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    膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤的研究現(xiàn)狀

    2020-02-28 10:17:38王士東王小瑋劉國(guó)紅田字彬趙清喜
    臨床肝膽病雜志 2020年2期
    關(guān)鍵詞:乳頭狀腫物黏液

    王士東, 王小瑋, 劉國(guó)紅, 田字彬, 趙清喜

    1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 山東 青島 266000; 2 青島大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科, 山東 青島 266000

    1 概況和流行病學(xué)

    2006年,Zen等[1]首次提議將膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤(intraductal papillary neoplasm of the bile duct,IPNB)視為一組獨(dú)特的膽管腫瘤性疾病,但直到2010年IPNB才被世界衛(wèi)生組織正式命名并分型。IPNB的命名起源于胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas,IPMN-P),并有不同的分類方式。根據(jù)有無(wú)黏液的分泌可分為膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm of the bile tract,BT-IPMN)和非黏液性IPNB(IPNB without mucin secretion,IPNB-NM)兩種類型,二者對(duì)比詳見(jiàn)表1[2-5];根據(jù)腫瘤所處位置的不同可分為肝內(nèi)膽管、肝門(mén)膽管及肝外膽管IPNB;根據(jù)病理表現(xiàn)的不同可分為胃型、腸型、胰膽管型、嗜酸性粒細(xì)胞型。起初多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IPNB與IPMN-P是同一疾病的兩種不同表現(xiàn)形式,但隨著臨床病例的積累和病理學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷深入,越來(lái)越多的研究者認(rèn)為BT-IPMN與IPMN-P相

    似性較大,而IPNB-NM應(yīng)視為一種具有獨(dú)立病理學(xué)類型的疾病。有關(guān)IPMN-P的研究已近30年,學(xué)術(shù)界對(duì)其已有比較系統(tǒng)的了解。與IPMN-P相比,IPNB的諸多方面則尚未達(dá)成明確共識(shí)。此外,IPNB與膽管上皮內(nèi)瘤變均為膽管癌的癌前病變[1],故對(duì)其進(jìn)行早期診斷與處理具有深遠(yuǎn)的意義。

    由于尚未進(jìn)行大規(guī)模流行病學(xué)研究,文獻(xiàn)[3,6-11]報(bào)道IPNB占膽管腫瘤的比例差異很大,為9.9%~26.7%。IPNB的發(fā)病具有顯著的地理差異,據(jù)報(bào)道亞洲國(guó)家與地區(qū)如中國(guó)臺(tái)灣、韓國(guó)、日本、泰國(guó)發(fā)病率較高,歐美等西方國(guó)家發(fā)病相對(duì)較少;IPNB的發(fā)病年齡高峰為40~70歲,平均發(fā)病年齡65歲左右,且男性較女性相對(duì)多見(jiàn),男女比例約為2∶1。

    2 病因與發(fā)病機(jī)制

    雖然IPNB的具體病因與發(fā)病機(jī)制尚不明確,但有報(bào)道[12]顯示膽石病、華支睪吸蟲(chóng)病可能是其主要的危險(xiǎn)因素,遠(yuǎn)東國(guó)家及地區(qū)大量患病人群有膽石病、華支睪吸蟲(chóng)病的既往史為此提供了強(qiáng)有力的證明。但也有報(bào)道[6,13]稱西方國(guó)家膽石病和華支睪吸蟲(chóng)病與IPNB的發(fā)病無(wú)明顯相關(guān)性,而原發(fā)性膽汁性膽管炎、膽總管囊腫、膽管癌患病史可能為其發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素,提示種族差異、遺傳與環(huán)境因素在IPNB的發(fā)病過(guò)程中可能伴有重要的角色。

    表1 BT-IPMN與IPNB-NM的區(qū)別

    近年來(lái),人們對(duì)IPNB的分子機(jī)制研究逐漸增多。Xian等[14]發(fā)現(xiàn)IPNB中CK7、CK19、MUC5AC和MUC6典型高表達(dá),且p53、cyclin D1、Ki-67、mCEA、CA19-9和KRAS突變?cè)诟呒?jí)別IPNB與浸潤(rùn)性IPNB中尤其明顯。Fujikura等[15]發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活與IPNB的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。Tanaka等[16]發(fā)現(xiàn)EVI1在IPNB中廣泛表達(dá)并可能提示患者不良預(yù)后。綜上,這些分子在IPNB的發(fā)病與疾病進(jìn)展過(guò)程中起著不容忽視的作用,同時(shí)針對(duì)相關(guān)分子的靶向治療有待進(jìn)一步研究。

