頭孢洛林治療金黃色葡萄球菌社區(qū)獲得性肺炎的研究進展

袁曉慶 王秀穎 李明 楊志華 謝建軍 李全民

金黃色葡萄球菌是引起社區(qū)獲得性肺炎(Community-acquired pneumonia，CAP)的重要病原體之一，與金黃色葡萄球菌CAP相關的死亡率為20～75%。近年來，金黃色葡萄球菌的抗藥性明顯增加，對萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌菌株也時有報道[1]。頭孢洛林(Ceftaroline)是頭孢洛林酯前藥，屬第五代頭孢菌素，由日本武田制藥研發(fā)。2010年10月美國FDA批準該藥上市，2012年8月在歐盟上市，目前在我國尚未上市。Ceftaroline用于治療成人社區(qū)獲得性細菌性腸炎和急性細菌性皮膚和軟組織感染，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-susceptible S. aureus，MRSA)所致的感染[2]。本文對Ceftaroline治療金黃色葡萄球菌社區(qū)獲得性肺炎的研究進展予以綜述。

Ceftaroline的藥代動力學特征與作用機制

Ceftaroline藥代動力學(pharmacokinetic，PK)曲線呈線性，在50～1000 mg范圍內，隨用藥劑量增大，最大血漿濃度和濃度-時間曲線下面積成比例增加[3]。健康成年男性給予單次靜脈注射600 mg放射物標記的Ceftaroline，中位穩(wěn)態(tài)分布體積為20.3L。Ceftaroline的血漿蛋白結合率為20%，半衰期2.5 h；主要通過腎臟清除，小部分轉化為無活性代謝產物[4]。

研究發(fā)現(xiàn)，ceftaroline通過與青霉素結合蛋白(penicillin-binding proteins，PBP)結合，抑制細菌肽聚糖的合成，使細菌細胞壁結構異常，導致細菌溶解和死亡。PBP-2a由mecA基因編碼，與細菌與抗生素的親和力有關，是MRSA對大多數(shù)β-內酰胺類抗生素產生耐藥的關鍵決定因素[5]。Ceftaroline與PBP-2a具有高度親和力，對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(methicillin-susceptible S. aureus，MSSA)分離株的最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentrations，MIC)50/90均為0.25g/L，對MRSA的MIC50和MIC90分別為0.5g/L和12g/L，明顯低于其他β-內酰胺類抗生素(Ceftobiprole除外)[6]。因此，體外實驗結果表明，Ceftaroline對MSSA和MRSA引起的感染具有一定的抗菌活性。

肺泡上皮細胞表層液體(epithelial lining fluid，ELF)和肺泡巨噬細胞分別是細胞外和細胞內常見呼吸道病原體的重要感染部位；抗菌藥物在這些部位的滲透程度可能與臨床療效相關[7]。因此，了解ELF中的Ceftaroline濃度可決定抗微生物治療的給藥方案。在臨床第1階段研究中，53名健康受試者被隨機分配接受Ceftaroline(600 mg，q12h或q8h)治療3 d，第4天給予單次劑量。相對于總血漿濃度，游離Ceftaroline向ELF的滲透率分別為22.5%(600 mg q12h)和23.6%(600 mg q8h)，與其他β-內酰胺類抗生素類似[8]。

