以發(fā)熱、肝損傷伴重度血小板減少為表現(xiàn)的布魯氏桿菌病1例報(bào)告

夏彬鳳， 蔡艷俊， 杜忠華， 齊 月， 李婉玉

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.心血管內(nèi)科； b.肝膽胰內(nèi)科； c.血液科， 長(zhǎng)春 130021

布魯氏桿菌病是由布魯氏桿菌引起的人畜共患傳染病，可累及多個(gè)器官，患者表現(xiàn)為發(fā)熱、肝損傷、血象改變等，臨床表現(xiàn)多樣，因此首診可就診于不同科室，易誤診和漏診。布魯氏桿菌病患者其血常規(guī)白細(xì)胞半數(shù)正?；蜉p度減少，淋巴細(xì)胞增，可出現(xiàn)輕或重度貧血，而血小板的特點(diǎn)尚缺乏系統(tǒng)分析。有多個(gè)病例報(bào)道布魯氏桿菌病存在血小板減少，但綜合國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道，以肝損傷就診，血小板嚴(yán)重降低且無(wú)出血表現(xiàn)，臨床相對(duì)少見(jiàn)。

1 病例資料

患者女性，農(nóng)民，50歲，主因“乏力、尿黃2月余，腹脹伴發(fā)熱1月余”于2019年5月18日入本院肝膽胰內(nèi)科。該患者2個(gè)月前因乏力、尿黃、頭痛就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，發(fā)現(xiàn)肝功能異常：AST 210 U/L，ALT 65.8 U/L，GGT 582 U/L，ALP 676 U/L。血常規(guī)正常，給予保肝治療后，癥狀略好轉(zhuǎn)。1個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹脹，乏力加重，伴有發(fā)熱，未測(cè)體溫，無(wú)寒戰(zhàn)，自行服用退熱藥物治療，行相關(guān)檢查提示肝硬化，脾腫大。血常規(guī)均正常。為進(jìn)一步診治就診于本院。

既往因腰間盤突出長(zhǎng)期口服“止痛藥物”(具體不詳)。此次病前口服多種成分不明藥物。無(wú)高血壓、糖尿病病史；無(wú)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)飲酒史。

查體：體溫36.7 ℃，呼吸18次/min，心率84次/min，血壓101/62 mm Hg，貧血貌，腹部膨隆，腹軟，腹部無(wú)壓痛，無(wú)反跳痛及肌緊張，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，余查體未見(jiàn)明顯異常。

入院血常規(guī)檢查：白細(xì)胞1.84×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.99×109/L，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值0.71×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值0，紅細(xì)胞3.14×1012/L，血紅蛋白86 g/L，血小板9×109/L；肝功能：AST 234.8 U/L，ALT 73.9 U/L，GGT 599.0 U/L，ALP 689.0 U/L，ChE 3668 U/L，Alb 28.0 g/L，TBil 48.1 μmol/L；外科綜合、甲型肝炎抗體、戊型肝炎抗體、抗核抗體、抗線粒體M2型抗體、銅藍(lán)蛋白均正常。全腹CT提示肝臟形態(tài)及密度改變，考慮為慢性損傷可能；脾略大；腹腔積液(圖1)。肺CT未見(jiàn)明顯異常。入院后初步診斷為：慢性肝損傷、全血細(xì)胞減少癥。給予改善肝功能、抗感染(頭孢吡肟)、重組人粒細(xì)胞刺激因子提升白細(xì)胞、輸注血小板治療的同時(shí)監(jiān)測(cè)體溫及完善相關(guān)檢查。

入院后每天發(fā)熱，最高體溫波動(dòng)于38～39 ℃，偶伴有寒戰(zhàn)，大汗，熱型為波狀熱，應(yīng)用退熱藥后體溫可降至正常。同時(shí)完善骨穿刺，行骨髓涂片、骨髓培養(yǎng)等。頭孢吡肟抗感染治療后，體溫?zé)o下降趨勢(shì)，白細(xì)胞經(jīng)應(yīng)用重組粒細(xì)胞刺激因子(75 μg/d)3 d后恢復(fù)正常水平范圍，停用后再次下降，血紅蛋白波動(dòng)于74～104 g/L。丙種球蛋白(10 g/d)聯(lián)合地塞米松(5 mg/d)連用3 d，間斷輸注血小板治療，血小板無(wú)明顯提升且最低達(dá)6×109/L。

骨髓涂片：骨髓增生活躍，粒細(xì)胞顆粒增多，空泡變性，成熟紅細(xì)胞輕度緡錢樣排列(圖2)。網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比：3.03%(0.59%～2.07%)。鐵代謝：鐵3.8 μmol/L(7.8～32.2 μmol/L)，鐵蛋白1301.6 μg/L(10～120 μg/L)，促紅細(xì)胞生成素、維生素B12、葉酸無(wú)降低。血小板抗體陰性。C反應(yīng)蛋白105.53 mg/L(0～3.5 mg/L)，降鈣素原正常。抗核抗體：陽(yáng)性，顆粒型1∶320。EB病毒和巨細(xì)胞病毒抗體及核酸陰性。流行性出血熱抗體、傷寒凝集試驗(yàn)陰性。血液科會(huì)診：考慮患者血象改變?yōu)槔^發(fā)性，不除外其他感染性因素導(dǎo)致。

