2'-氧基二乙胺的合成與純化①

王苗苗夏國威胡先運(yùn)宋豐發(fā)許立信

(1.安徽工業(yè)大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，和縣化工產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究院, 安徽 馬鞍山 243002；2安徽工大化工科技有限公司，安徽 馬鞍山 243002；3.納米礦物材料及應(yīng)用教育部工程研究中心，湖北 武漢 430074；4 黔南民族醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，貴州 都勻 558000)

0 引 言

2'-氧基二乙胺在配位化學(xué)中有著廣泛的應(yīng)用，尤其是由它合成的開鏈和大環(huán)希夫堿配體有著廣泛的生理活性和藥理活性[1～3]。Wu等[4]通過2'-氧基二乙胺合成的雙(N-亞水楊基)-3-氧雜戊烷-1,5-二胺具有很強(qiáng)的生物學(xué)作用，與DNA結(jié)合發(fā)揮抗腫瘤作用，從而改變DNA的復(fù)制并抑制腫瘤細(xì)胞的生長[4～6]。Zsolt Baranyai等由2'-氧基二乙胺合成聚氨基羧酸非環(huán)狀配體被廣泛用于涉及形成穩(wěn)定鑭系金屬離子絡(luò)合物的幾種應(yīng)用中，在生物醫(yī)學(xué)研究和臨床應(yīng)用中使用的復(fù)合物需要極高的穩(wěn)定性，這些離子的復(fù)合物被證明可用作幾種診斷或治療技術(shù)的探針[7～9]。因此，2'-氧基二乙胺的合成越來越受到有機(jī)工作者的關(guān)注。國內(nèi)期刊對2'-氧基二乙胺的合成報(bào)道并不多，主要有兩種：1)乙二醇做溶劑，2,2'-二溴二乙醚與鄰苯二甲酰亞胺鉀反應(yīng)制備2'-氧基二乙胺的中間體，甲醇和水合肼與中間體反應(yīng)，用乙醚萃取得到2'-氧基二乙胺[10]；2)以二氯二乙醚，二乙基胺和鄰苯二甲酰亞胺鉀為反應(yīng)原料，N,N-二甲基甲酰胺為溶劑合成2'-氧基二乙胺的中間體，用氫氧化鉀或氫氧化鈉溶液與中間體反應(yīng)，用乙醇萃取得到2'-氧基二乙胺[2]。基于這些合成方法，遴選出一種新的簡單的合成及純化方法，并對其分步產(chǎn)物和目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行核磁、質(zhì)譜等表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

3200Q TRAP型液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用儀(上海ABSCIEX公司)；DRX300型核磁共振光譜儀(德國Bruker公司)；GC99型氣相色譜儀(杭州浩?？萍加邢薰?。

二氯乙醚、鄰苯二甲酰亞胺鉀、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、水合肼(70%)、無水乙醇、濃鹽酸(36%)(分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)制劑有限公司)，使用前未作處理。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 中間體2,2'-二鄰苯二甲酰亞胺基二乙醚的合成

在圓底燒瓶中加入30 g(0.20 mol)二氯二乙醚、80 g(0.43 mol)鄰苯二甲酰亞胺鉀和150 mLDMF溶劑，加熱至65 ℃，攪拌反應(yīng)24h，反應(yīng)過程中固體逐漸溶解，溶液變成乳白色。反應(yīng)結(jié)束后加入1 L去離子水與反應(yīng)液攪拌2 h，有不溶白色固體析出，抽濾后，白色固體用去離子水洗滌三次，60 ℃下干燥10h,得到72.2 g產(chǎn)品，收率94.37%，1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ：7.81-7.73(m，4H)，7.71-7.56(m，4H)，3.66(t，J=5.4 Hz，4H)，3.57(t，J=5.3 Hz，4H)；LC-MS：Calcd for C20H16N2O5(M+H)+365.3，found 365.3。

1.2.2 產(chǎn)物2'-氧基二乙胺的合成

取100 g(0.27mol)干燥后的2,2'-二鄰苯二甲酰亞胺基二乙醚和75 g水合肼于2 L圓底燒瓶中，加入1 L無水乙醇溶劑，75 ℃攪拌回流反應(yīng)2 h，白色固體緩慢溶解，溶液變澄清，之后出現(xiàn)大量膏狀固體。停止加熱，緩慢加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH約為3，抽濾后對濾液進(jìn)行旋蒸，旋蒸濃縮至100 ml左右,加入100 ml去離子水，過濾去除不溶固體，繼續(xù)旋蒸濃縮至100 ml，如果還有不溶性物質(zhì)出現(xiàn)依舊過濾處理，旋蒸濃縮得到2'-氧基二乙胺鹽酸鹽，向得到的粗胺鹽酸鹽中加入氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH約為10，用300 ml異丙醇萃取3次，收集上層液體，40 ℃下減壓旋蒸回收異丙醇，得到純品2'-氧基二乙胺20.00g，收率為70.00%，1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ：3.49(t，J=5.3 Hz，4H)，2.79(t，J=5.3 Hz，4H)；LC-MS：Calcd for C4H12N2O (M+H)+105.1，found 105.1。

