《2019年歐洲肝病學(xué)會臨床實(shí)踐指南： 職業(yè)性肝病》摘譯

李 帆， 王 帥

解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心 全軍肝病治療中心， 北京 100700

1 概述

許多化學(xué)物質(zhì)(包括化學(xué)試劑、殺蟲劑、金屬等)均與職業(yè)性肝病(occupational liver disease,OLD)有關(guān)，工作場所的暴露幾乎涉及所有急、慢性肝病，但OLD的發(fā)病率及流行病學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)目前仍非常有限。OLD可緣于偶發(fā)事件或低劑量長期暴露，前者雖易于識別但發(fā)病率低，而后者雖相對常見，但因其發(fā)病隱匿、無明顯癥狀及常見臨床指標(biāo)多正常，同時存在較多的混雜因素而易被忽略。此外，特異的毒性檢測往往難以實(shí)現(xiàn)，組織學(xué)檢查可能無法揭示病因，而體內(nèi)化學(xué)物質(zhì)的劑量通常也并非決定性因素。綜上，OLD的診斷頗具挑戰(zhàn)性，它是一種排除性診斷，需要進(jìn)行跨學(xué)科思維。本指南中對于肝損傷的分類部分參考了藥物性肝損傷分類方法，即嚴(yán)重程度分級診斷。同時，本指南也提出了化學(xué)物品肝損傷的預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)。

2 引言

與處方藥、中草藥、飲食添加劑等所致的肝損傷類似，職業(yè)/工作環(huán)境暴露可導(dǎo)致肝損傷，涵蓋整個肝臟疾病譜。然而，肝病專家對于此類特殊病因的肝損傷重視不夠，OLD的患病率及發(fā)病率仍不明確。近些年，由于工作環(huán)境的改善和健康、防護(hù)方面的進(jìn)步，高收入國家的急性肝損傷發(fā)生率似有下降。機(jī)械清洗、保養(yǎng)、維修等導(dǎo)致的非常規(guī)接觸及偶發(fā)的泄露可導(dǎo)致肝病，同時，OLD潛在的新病原如空氣污染中的顆粒物及越來越多的納米材料等亦開始顯現(xiàn)。此外，由于缺乏特異體征和敏感的生物學(xué)標(biāo)志，OLD的臨床診斷仍極具挑戰(zhàn)。醫(yī)務(wù)工作者獲得性病毒性肝炎也可診斷為OLD。本指南則主要針對化學(xué)物質(zhì)引發(fā)的肝損傷。

目前尚缺乏觀察性研究及系統(tǒng)性回顧、薈萃分析的數(shù)據(jù)，因此根據(jù)牛津循證醫(yī)學(xué)中心對這些證據(jù)和建議進(jìn)行了分級。該中心根據(jù)診斷、患病率、病因?qū)W對證據(jù)進(jìn)行評估，得到預(yù)測性或預(yù)防性分類，盡管證據(jù)尚無定論，但仍可產(chǎn)生推薦等級。遵循歐洲肝病學(xué)會臨床實(shí)踐指南的最新建議，歐洲肝病學(xué)會理事會專家組包括肝病學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)、病理學(xué)、職業(yè)醫(yī)學(xué)及流行病學(xué)等各方面專家，按照2年授權(quán)舉行了3次面對面會議，按要求申明利益沖突，并在需要時達(dá)成共識，由歐洲肝病學(xué)會理事會批準(zhǔn)。該臨床實(shí)踐指南數(shù)據(jù)基于2018年12月以前PubMed和Cochrane數(shù)據(jù)庫。盡量以現(xiàn)有出版物為基礎(chǔ)，如缺乏，則提供個人觀點(diǎn)或經(jīng)驗(yàn)。

3 流行病學(xué)

盡管工作場所(如農(nóng)場、醫(yī)院、洗衣店、化工廠等)存在多種可能具有肝毒性的化學(xué)物質(zhì)，但OLD發(fā)病率仍不明確。附錄1總結(jié)了主要結(jié)論和建議的摘要。