    3 病理特點(diǎn)

    3.1 肉眼表現(xiàn) IPNB通常表現(xiàn)為單一或多發(fā)的淺灰黃色至黃色質(zhì)脆、突入擴(kuò)張的膽管腔的乳頭狀腫物或顆粒狀的細(xì)小黏膜隆起,可位于肝內(nèi)或肝外膽管的任何部位[17-18]。由于黏液高分泌并與膽道溝通,阻礙膽汁正常流動(dòng),BT-IPMN患者可見(jiàn)膽管內(nèi)黏液成分及腫瘤上下游膽道的整體擴(kuò)張[19-20]。與BT-IPMN不同,IPNB-NM由于無(wú)黏液高分泌,可僅表現(xiàn)為腫瘤上游膽道的擴(kuò)張[2]。

    3.2 鏡下表現(xiàn) IPNB被定義為管腔內(nèi)圍繞纖細(xì)纖維血管莖生長(zhǎng)的乳頭狀增生的異型膽管上皮細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤,可伴有肉眼或鏡下可見(jiàn)的黏液、腫瘤近端或遠(yuǎn)端膽道的擴(kuò)張等[17]。根據(jù)膽管上皮細(xì)胞分化程度及浸潤(rùn)深度的不同,IPNB可分為輕中度不典型增生、重度不典型增生、原位癌和微浸潤(rùn)腺癌、乳頭狀腺癌并間質(zhì)侵犯。其代表了從良性病變到惡性病變的一組疾病進(jìn)展譜,其中后兩者即傳統(tǒng)意義上的膽管細(xì)胞癌管內(nèi)生長(zhǎng)型。通常IPNB表現(xiàn)為膽管內(nèi)多部位分布,不同部位的病灶分化程度一般不同,且同一個(gè)病灶也經(jīng)常由分化程度不同的細(xì)胞構(gòu)成。與IPMN-P類似,根據(jù)HE染色確定的細(xì)胞形態(tài)學(xué)及黏蛋白素的免疫組化分型, IPNB可被分為4種類型:(1)胃型;(2)腸型;(3)胰膽管型;(4)嗜酸性粒細(xì)胞型。整體來(lái)看,腸型與胰膽管型常見(jiàn)[3,6,8-10,21-23],其他類型則相對(duì)少見(jiàn)。其中,亞洲地區(qū)以腸型多見(jiàn),西方國(guó)家以胰膽管型多見(jiàn);BT-IPMN以腸型多見(jiàn),IPNB-NM以胰膽管型多見(jiàn)[3,13]。

    4 臨床表現(xiàn)

    IPNB患者的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性,主要取決于IPNB的發(fā)生部位、大小、彌散程度以及有無(wú)黏液高分泌。早期常表現(xiàn)為間歇性右上腹痛、梗阻性黃疸、急性膽管炎等,但有相當(dāng)一部分患者可無(wú)任何癥狀[3,23-24]。晚期IPNB患者可表現(xiàn)為膽汁性肝硬化,出現(xiàn)腹水、黃疸、脾腫大和上消化道出血等肝功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)。IPNB如合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,則有轉(zhuǎn)移瘤的相應(yīng)表現(xiàn)。

    5 實(shí)驗(yàn)室檢查

    IPNB實(shí)驗(yàn)室檢查通常有膽道梗阻及肝功能受損的表現(xiàn),如ALT、AST、TBil、DBil、GGT、ALP水平升高等,但均無(wú)特異性。腫瘤標(biāo)志物CEA和CA19-9在一些患者中亦可能升高,但在良惡性病變中無(wú)明顯差異[3,25],故仍需要尋找新的腫瘤標(biāo)志物以輔助IPNB的診斷。