圖1 不同反應(yīng)時(shí)間對中間體產(chǎn)率的影響

2 反應(yīng)的優(yōu)化

2.1 反應(yīng)溶劑對中間體產(chǎn)率的影響

表1 不同溶劑對中間體產(chǎn)率的影響

按照實(shí)驗(yàn)步驟1.2.1，不同溶劑反應(yīng)下的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。 由表1中產(chǎn)率數(shù)據(jù)對比可得，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作為反應(yīng)溶劑時(shí)，得到中間體的產(chǎn)率最高。二氯甲烷做溶劑時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物收率很低，考慮到可能是原反應(yīng)為氯原子被取代反應(yīng)，二氯甲烷可能影響發(fā)生了副反應(yīng)。因此，中間體合成最佳反應(yīng)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。

2.2 反應(yīng)時(shí)間對中間體產(chǎn)率的影響

以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，依照實(shí)驗(yàn)步驟1.2.1，不同反應(yīng)時(shí)間下實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖1所示。

由圖1可知，中間體的產(chǎn)率隨著反應(yīng)時(shí)間延長而提高，當(dāng)時(shí)間達(dá)到12h時(shí)，反應(yīng)物產(chǎn)率幾乎不再提高，此時(shí)再延長反應(yīng)時(shí)間將對反應(yīng)產(chǎn)率影響甚微。綜合考慮，在中間體合成的最佳反應(yīng)時(shí)間為12h。

2.3 氨化方法對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

中間體2,2'-二鄰苯二甲酰亞胺基二乙醚反應(yīng)生成2'-氧基二乙胺的過程稱為氨基化反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)為該過程設(shè)計(jì)了三種實(shí)驗(yàn)路線：

分別進(jìn)行三組實(shí)驗(yàn)，路線一為肼解氨化反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生大量鄰苯二甲酰肼膏體，影響最后一步分離提純，通過再加入鹽酸使其和產(chǎn)品反應(yīng)生成鹽酸鹽，使用氫氧化鈉處理回收的鹽酸鹽，可得到高純度的2'-氧基二乙胺，該路線肼解氨化時(shí)間為2 h，產(chǎn)物產(chǎn)率為70 %；路線二為酸解氨化反應(yīng)，過程中需緩慢分批加入中間體，酸解氨化時(shí)間為4h，產(chǎn)物產(chǎn)率為52 %；路線三為堿解氨化反應(yīng)，氫氧化鈉的氨化效率較低，反應(yīng)時(shí)間為48h，反應(yīng)液需經(jīng)多次蒸餾處理，產(chǎn)品純度不理想，產(chǎn)率為62 %。綜上考慮，選擇路線一肼解氨化法合成2'-氧基二乙胺。

2.4 萃取劑的選擇對產(chǎn)物收率的影響

分別選取乙醚、二氯甲烷、石油醚、正丙醇、異丙醇對產(chǎn)物2'-氧基二乙胺萃取提純，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。

表2 不同萃取劑對產(chǎn)物收率的影響

通過對比表2中萃取次數(shù)和產(chǎn)物收率可知，二氯甲烷和石油醚萃取產(chǎn)品時(shí)無作用，乙醚和正丙醇需經(jīng)多次萃取操作，且萃取效果不佳，異丙醇萃取效果最好，經(jīng)4次萃取操作后，2'-氧基二乙胺收率為70%。

圖2 2'-氧基二乙胺的核磁氫譜

3 結(jié)構(gòu)表征

對合成的產(chǎn)物2'-氧基二乙胺的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了1H NMR，LC-MS檢測(見實(shí)驗(yàn)部分)。其1H NMR如圖2所示。

圖3 2'-氧基二乙胺的質(zhì)譜圖

由圖2可知，化學(xué)位移在2.79和3.49的共振峰分別為1號亞甲基位和2號亞甲基位上的氫原子的吸收峰?；瘜W(xué)位移在4.91附近的單峰為溶劑峰，其中氨基上的氫原子為活潑氫，在氘代甲醇試劑中不易出峰。

其質(zhì)譜圖譜如圖3所示。

由圖3可知，產(chǎn)物主要離子峰有M1(105)，M2(88)，M3(71)。M1為產(chǎn)物2'-氧基二乙胺的分子的[M+H]+峰，M2為產(chǎn)物M1斷去一個(gè)NH2形成的離子峰，M3為M2再斷去一個(gè)NH2形成的離子峰。綜上所述，該檢測產(chǎn)物確定為2'-氧基二乙胺。

4 結(jié) 論

以二氯乙醚和鄰苯二甲酰亞胺鉀為反應(yīng)原料，合成中間體2,2'-二鄰苯二甲酰亞胺基二乙醚，通過水合肼肼解氨化中間體制備得到粗品2'-氧基二乙胺，提純后即得純品2'-氧基二乙胺。此法制備的產(chǎn)品收率高、純度高，可控性較強(qiáng)，得到的產(chǎn)品純度比常規(guī)方法有較大提高。從中得出該中間體合成反應(yīng)的最佳溶劑為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，最優(yōu)反應(yīng)時(shí)間應(yīng)不低于12 h。同時(shí)探究了萃取劑的選取對產(chǎn)品2'-氧基二乙胺收率的影響，得出異丙醇萃取效果最好，經(jīng)過4次萃取操作后，2'-氧基二乙胺收率為70 %，純度為98 %。