附錄1 OLD的流行病學(xué)研究概述

3.1 非惡性肝病 在來自中國臺灣對13 700名工人的人口調(diào)查中，藍(lán)領(lǐng)或不熟練的工人“肝臟疾病”的患病率更高，因其吸煙和飲酒比例高，因果關(guān)系不確定。一項(xiàng)來自韓國的隊(duì)列研究中，低社會階層職業(yè)工人的肝臟非腫瘤性疾病死亡率明顯高于高社會階層職業(yè)工人。1981年加利福尼亞的數(shù)據(jù)顯示，在某些低社會階層的職業(yè)中，肝硬化導(dǎo)致的死亡率很高。一項(xiàng)對英格蘭和威爾士全國死亡數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)，在公務(wù)員、酒吧工作人員以及男性海員、廚師中，肝硬化的死亡率升高?？傮w而言，這些發(fā)現(xiàn)表明不良生活方式與低社會階層有關(guān)，尤其是酗酒和吸煙，這些因素可能與職業(yè)毒素并存。

但上述結(jié)論面臨的問題是存在混雜因素。由于難以調(diào)整協(xié)變量和混雜因素，因此現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以提供建議。

3.2 肝惡性腫瘤

3.2.1 氯乙烯單體與肝血管肉瘤及肝細(xì)胞癌的相關(guān)性 盡管高氯乙烯單體暴露與肝血管肉瘤有明確的因果關(guān)系，但其與肝細(xì)胞癌的聯(lián)系尚不確定。

推薦意見：對于過去(即1970年代中期前)暴露于高水平氯乙烯單體的工人(按其職稱定義，如接觸反應(yīng)堆清潔工等)，應(yīng)通過超聲監(jiān)測新發(fā)的肝腫瘤(D級)。證據(jù)：來自2級研究(歷史隊(duì)列研究)的推論。

3.2.2 與肝癌的相關(guān)性尚存爭議的因素

3.2.2.1 三氯乙烯和四氯乙烯(或過氯乙烯) 三氯乙烯主要用于金屬零件脫脂和干洗，高劑量的三氯乙烯可誘發(fā)大/小鼠多種癌癥，包括肝/腎腫瘤和淋巴瘤。基于人口普查職業(yè)信息，4個北歐國家醫(yī)療記錄關(guān)聯(lián)研究提示三氯乙烯或四氯乙烯的職業(yè)暴露與肝細(xì)胞癌之間的聯(lián)系。美國一項(xiàng)包括18個研究的系統(tǒng)回顧性研究采用了不同的暴露評估方法，未發(fā)現(xiàn)一致性關(guān)聯(lián)。

3.2.2.2 多氯聯(lián)苯 對多氯聯(lián)苯的職業(yè)暴露的薈萃分析包括4項(xiàng)調(diào)查，未提示其與肝癌的顯著相關(guān)性。流行病學(xué)證據(jù)尚不支持多氯聯(lián)苯暴露與肝癌風(fēng)險之間的相關(guān)性。然而目前基于有關(guān)黑素瘤研究的證據(jù)，國際癌癥研究中心將多氯聯(lián)苯列為第一類“對人類致癌物”。

3.2.2.3 農(nóng)藥 在農(nóng)業(yè)健康研究隊(duì)列中，甲草胺(一種除草劑)使用者存在較高的肝細(xì)胞癌風(fēng)險。其他除草劑和農(nóng)藥有時與肝功能和酶的輕微變化相關(guān)，也與肝細(xì)胞癌風(fēng)險有關(guān)，但證據(jù)不一致。中國人群基于生物標(biāo)志物的研究表明，某些有機(jī)氯試劑(主要是二氯二苯基三氯乙烷)可能會增加患肝癌的風(fēng)險。

3.2.2.4 各種工作 一項(xiàng)包含超過800例韓國人群的11年隊(duì)列研究顯示，在低社會階層的男性和女性中，肝癌和肝內(nèi)膽管癌的死亡率均較高。同樣，對英格蘭和威爾士的國家死亡率數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析表明，男性廚師和廚房搬運(yùn)工、餐飲業(yè)者、公共服務(wù)人員和酒吧工作人員以及海員的肝癌死亡率更高，這可能與這些從業(yè)者飲酒水平較高有關(guān)。還有許多研究亦得出類似結(jié)論。

現(xiàn)有證據(jù)不支持對接觸三氯乙烯和其他氯化溶劑、多氯聯(lián)苯以及農(nóng)藥的工人進(jìn)行肝癌篩查。

4 職業(yè)環(huán)境

工作場所接觸的多種化學(xué)物質(zhì)與肝損傷有關(guān)。表1列出了化合物及其相關(guān)的疾病表現(xiàn)，表2將這些化合物與其主要用途聯(lián)系起來，并進(jìn)一步與接觸(或可能接觸)這些化合物的職業(yè)聯(lián)系起來。