作為評價全球抗菌素耐藥性和評估計劃的一部分，在2014～2015年期間從37個國家收集到18078株金黃色葡萄球菌，比較給予Ceftaroline和頭孢曲松的體外抗菌活性。研究表明，Ceftaroline對MSSA的效力比頭孢曲松高16倍(MIC90分別為0.25 mg/L與4 mg/L)，對MRSA的效力比頭孢曲松高32倍(MIC90分別為1 mg/L與32 mg/L)[9]。在歐洲抗菌藥物敏感性試驗委員會的報告中，Ceftaroline的MIC敏感點閾值為1 mg/L，100%的MSSA和90.2%的MRSA臨床分離株可被Ceftaroline抑制[10]。由于Ceftaroline的半衰期短，屬于時間依賴型抗生素，在血漿和ELF應維持一定的藥物濃度目標。血藥濃度大于MIC的持續(xù)時間決定了其抗菌活性，將游離藥物濃度超過病原菌MIC的時間百分率，即%fT>MIC，作為衡量Ceftaroline抗菌活性的一項基本的藥效學參數(shù)。按照600 mg q12h的用藥方式給予Ceftaroline治療，98.1%患者血漿中可達到42.0%fT>1 mg/L，81.7%患者ELF中可達到17.0%fT>1 mg/L；若按照600 mg q8h的用藥方式給予Ceftaroline治療，則100%和94.7%的患者達到了相應的血漿和ELF目標[11]。

朱科等[12]采用96孔板結晶紫染色法，研究了亞-MIC Ceftaroline對MRSA生物膜形成能力的影響。實驗研究中，選取的10株MRSA菌株對大部分抗菌藥物具有較高耐藥性，對呋喃妥因、萬古霉素和頭孢洛林完全敏感。亞-MIC Ceftaroline對7株MRSA菌株的生物膜形成具有顯著誘導作用，并可增加MRSA菌株胞外多糖的產生和icaA 基因的表達。研究表明，亞-MIC Ceftaroline可能通過誘導icaA 基因表達，增加胞外多糖的產生，從而導致細菌生物膜形成能力增強。由于Ceftaroline在亞-MIC條件下可誘導細菌生物膜的形成，因此，臨床治療過程中應盡量避免或減少細菌處于Ceftaroline亞-MIC的時間。

Ceftaroline對金黃色葡萄球菌CAP的試驗研究

FOCUS 1和FOCUS 2研究，是關于Ceftaroline在成人患者的臨床3期實驗，納入放射學證實為中重度CAP患者，綜合分析共提供了1228名患者的臨床數(shù)據，比較Ceftaroline(600 mg q12h)與頭孢曲松(1.0g q24h)的臨床療效。在FOCUS 1研究中，患者第1天接受了覆蓋非典型病原體的經驗性大環(huán)內酯類抗生素治療。結果表明，在可校正的意向治療效果和臨床可評估人群中，治療后8～15天行治愈評定(test of cure，TOC)，Ceftaroline與頭孢曲松的治愈率統(tǒng)計學無顯著性差異。進一步比較治療前后的病原微生物檢測結果，MSSA CAP患者給予Ceftaroline治療的陰轉率為72%，頭孢曲松為60%[13]。

FOCUS 1和FOCUS 2研究主要納入歐洲和北美患者，在亞洲中重度CAP成年患者中，進行了Ceftaroline的臨床第3階段雙盲、非劣效性和巢式優(yōu)勢試驗。患者隨機接受Ceftaroline(600 mg q12h)或頭孢曲松(2.0g q24h)治療5～7 d。在TOC隨訪時(最后一劑研究治療后8～15 d)，Ceftaroline與頭孢曲松的臨床治愈率差異符合目標人群中預先確定的優(yōu)越性標準。MSSA CAP患者經病原微生物學評估的臨床治愈率，Ceftaroline為100%，而頭孢曲松為50%(P<0.05)[14]。匯總分析FOCUS 1、FOCUS 2和亞洲CAP試驗的微生物學檢測數(shù)據，在MSSA CAP患者中，目標人群在TOC隨訪的臨床反應率分別為75.9%和54.8%，研究結果顯示，Ceftaroline對MSSA CAP的臨床治療效果優(yōu)于頭孢曲松[15]。美國食品和藥物管理局設計的非劣效性CAP試驗指南，建議在開始治療后72～96 h評估臨床反應。因此，對309名中重度CAP患者進行了第4天應答率的回顧性事后分析。在目標人群中，Ceftaroline對MSSA患者第4天的臨床反應率為58.3%，頭孢曲松為54.8%，該研究進一步提供了Ceftaroline治療MSSA CAP的臨床可行性證據[16]。