    6 影像學(xué)檢查

    影像學(xué)檢查不僅對(duì)IPNB的診斷起著至關(guān)重要的作用,而且可以為后續(xù)治療策略的制訂提供參考。結(jié)合IPNB的病理特征,其最常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)為膽管內(nèi)腫物及膽管的擴(kuò)張,但較大的IPNB易碎、易脫落并沿黏膜表面播散,腫瘤相對(duì)較小或沿黏膜播散時(shí)在影像學(xué)上不易發(fā)現(xiàn),僅表現(xiàn)為膽管壁不規(guī)則增厚。當(dāng)腫瘤較大、多發(fā),特別是發(fā)生于肝內(nèi)外周膽管時(shí),往往表現(xiàn)為肝內(nèi)多房囊實(shí)性占位[26]。此外,同病理表現(xiàn),BT-IPMN可表現(xiàn)為包括病灶上下游彌漫膽管的擴(kuò)張,而IPNB-NM一般僅表現(xiàn)為病灶上游膽道的擴(kuò)張。在擴(kuò)張程度方面,BT-IPMN比IPNB-NM更加顯著,且可能與腫瘤的大小及位置并不吻合[2]。IPNB的其他影像學(xué)表現(xiàn)可有膽管結(jié)石的表現(xiàn)、擴(kuò)張膽管周圍不同程度的肝臟萎縮及肝門(mén)區(qū)淋巴結(jié)腫大等。

    目前診斷IPNB常用的無(wú)創(chuàng)影像學(xué)檢查手段主要為超聲、CT、MRI、磁共振胰膽管造影(MRCP),有創(chuàng)性檢查包括經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽管造影(ERC)、經(jīng)皮經(jīng)肝膽道鏡(PTCS)、經(jīng)口膽道鏡(POCS)、術(shù)中膽道鏡、超聲內(nèi)鏡(EUS)、膽道腔內(nèi)超聲(IDUS)等。

    6.1 普通超聲與超聲造影 超聲檢查由于實(shí)施簡(jiǎn)單、對(duì)人體無(wú)輻射而成為診斷膽道梗阻與可疑肝病的首選檢查。當(dāng)普通超聲發(fā)現(xiàn)高回聲或中等回聲膽管乳頭狀結(jié)節(jié)或菜花狀腫物伴有膽管擴(kuò)張或者即使沒(méi)有膽管內(nèi)腫物但有顯著膽管擴(kuò)張時(shí),就應(yīng)考慮IPNB[27-28]。當(dāng)普通超聲觀察有困難時(shí),可聯(lián)用超聲造影。超聲造影可監(jiān)測(cè)瘤體血流變化,并通過(guò)排除膽泥、不顯影的石頭和血凝塊等輔助IPNB的診斷。超聲造影下,IPNB動(dòng)脈期通常呈高增強(qiáng),門(mén)靜脈期、延遲期減退為低增強(qiáng)[29-30]。除增強(qiáng)的腫塊外,由肝實(shí)質(zhì)或膽管包繞的清晰且增強(qiáng)的邊界也支持IPNB的診斷[28]。

    6.2 平掃與增強(qiáng)CT 平掃CT與增強(qiáng)CT均可顯示膽管擴(kuò)張。平掃CT上,腫瘤通常表現(xiàn)為低密度病灶(低于肝實(shí)質(zhì)但高于膽汁)。增強(qiáng)CT上,與正常肝實(shí)質(zhì)相比,腫瘤在動(dòng)脈晚期可表現(xiàn)為等密度或高密度,在門(mén)靜脈期和延遲期為非高密度,并可表現(xiàn)為腫塊基底部明顯強(qiáng)化[2,31]。IPNB的強(qiáng)化特點(diǎn)與腫瘤富含血供而無(wú)纖維間質(zhì)有關(guān)。

    6.3 MRI與MRCP 與CT一樣,MRI與MRCP可顯示膽管內(nèi)腫物與膽管的擴(kuò)張,且腫物與膽管相通。由于黏液在CT上表現(xiàn)為水樣密度,在MRI上表現(xiàn)為水樣信號(hào),故傳統(tǒng)的影像學(xué)手段包括CT、MRI尚不能探測(cè)到腫瘤分泌的黏液的存在,而只能通過(guò)間接征象來(lái)判斷[32]。因此,有學(xué)者[33]提出MRI上局灶性膽管擴(kuò)張及黏液的缺失被認(rèn)為是診斷IPNB最敏感的指標(biāo)。在平掃M(jìn)RI T1加權(quán)成像上,IPNB通常顯示為低或者等信號(hào),T2上顯示為稍高信號(hào)(低于膽汁但高于結(jié)石)。彌散加權(quán)成像(DWI)可更清晰地顯示IPNB且為高信號(hào)[2,20,34]。在增強(qiáng)MRI上,動(dòng)脈期表現(xiàn)為高信號(hào),門(mén)靜脈期與延遲期表現(xiàn)為低信號(hào)。在MRCP上條紋征即擴(kuò)張的膽管內(nèi)見(jiàn)平行管腔走行的條狀低信號(hào)影被認(rèn)為是IPNB的特征性影像學(xué)表現(xiàn)[35]。此外,尚有學(xué)者[36]提出MRI上發(fā)現(xiàn)多發(fā)腫瘤為影響IPNB患者術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但其可靠性有待進(jìn)一步證實(shí)。