推薦意見：建議為可能接觸肝毒性化學(xué)物質(zhì)的工人提供一份工廠所用化學(xué)物質(zhì)的清單。此類文件應(yīng)主動提供給工人(D級)。證據(jù)：5級(專家意見)。

5 OLD的宿主風(fēng)險因素

許多工業(yè)化學(xué)品均屬于“固有的”肝臟毒性物質(zhì)，其肝毒性具有可預(yù)測性和劑量依賴性，可直接(或激活為有毒代謝物)導(dǎo)致肝損傷。而氯烷或撲熱息痛是否導(dǎo)致肝損傷，個體易感性則至關(guān)重要。因此，風(fēng)險評估還應(yīng)考慮到宿主與環(huán)境的相互作用，這很可能會影響肝損傷的嚴(yán)重性，并增加OLD診斷的復(fù)雜性。

表1 工作場所相關(guān)毒物導(dǎo)致肝損傷的病理類型及形態(tài)學(xué)特征

注：TAFLD，毒物相關(guān)脂肪性肝病。

5.1 年齡和性別 年齡在對藥物和外源毒素的敏感性方面起著重要作用。人體成分隨年齡的變化而變化，隨年齡增加(尤其是女性)，脂肪組織的百分比更高，親脂性化學(xué)物質(zhì)會增加肝損傷的風(fēng)險。然而，年齡作為OLD風(fēng)險的凈效應(yīng)尚不明確。

5.2 藥物-化學(xué)品相互作用 肝細(xì)胞色素P450同工酶負(fù)責(zé)大多數(shù)藥物和與職業(yè)相關(guān)化合物的氧化代謝。同時服藥并暴露于化學(xué)品中可直接或通過活性代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)或抑制微粒體活性，從而改變藥物或化學(xué)品暴露的效果。因此，須重視工作場所藥物/外源化合物相互作用的重要性。此外，還須重視職業(yè)工人同時接觸多種化學(xué)品時可能發(fā)生的外源相互作用。

推薦意見：護(hù)理人員及接觸肝酶誘導(dǎo)劑和(或)使用酶誘導(dǎo)藥物的工人應(yīng)了解與抗驚厥藥物可能存在相互作用的可能性(C級)。證據(jù)：4級(病例隊(duì)列研究)。

5.3 代謝途徑的遺傳變異 參與外來物質(zhì)代謝(氧化和解毒)酶的編碼基因具有遺傳多態(tài)性，這會導(dǎo)致藥物水平的不同，繼而引起藥物效應(yīng)的變化，這可能是另一個決定化學(xué)性肝病易感性的因素。根據(jù)國際職業(yè)衛(wèi)生委員會發(fā)布的道德規(guī)范，進(jìn)行基因檢測選擇高風(fēng)險人群應(yīng)視為不道德的。相反，建議改善職業(yè)工人的工作環(huán)境。

表2 工作場所相關(guān)毒物概述和主要用途

5.4 酒精 目前一致認(rèn)為，飲酒等社交習(xí)慣會加重或增強(qiáng)與職業(yè)暴露相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)的毒性作用，從而在確定職業(yè)暴露的影響(如脂肪肝)時成為混雜因素。飲酒可以提高服用藥物的肝毒性作用，其機(jī)制涉及細(xì)胞色素P450系統(tǒng)(CYP)，特別是CYP2E1同工酶。酒精對職業(yè)接觸四氯化碳及其他細(xì)胞色素P450酶激活的化學(xué)物質(zhì)具有明顯的增效作用。

推薦意見：主治醫(yī)師應(yīng)告知護(hù)理人員和工人，酒精可能造成肝臟損傷，并有可能由于職業(yè)暴露而增強(qiáng)肝臟毒性(C級)。證據(jù)：從2項(xiàng)研究中推斷(結(jié)果研究和機(jī)制研究)。

5.5 既往肝病

由于接觸職業(yè)毒素可能會使?jié)撛诘母闻K疾病惡化，因此評估患者的肝臟功能狀態(tài)非常重要。但是，潛在的肝臟疾病是否會增加個體對職業(yè)性化學(xué)品的敏感性目前臨床數(shù)據(jù)很少。