再次追問(wèn)患者病史，患者有牛接觸史，近期關(guān)節(jié)有疼痛感，不除外感染布魯氏菌病，行布魯氏菌病相關(guān)抗體檢查，布魯氏菌病抗體三項(xiàng)：布魯氏菌病IgG抗體檢測(cè)陽(yáng)性；試管凝集試驗(yàn)>1∶400；虎紅平板凝集試驗(yàn)陽(yáng)性，血培養(yǎng)和骨髓培養(yǎng)1周結(jié)果回報(bào)均為布魯氏菌屬。結(jié)合該患者病情明確診斷為布魯氏桿菌病。應(yīng)用多西環(huán)素(100 mg，2次/d，口服)聯(lián)合左氧氟沙星(0.2 g，靜點(diǎn)，1次/d)，1 d后患者體溫恢復(fù)正常，3 d后血細(xì)胞均有所上升，患者好轉(zhuǎn)出院?；丶液蠡颊呃^續(xù)口服多西環(huán)素及左氧氟沙星6周，未再出現(xiàn)發(fā)熱及關(guān)節(jié)疼痛癥狀，血常規(guī)、肝功能恢復(fù)正常(圖3、4)，無(wú)明顯不適。

注：骨髓增生活躍，粒細(xì)胞顆粒增多(紅色箭頭所示)，空泡變性(綠色箭頭所示)，成熟紅細(xì)胞輕度緡錢樣排列(黑色箭頭所示)。

圖2骨髓涂片(瑞氏吉姆薩染色，×1000)

2 討論

發(fā)熱、肝損傷合并血象改變病因多種多樣，可以由感染、血液系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕結(jié)締組織病、超敏反應(yīng)等導(dǎo)致，本例患者入院時(shí)最初疑似血液系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重感染，最終結(jié)合流行病學(xué)及病原學(xué)診斷為布魯氏菌病。該病急性期患者以長(zhǎng)期發(fā)熱，乏力，多汗，肌肉、關(guān)節(jié)疼痛和肝、脾、淋巴結(jié)腫大為主要表現(xiàn)，慢性期患者多表現(xiàn)為關(guān)節(jié)損害等[1]。常用的血清學(xué)診斷技術(shù)主要有試管凝集試驗(yàn)[2]，細(xì)菌的分離培養(yǎng)是診斷布魯氏菌病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但失敗率高，對(duì)慢性布魯氏菌病幾乎無(wú)效[3]。

人感染布魯氏桿菌后，菌體主要侵入肝、脾、淋巴、骨髓等單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，引起血液系統(tǒng)的變化，常表現(xiàn)為血細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞相對(duì)升高[4]。本例患者白細(xì)胞明顯減少，淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞不高，骨髓涂片中可見(jiàn)粒細(xì)胞系增生活躍，考慮其白細(xì)胞減少并非骨髓抑制所致，可能與粒細(xì)胞分布異常及破壞增多所致。近十年來(lái)國(guó)內(nèi)外曾報(bào)道過(guò)布魯氏桿菌致血小板減少病例[5-7]，最低為1×109/L[5]，且多數(shù)因發(fā)熱伴牙齦出血、皮膚紫癜、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀而就診。本例患者血小板最低值為6×109/L，疾病過(guò)程中未見(jiàn)皮膚紫癜等相關(guān)出血表現(xiàn)，臨床上少見(jiàn)。目前布魯氏桿菌病引起血小板減少可能與下列因素有關(guān)：(1)血小板生成減少；(2)血小板破壞增多；(3)脾功能亢進(jìn)；(4)組織細(xì)胞吞噬作用[8]；(5)骨髓肉芽腫性浸潤(rùn)；(6)免疫應(yīng)答致血小板相關(guān)抗體產(chǎn)生[6]。本例患者骨髓涂片中，未見(jiàn)骨髓抑制、肉芽腫性浸潤(rùn)、產(chǎn)板巨核細(xì)胞，吞噬細(xì)胞易見(jiàn)，血小板抗體陰性，脾略大，說(shuō)明血小板減少可能與骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)血小板功能差或脾功能亢進(jìn)有關(guān)，單次骨穿刺亦不能除外組織細(xì)胞吞噬。

對(duì)于布魯氏菌病的治療，常聯(lián)合多西環(huán)素和氨基糖苷類[9-10]，研究[7]報(bào)道對(duì)于血小板降低，可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合丙種球蛋白治療。本例患者在診斷前應(yīng)用4代頭孢抗感染治療，在此基礎(chǔ)上應(yīng)用激素聯(lián)合丙種球蛋白治療后體溫?zé)o變化，且血小板無(wú)升高。確診布魯氏菌病后經(jīng)多西環(huán)素聯(lián)合左氧氟沙星足量療程治療后，白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板正常，考慮治療有效。

回顧分析該患者的疾病特點(diǎn)，其因發(fā)現(xiàn)肝功能損傷就診，臨床醫(yī)生因全血細(xì)胞減少及發(fā)熱、乏力、多汗、脾大等不典型臨床表現(xiàn)，仔細(xì)詢問(wèn)患者相關(guān)流行病學(xué)史及完善布魯氏菌病相關(guān)檢查后確診布魯氏菌病。因此，對(duì)于臨床醫(yī)生，應(yīng)提高分析與辨別能力，提升臨床思維能力，加強(qiáng)對(duì)布魯氏桿菌病癥狀復(fù)雜多樣性的認(rèn)知，對(duì)于不明原因發(fā)熱、血象下降明顯，或者肝損傷的患者，要考慮布魯氏桿菌病可能。對(duì)合并血小板降低的患者，如果經(jīng)濟(jì)條件差不能應(yīng)用丙種球蛋白或有激素應(yīng)用禁忌，足療程抗布魯氏桿菌治療后效果較好。