CAPTURE實驗是一個多中心、回顧性數(shù)據庫研究，評估Ceftaroline對CAP等多種適應癥的臨床治療效果。CAPTURE實驗收集的數(shù)據包括398名可評估的CAP患者；40%的患者進行病原體鑒定，其中金黃色葡萄球菌占所有病原體的22%(16%MSSA和6%MRSA)。在金黃色葡萄球菌培養(yǎng)陽性的患者中，Ceftaroline的臨床治愈率為68%；MRSA患者給予Ceftaroline的臨床治愈率為66%，MSSA患者為74%。在該隊列CAP患者中，有21名繼發(fā)性金黃色葡萄球菌菌血癥(S.aureus bacteraemia，SAB)住院患者，其中76%(n=16)為MRSA CAP。給予Ceftaroline平均治療7 d后，繼發(fā)于MRSA CAP的SAB臨床治愈率為63%，而繼發(fā)于MSSA CAP的SAB臨床治愈率為80%[17]。 這些數(shù)據支持使用Ceftaroline作為繼發(fā)于CAP的SAB住院患者的潛在治療選擇。研究發(fā)現(xiàn)，由MRSA引起肺部炎癥的患者病情危重，死亡率高，給予萬古霉素和利奈唑胺等藥物治療的成功率低于60%。Karki等[18]回顧性研究了Ceftaroline對MRSA肺炎的臨床效果。接受Ceftaroline治療的31例MRSA肺炎患者中，19例臨床治愈(61.3%)；11例伴有菌血癥的患者6例臨床治愈(54.5%)。與文獻報道的萬古霉素和利奈唑胺治療MRSA肺炎的效果相似。研究推薦Ceftaroline可作為萬古霉素和利奈唑胺等經典MRSA感染用藥的有效替代治療。

Ceftaroline臨床用藥的不良反應及安全性評估

Ceftaroline的安全性和耐受性良好，不良事件發(fā)生率(adverse events，AEs)與頭孢曲松相似(47.0%與45.7%)?；颊咦畛蟾娴腁Es為頭痛(3.4%)、腹瀉(4.2%)和失眠(2.3%)。Ceftaroline的嚴重AEs發(fā)生率為11.3%，頭孢曲松為11.7%，主要表現(xiàn)為嚴重肝損傷(0.33%)、腎功能損傷(0.33%)或血液學檢測異常(0.33%)[19]。使用Ceftaroline后出現(xiàn)中性粒細胞減少較常見。徐慶慶等[20]研究發(fā)現(xiàn)，67例患者使用Ceftaroline平均治療29 d(13～64 d)后，7 例(10%)發(fā)生中性粒細胞絕對值低于1800/μL。其中，5例為重度中性粒細胞減少(中性粒細胞絕對值低于500/μL)。停用Ceftaroline平均7 d(3～11 d)后，中性粒細胞計數(shù)逐漸恢復正常。因此，用藥過程中應密切監(jiān)測中性粒細胞計數(shù)的變化。

CAPTURE研究也觀察了Ceftaroline在腎功能不全患者中的應用。在114例分離到病原體的患者中，16例為MRSA，20例為MSSA。不同腎功能狀態(tài)的MRSA和MSSA CAP患者給予Ceftaroline的臨床治愈率分別為83%和85%。中重度腎功能不全或終末期腎病患者未因AEs而停藥[21]。因此，對于腎功能受損的患者，Ceftaroline是金黃色葡萄球菌CAP的有效治療選擇。

綜上所述，Ceftaroline具有廣譜抗菌活性，用于治療MSSA CAP的臨床治療效果優(yōu)于頭孢曲松。目前國外的報道中，尚無Ceftaroline治療MRSA CAP的前瞻性試驗研究，但體外和臨床研究數(shù)據證實具有潛在的治療有效性。Ceftaroline用藥的安全性和耐受性與其他頭孢菌素類抗生素相當，國內上市后在抗敏感病原體感染中會有廣闊的應用前景。