5.5.1 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD是世界上最常見的肝臟疾病，是肥胖和代謝綜合征的肝臟臨床及病理表現(xiàn)。目前認(rèn)為， NAFLD患者的CYP2E1上調(diào)，有利于將毒素代謝為反應(yīng)性代謝產(chǎn)物，最終會增加毒物相關(guān)脂肪性肝炎(TASH)發(fā)生的可能性。

推薦意見：主治醫(yī)師應(yīng)建議存在典型脂肪肝職業(yè)危險因素的從業(yè)者針對NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及酒精性脂肪性肝病(AFLD)/酒精性脂肪性肝炎(ASH)進(jìn)行基線篩查，并密切隨訪(D級)。證據(jù)：5級(專家意見)。

5.5.2 病毒性肝炎 目前，慢性乙型肝炎患者病毒血癥可以得到抑制，而丙型肝炎患者已可治愈。盡管如此，患者肝臟的殘留病變(纖維化、脂肪變性)仍然存在。HCV可提高糖尿病、胰島素抵抗和NAFLD的發(fā)病風(fēng)險，HBV感染與NAFLD之間也存在復(fù)雜的相互作用。雖然部分接受替諾福韋治療的慢性乙型肝炎患者病毒已得到抑制，但肝纖維化并未消退，這可能與其合并NAFLD相關(guān)。同樣，暴露于職業(yè)性化學(xué)物質(zhì)的患者中，對酒精超量攝入者應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查，因?yàn)榫凭珨z入會增加AFLD或ASH的風(fēng)險。

推薦意見：建議對治愈的丙型肝炎患者或得到控制的慢性HBV感染者以及臨床資料提示NAFLD/NASH、AFLD/ASH的工人進(jìn)行NAFLD/NASH、AFLD/ASH和(或)殘余纖維化的篩查，以便更準(zhǔn)確地評估其接觸化學(xué)品時的風(fēng)險(D級)。證據(jù)：5級(專家意見)。

6 OLD肝損傷的定義

6.1 急性肝損傷的生化定義 由于接觸職業(yè)性化學(xué)品和藥物誘發(fā)肝損傷的臨床及病理學(xué)特征與藥物性肝損傷類似，因此可以采用藥物性肝損傷的一致標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)并按照慣例，定義急性肝損傷的肝酶閾值如下(表3)。

表3 定義急性肝損傷的肝酶閾值及損傷類型的比值(R值)

注：ULN，正常值上限；1)在基線肝血試驗(yàn)異常的患者中，將ULN替換為在接觸可疑化學(xué)物質(zhì)之前獲得的平均基線值，并且ALT、ALP和TBil的增加應(yīng)與修改后的基線成比例;2)當(dāng)此功能不可用時，AST可以替代ALT。

GGT水平單獨(dú)升高并非細(xì)胞損傷的標(biāo)志，而是提示酶的誘導(dǎo)。如果排除了酒精的因素，是否可將GGT作為職業(yè)醫(yī)學(xué)敏感的早期生物學(xué)指標(biāo)需要進(jìn)一步研究。

此定義適用于職業(yè)暴露人群的急性肝損傷，如何定義職業(yè)化學(xué)品引起的慢性肝病仍存在很多困難。

6.2 藥物性肝損傷的生化分類 根據(jù)國際共識會議標(biāo)準(zhǔn)對肝損傷進(jìn)行分類，該標(biāo)準(zhǔn)采用ALT和ALP活性(以ULN的倍數(shù)表示)來確定ALT/ALP的比率(R值)，當(dāng)ALT無法獲得時也可采用AST替代(表3)。另外，與職業(yè)性肝毒素相關(guān)的急性肝損傷可以根據(jù)肝活組織檢查結(jié)果進(jìn)行分類，這可以確認(rèn)生化分類，有助于診斷的準(zhǔn)確性。針對藥物性肝損傷(主要為急性肝損傷)制定的肝損傷標(biāo)準(zhǔn)對職業(yè)暴露相關(guān)肝病的敏感性可能較低，后者多為慢性肝損傷，長期暴露可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝病。

推薦定義：根據(jù)首次實(shí)驗(yàn)室評估確定的肝臟生化指標(biāo)，將職業(yè)工人的急性肝損傷分為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型。證據(jù)：5級(專家意見)

