fā)作，但療效尚不能確定[18,20]。針對CAPOS綜合征患兒出現(xiàn)的聽神經(jīng)損害，人工耳蝸植入術(shù)可能有效[21]。遠(yuǎn)期預(yù)后與發(fā)熱相關(guān)的急性發(fā)作事件頻次密切相關(guān)，應(yīng)盡量避免感染或其他發(fā)熱性疾病誘發(fā)急性發(fā)作。

本組4 例患兒均為男性，均存在ATP 1 A 3基因雜合變異，共有4 種錯義變異，3 例為新發(fā)變異，1 例來源于其母親。除c.2423C＞T，p.P808L未見報道外，其余3種基因變異c.2839G＞C，p.G947R；c.2401G＞A，p.D801N；c.2452G＞A，p.E818K均為已報道的致病性變異。臨床診斷分別為AHC、AHC 并癲癇、癲癇和 CAPOS 綜合征，首發(fā)癥狀和臨床表現(xiàn)各不相同又有重疊相似之處。4 例患兒均以發(fā)作性癥狀起病，例1、例2、例4以發(fā)作性肢體無力或肌張力障礙起病，例3 以癲癇發(fā)作起病。例1 和例4 有發(fā)熱誘因，例2 有家族史（母親有肌張力障礙）。4 例患兒均有大運(yùn)動發(fā)育落 后。4 例患兒在給予藥物干預(yù)治療后仍有反復(fù)發(fā)作性癥狀。

綜上，隨著基因檢測手段的進(jìn)步和普及，ATP1A3基因相關(guān)疾病的表型譜不斷擴(kuò)大，表現(xiàn)為一組具有多種臨床表現(xiàn)的表型-基因型相互關(guān)聯(lián)的疾病譜系，以及越來越多的ATP 1 A 3基因相關(guān)不同疾病間的混合表型或中間表型[10,22-23]。ATP1A3基因相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病涉及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)作性癥狀和體征，其嚴(yán)重程度、持續(xù)時間和發(fā)生頻率不同，可表現(xiàn)為肌張力不全、偏癱、共濟(jì)失調(diào)、癲癇、眼球運(yùn)動異常、吞咽障礙、構(gòu)音障礙等，也包括永久性的認(rèn)知行為損害及運(yùn)動功能障礙[19,23]?？偨Y(jié)ATP1A3基因相關(guān)發(fā)作性疾病的病例特點(diǎn)，有助于進(jìn)一步明確ATP1A3基因型和臨床表型的關(guān)系，為探究ATP1A3基因?qū)е律窠?jīng)功能障礙的機(jī)制提供線索，從而為探索潛在的新的有效治療方法提供可能。