    6.4 經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽管造影(ERC) ERC曾被認(rèn)為是BT-IPMN診斷的金標(biāo)準(zhǔn),ERC可以探測(cè)到黏膽癥的存在,表現(xiàn)為彌漫擴(kuò)張的膽管內(nèi)不定形充盈缺損,十二指腸鏡可以顯示擴(kuò)張的十二指腸乳頭,并且與CT、MRI不同,其可發(fā)現(xiàn)黏液的存在,但是大量的黏液成分通常會(huì)妨礙對(duì)膽管內(nèi)腫物的進(jìn)一步探查,故需要結(jié)合腹部影像學(xué)來(lái)明確病變的來(lái)源。對(duì)于無(wú)黏液分泌的IPNB,ERC下腫物顯示為不規(guī)則的充盈缺損,無(wú)黏液的存在。

    6.5 PTCS、POCS與術(shù)中膽道鏡 三者均可直視膽管、獲得病灶活檢、評(píng)估腫瘤的范圍,為下一步的治療提供指導(dǎo),但其獲得的局灶組織病理學(xué)表現(xiàn)并不能反映腫瘤整體。POCS與PTCS相比,優(yōu)勢(shì)在于可以減少導(dǎo)管移位、膽道出血、腫瘤竇道播散等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。但對(duì)于有大量黏液分泌的IPNB而言,PTCS則比POCS更有優(yōu)勢(shì),因?yàn)樵诓糠諭PNB病例中,POCS定位腫瘤和確定病灶范圍比較困難[37]。與PTCS和POCS相比,術(shù)中膽道鏡可以相對(duì)簡(jiǎn)單地觀察膽管腫物情況,但其對(duì)術(shù)前診斷IPNB并無(wú)幫助。

    6.6 EUS與IDUS EUS與IDUS是診斷IPNB簡(jiǎn)單、有效的手段。即使有黏液的存在,二者也可以獲得腫瘤清晰的圖像并評(píng)估腫瘤的位置與浸潤(rùn)深度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等,而且較POCS評(píng)估黏膜下播散的腫瘤更有優(yōu)勢(shì)[38]。但是IDUS不能區(qū)分膽泥與突起的腫瘤,對(duì)于區(qū)分沿管壁生長(zhǎng)的表淺腫瘤和炎性增厚的管壁也較為困難[37]。

    7 診斷與鑒別診斷

    由于IPNB非特異性的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn),在術(shù)前確診IPNB非常困難。但當(dāng)臨床上遇到患者出現(xiàn)間歇性右上腹痛、黃疸、發(fā)熱,B超、CT、MRI等非侵入性檢查發(fā)現(xiàn)膽管內(nèi)腫物和(或)不明原因膽管擴(kuò)張,就應(yīng)考慮到IPNB的診斷。然而這些檢查有時(shí)難以觀察到腫物以及黏液的存在,此時(shí)侵入性檢查包括ERC、PTCS、POCS、IDUS等對(duì)于確定腫瘤、黏液的存在與否及腫瘤的范圍是非常必要的。由于腫瘤通常多病灶分布,且多個(gè)病灶通常分化程度不同,而且即使同一個(gè)病灶也由分化程度不同的細(xì)胞構(gòu)成,故這些侵入性檢查也不能反映腫瘤的整體表現(xiàn)。此外,有文獻(xiàn)[2]報(bào)道PET-CT和Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI可能可以清晰地顯示腫瘤的邊界。