6.3 化學(xué)性肝病的嚴(yán)重程度分級 由于缺乏可靠的證據(jù)，全面系統(tǒng)地對OLD進(jìn)行嚴(yán)重程度分級尚有困難。用于特異性藥物誘發(fā)急性肝衰竭的分類標(biāo)準(zhǔn)可能并不適用于OLD，因?yàn)楫?dāng)大量化學(xué)物質(zhì)接觸導(dǎo)致肝損傷時，常伴隨其他器官受累。對于OLD而言，其他器官衰竭可能是由于化學(xué)藥品的直接作用，也可能由于嚴(yán)重肝損傷導(dǎo)致多器官衰竭。事實(shí)上只有少數(shù)幾種化學(xué)藥品能在臨床上發(fā)揮肝毒性作用。鑒于此，可以采用調(diào)整后的藥物性肝損傷嚴(yán)重指數(shù)量表對化學(xué)肝損傷的嚴(yán)重程度進(jìn)行評估(表4)。

表4 嚴(yán)重程度分級

注：1)肝損傷標(biāo)準(zhǔn)見表3。

推薦意見：急性化學(xué)性肝損傷的嚴(yán)重程度可以采用調(diào)整后的藥物性肝損傷嚴(yán)重指數(shù)量表進(jìn)行評估(D級)。證據(jù)：5級(專家意見)。

7 臨床病理表現(xiàn)

OLD可有多種組織學(xué)損害表現(xiàn)，包括肝細(xì)胞性、肝細(xì)胞及膽汁淤積混合性、血管性、TASH、纖維化和惡性腫瘤，其中有些病變可能共存于同一患者。重要的是，毒性損傷的特征性病理學(xué)改變尚不明確。

7.1 急性肝損傷

大量接觸有毒物質(zhì)引起的急性肝炎中，吸入(最重要的途徑)、經(jīng)皮吸收或意外攝入是主要途徑。

7.1.1 肝細(xì)胞壞死 幾乎所有形式的環(huán)境性急性肝損傷均累及肝實(shí)質(zhì)并產(chǎn)生肝細(xì)胞性黃疸。急性炎癥的主要病理表現(xiàn)是肝細(xì)胞毒性損傷及由此產(chǎn)生的肝細(xì)胞壞死，但在某些情況下，病理學(xué)表現(xiàn)出特有的特征(表1)。

7.1.2 急性膽汁淤積/混合性損傷 膽汁淤積性肝細(xì)胞壞死主要是由亞甲基二苯胺和有毒除草劑百草枯引起。

7.2 慢性肝損傷

7.2.1 毒物相關(guān)性脂肪性肝炎(TASH) 脂肪肝與職業(yè)性接觸有機(jī)溶劑有關(guān)。TASH在高度接觸氯乙烯單體的工人中已有報道，是一種嚴(yán)重的脂肪肝，其特征為脂肪變性、炎性浸潤、氣球樣變，部分病例甚至發(fā)生肝纖維化和肝硬化，從病理上與NASH難以區(qū)分。一些接觸化學(xué)工業(yè)藥品的患者沒有NASH的傳統(tǒng)危險因素，檢測肝損傷的傳統(tǒng)標(biāo)志物也可能正常。據(jù)報道，在氯乙烯單體高暴露、患TASH的工人中，55%發(fā)生肝纖維化，而其中大多數(shù)血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平處于正常范圍內(nèi)。

7.2.2 纖維化 毒物引發(fā)的肝纖維化可通過慢性肝炎、亞急性肝壞死或脂肪性肝炎的進(jìn)展而形成。門靜脈周圍性纖維化與長期接觸氯乙烯單體相關(guān)，因可能進(jìn)展至肝硬化而備受關(guān)注。

7.2.3 血管疾病 有毒物質(zhì)可能引起許多血管損傷。主要包括：肝竇閉塞綜合征、肝紫斑病、門靜脈竇性血管病(既往稱肝門靜脈硬化癥)。

7.2.4 肝惡性腫瘤 原發(fā)性肝臟惡性腫瘤可來源于上皮細(xì)胞(肝細(xì)胞癌或膽管癌)或間質(zhì)細(xì)胞(內(nèi)皮/血管肉瘤，血管/平滑肌肉瘤)。已知明確存在相關(guān)性的是氯乙烯單體與肝血管肉瘤。

血管肉瘤惡性度極高，生長快，預(yù)后很差。該腫瘤是由非典型內(nèi)皮細(xì)胞組成，呈細(xì)長形或上皮樣外觀，可以觀察到不同的生長方式，肝內(nèi)或門靜脈的侵犯很常見。肝臟的上皮樣血管瘤性上皮瘤是最近被認(rèn)識且不常見的血管源性腫瘤。

在OLD背景下出現(xiàn)的肝細(xì)胞癌沒有任何特定的形態(tài)學(xué)特征。

8 診斷

OLD的診斷建立在高度懷疑該病的基礎(chǔ)之上。圖1描繪了OLD的診斷路徑。為了確定因果關(guān)系，需要全面綜合地考慮多種因素，包括：患者疾病特點(diǎn)(表現(xiàn)型)、排除其他更常見病因、全面的職業(yè)病史等。

從社會背景來看，在整個中國美術(shù)史的歷時性發(fā)展過程中清代藝術(shù)的突出特點(diǎn)是世俗化傾向的加劇。指畫即在這一世俗化風(fēng)潮中得以興盛于清中葉畫壇，并形成一個獨(dú)立的藝術(shù)流派——“指頭畫派”?！翱登⑹馈苯?jīng)濟(jì)興盛，市民階層購買力提高，指畫作品符合大眾的審美情趣。另外，高其佩生活的時代，清初“四王”在上層社會中盛極一時，在畫壇上獨(dú)占統(tǒng)治地位，號稱“正統(tǒng)”，趨效者甚多。同時也出現(xiàn)如“四僧”“八怪”及指頭畫派等，對“四王”所建立的藝術(shù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行反叛。傳統(tǒng)文人畫帶有明顯的士大夫?qū)徝烙^念，注重追求清淡蘊(yùn)藉的趣味、天人合一的境界，而指畫卻以生拙快利來迎合老百姓喜好，配合民間喜好的鐘馗驅(qū)鬼辟邪等題材，很易受到追捧。

在歐盟，診斷OLD及其他職業(yè)病很大程度上依賴于職業(yè)醫(yī)師的專業(yè)知識。所有接觸(肝毒性)化學(xué)物質(zhì)的工人都應(yīng)采取預(yù)防措施，并由專職職業(yè)醫(yī)師進(jìn)行定期醫(yī)療監(jiān)督，他們的任務(wù)包括通過環(huán)境/生物監(jiān)測評估職業(yè)接觸、工作場所巡視，以及向工人提供信息和其他預(yù)防措施。

推薦意見：OLD應(yīng)由專業(yè)的職業(yè)病醫(yī)師進(jìn)行診斷。在個案的基礎(chǔ)上，通過肝病學(xué)、病理學(xué)、毒理學(xué)及流行病學(xué)專家在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同參與，OLD的評估應(yīng)該會得到改進(jìn)(D級)。證據(jù)：5級(專家意見)。

8.1 收集職業(yè)病史 OLD的臨床癥狀少見，獲得職業(yè)病史是其臨床評估的關(guān)鍵步驟。因此，除了關(guān)注患者的癥狀外，還須調(diào)查其工作環(huán)境，最常見的職業(yè)性接觸是通過呼吸道和皮膚。附錄2中詳細(xì)列出了需從患者/工作人員處獲取的重要信息。

收集有關(guān)職業(yè)及環(huán)境的所有相關(guān)信息具有挑戰(zhàn)性，通常需要職業(yè)醫(yī)師和工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家等多學(xué)科進(jìn)行合作，還需要毒理學(xué)和流行病學(xué)專家的共同參與。在個案的基礎(chǔ)上，通過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的參與，可以改善OLD的評估。