    IPNB尤其是BT-IPMN需與肝臟黏液性囊性腫瘤(mucinous cystic neoplasms,MCN)鑒別,二者在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及病理檢查方面均有一定的重疊。MCN大多發(fā)生于女性,癥狀以腹痛為主,多為良性,生長(zhǎng)緩慢,較少發(fā)生于膽石癥患者,通常不與膽管相通,多位于左肝,尤其是方葉,單囊腫塊或帶有少量分隔或囊中囊的多房囊性腫塊是特征性影像學(xué)表現(xiàn),病理發(fā)現(xiàn)卵巢樣上皮下間質(zhì)是鑒別的標(biāo)準(zhǔn)[8]。IPNB與膽管結(jié)石繼發(fā)膽管炎相鑒別時(shí),B超、CT、MRCP等可識(shí)別膽管結(jié)石的存在,抗炎治療可顯著改善腹痛、發(fā)熱癥狀,IPNB合并膽管結(jié)石時(shí)鑒別存在困難,病理活檢發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有助于區(qū)分二者。IPNB尚需與其他膽管上皮癌相鑒別,其他膽管上皮癌臨床表現(xiàn)為持續(xù)性黃疸和全身情況迅速惡化進(jìn)展,影像學(xué)表現(xiàn)常為膽管節(jié)段性局部狹窄并膽管擴(kuò)張,而IPNB表現(xiàn)為膽管彌漫或局部擴(kuò)張,膽管無(wú)局部狹窄[39],病理活檢為鑒別的金標(biāo)準(zhǔn)。

    8 治療及預(yù)后

    雖然IPNB生長(zhǎng)緩慢,但其具有潛在惡性,且大多數(shù)早期IPNB隨著時(shí)間的推移會(huì)進(jìn)展為侵襲性腫瘤,故所有診斷IPNB的患者均應(yīng)早期處理。考慮IPNB的病理特征及生物學(xué)特性,內(nèi)科處理如經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)在IPNB治療方面價(jià)值不大,僅可作為膽道減壓的一種姑息治療方式[22]。與膽管癌一樣,手術(shù)切除仍是治療IPNB的主要手段。由于IPNB通常在膽管內(nèi)多病灶分布,病灶的累及范圍通常超出術(shù)前影像學(xué)診斷,PTCS、POCS與術(shù)中膽道鏡以及術(shù)中冰凍病理可用于判定病灶的范圍以制訂最佳的手術(shù)方案。IPNB手術(shù)方式的選擇取決于病灶的分布部位,包括肝切除術(shù)、膽管切除重建術(shù)、胰十二指腸切除術(shù)、肝胰十二指腸切除術(shù)及肝移植術(shù)等。對(duì)于侵襲性IPNB,推薦R0切除。內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)、經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流術(shù)可用于術(shù)前緩解癥狀,但對(duì)BT-IPMN的治療效果較差。常規(guī)區(qū)域淋巴結(jié)清掃尚有爭(zhēng)議。此外術(shù)后輔助放化療可能是必須的。

    總體而言,IPNB的預(yù)后好于傳統(tǒng)膽管癌[40],且BT-IPMN的預(yù)后好于IPNB-NM。一項(xiàng)納入多篇多中心研究的Meta分析[22]顯示IPNB術(shù)后復(fù)發(fā)率為13%~29%,手術(shù)切除后1年的絕對(duì)生存率為96%,3年為79%,5年為65%。腫瘤位于肝外膽管(包括肝門(mén)膽管)、IPNB-NM、胰膽管型、組織級(jí)別高、腫瘤浸潤(rùn)、MUC1與CEA高表達(dá)、MUC5AC不表達(dá)、切緣狀態(tài)陽(yáng)性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等可能提示預(yù)后不良[3,6-8,22-23,41-42]。

    9 總結(jié)

    IPNB是一種少見(jiàn)的膽道腫瘤,與IPMN-P在起源、病理表現(xiàn)等諸多方面存在相似性,但近年來(lái)越來(lái)越多的文獻(xiàn)證明其中的亞型BT-IPMN與IPMN-P相似性較大,而IPNB-NM可能是一種獨(dú)特的類型。由于IPNB非典型的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查以及病理表現(xiàn)的復(fù)雜性,確診較為困難。影像學(xué)檢查對(duì)于IPNB的診斷起著至關(guān)重要的作用。與膽管癌一樣,IPNB的主要治療措施為手術(shù)切除,但其預(yù)后顯著好于傳統(tǒng)膽管癌。

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