附錄2從疑似OLD患者處獲取的重要信息清單

(1)所有工作及其持續(xù)時間的時間順序摘要。 (2)有關(guān)工作地點(diǎn)、工作性質(zhì)和日常工作的詳細(xì)說明。(3)所有存在的化學(xué)物質(zhì)及其使用方法的清單。有時可以從管理人員獲取此信息。 (4)任何限制化學(xué)品暴露的措施清單,例如:工作場所通風(fēng)和采取的自然保護(hù)措施(要求穿著特殊的衣服和手套,使用口罩,護(hù)目鏡和其他設(shè)備)。 (5)詢問是否正在或已經(jīng)實(shí)施了工業(yè)衛(wèi)生防護(hù)、生物監(jiān)測和醫(yī)學(xué)監(jiān)督計劃,并在必要時檢索結(jié)果。需要強(qiáng)調(diào)的是,遵守職業(yè)接觸限值并不一定能保護(hù)所有工人免受不利影響。 (6)詢問同事是否具有與疑似OLD患者相似的癥狀和體征,必要時對其進(jìn)行問診甚至檢查。如果連續(xù)幾個病例被診斷,證明可能存在暴露———反應(yīng)關(guān)系。 (7)詢問是否已經(jīng)執(zhí)行了補(bǔ)償程序并獲得了結(jié)果。 (8)工作場所以外的化學(xué)接觸應(yīng)被排除在外,例如與環(huán)境空氣污染、愛好、娛樂習(xí)慣和其他相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)。

8.2 暴露評估 尋找化學(xué)品暴露的明確證據(jù)是暴露評估的一項(xiàng)難題。目前的生物標(biāo)志物還不能識別潛在的化學(xué)品暴露，但獲得暴露數(shù)據(jù)并進(jìn)行追溯查閱可能會有幫助。工作場所監(jiān)視系統(tǒng)是推斷暴露數(shù)據(jù)的一種方法，生物監(jiān)測數(shù)據(jù)也可能有用并優(yōu)于從工作場所監(jiān)控系統(tǒng)獲得的數(shù)據(jù)，因?yàn)樗鼈冊试S個性化查看暴露情況。

尿液和血液是生物監(jiān)測最常用的生物標(biāo)本，但這兩種標(biāo)本有毒物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物的檢測窗口期都非常有限。對于更大范圍的歷史窗口期，可以使用分段毛發(fā)分析或者監(jiān)測血液中的加合物。表1中所列的許多有毒物質(zhì)在肝臟中轉(zhuǎn)化為活性中間體，并與大分子(如DNA和蛋白質(zhì))形成共價修飾。職業(yè)病史、工作場所監(jiān)測和生物監(jiān)測的結(jié)果，對于形成推定診斷至關(guān)重要。有時為了明確工作環(huán)境與疾病的關(guān)系，有必要讓患者脫離可疑的職業(yè)暴露環(huán)境。

8.3 其他病因?qū)W檢查

8.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 應(yīng)進(jìn)行全面的肝病相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，包括病毒血清學(xué)、肝自身抗體、血清免疫球蛋白、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、α-1-抗胰蛋白酶水平和銅藍(lán)蛋白。

8.3.2 影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查由臨床表現(xiàn)和可能接觸毒素的性質(zhì)決定。一般來說，患者需進(jìn)行腹部超聲檢查，為更詳細(xì)地了解病變特點(diǎn)及膽道系統(tǒng)情況可進(jìn)行CT或MRI檢查。建議常規(guī)進(jìn)行腹部超聲檢查并采用瞬時彈性成像技術(shù)評估肝纖維化情況。

8.3.3 非侵入性診斷 瞬時彈性成像、FIB-4和白蛋白與血小板比值指數(shù)(APRI)等非侵入性指標(biāo)已被用于多種病因肝病的診斷和分期。對于職業(yè)性暴露相關(guān)肝損傷的診斷，這些指標(biāo)有助于：(1)確定不伴臨床癥狀和(或)血清學(xué)指標(biāo)異常的亞臨床肝損傷；(2)顯性慢性肝病的嚴(yán)重程度分級；(3)評估急性肝損傷和可疑慢性肝損傷(持續(xù)改變超過12個月，類似于藥物性肝損傷)的療效。雖然大多數(shù)非侵入性檢查被用于肝纖維化的診斷，但越來越多的證據(jù)表明，它們也可提供肝細(xì)胞壞死和肝細(xì)胞變性的信息。

推薦意見：OLD的分期需要進(jìn)行動態(tài)評估。在患者從疑似有毒物質(zhì)的職業(yè)暴露中移出后，需對其重復(fù)進(jìn)行肝臟常規(guī)檢查、肝纖維化評估，如：瞬時性彈性成像或纖維化血清預(yù)測因子檢測(FIB-4和APRI)(D級)。 證據(jù)：5級(專家意見)。

8.3.4 肝活組織檢查 目前，肝活組織檢查是不同病因肝病診斷和分期的最可靠方法，但因成本、取樣誤差及相關(guān)并發(fā)癥和死亡率而受到限制。對于多種危險因素共存的患者，肝活組織檢查仍是肝臟異常最有效的診斷方法。事實(shí)上，暴露于潛在肝毒性藥物的工人可能會合并超重、糖尿病、高血壓、酒精濫用、病毒性肝炎等，還可能在停止職業(yè)暴露后使用造成肝臟異常持續(xù)存在的藥物，因此需要行肝臟組織學(xué)檢查以明確診斷。當(dāng)通過肝活組織檢查診斷肝臟腫塊時，建議對非腫瘤肝組織進(jìn)行取樣以評估背景肝的狀況。

推薦意見：根據(jù)臨床狀況和肝臟異常的嚴(yán)重程度，對肝臟非侵入性檢查持續(xù)異常的患者可以進(jìn)行肝活組織檢查(D級)。證據(jù)：5級(專家意見)。

推薦意見：當(dāng)通過肝活組織檢查診斷肝臟腫塊時，建議同時進(jìn)行非腫瘤肝組織的取樣(D級)。 證據(jù)：5級(專家意見)。

8.4 隨訪 對于沒有肝纖維化證據(jù)的急性肝損傷患者應(yīng)進(jìn)行隨訪，直到所有異常指標(biāo)恢復(fù)正常。對于脫離暴露環(huán)境后肝檢測持續(xù)異常的患者，應(yīng)尋找混雜因素或其他病因，并根據(jù)這些共存疾病進(jìn)行分層隨訪。

9 管理

患者管理很大程度上取決于OLD的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。對于急性損傷，優(yōu)先考慮的是將患者從暴露環(huán)境中脫離，同時確定肝功能不全的程度。如果急性肝功能不全嚴(yán)重且持續(xù)，應(yīng)根據(jù)醫(yī)院條件給予適當(dāng)治療甚至考慮是否需要肝移植。對于慢性肝病，肝纖維化程度將決定患者的管理。晚期肝纖維化/肝硬化應(yīng)及時評估其并發(fā)癥，如有明顯失代償?shù)淖C據(jù)，考慮進(jìn)行肝移植。

需要通知衛(wèi)生主管部門/賠償機(jī)構(gòu)。

推薦意見：可以將已記錄的或可疑的OLD病例上報衛(wèi)生主管部門和(或)賠償機(jī)構(gòu)(D級)。 證據(jù)：5級(專家意見)。

10 預(yù)防

成功的預(yù)防可顯著降低職業(yè)工人患肝病的風(fēng)險，但是高風(fēng)險區(qū)域仍然存在，尤其是在發(fā)展中國家。廣泛用于防止工人受肝毒物影響有兩類方法：一級預(yù)防包括通過對工作環(huán)境的干預(yù)措施以避免或控制暴露；二級預(yù)防重在確定工人的過度職業(yè)暴露和早期臨床效應(yīng)。職業(yè)風(fēng)險需通過比較特定環(huán)境暴露的測量值與適當(dāng)?shù)谋┞断拗导右栽u估。為了獲得可靠的暴露評估，通常需要進(jìn)行多次環(huán)境測量。

某些情況下，可以通過使用生物監(jiān)測作為醫(yī)療監(jiān)測的一部分，在個體水平控制職業(yè)暴露。這是基于對生物標(biāo)本(通常是血液、尿液或呼出的氣體)中化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物的分析所獲得，反映了系統(tǒng)性暴露，并提供反饋以確保環(huán)境評估的準(zhǔn)確性。此措施還可提供某些化學(xué)物質(zhì)的生物學(xué)極限值。肝毒性化學(xué)物質(zhì)暴露的生物監(jiān)測還包括，利用臨床診斷中常規(guī)使用的肝功能檢測組合來評估可能的后果。但是，即使在肝損傷的情況下，這些常規(guī)標(biāo)記也可能是正常的，并且無法進(jìn)行特異性的毒性試驗(yàn)。通過提供信息、指導(dǎo)和培訓(xùn)來提高工人的風(fēng)險意識是預(yù)防OLD最重要和最有效的環(huán)節(jié)之一。

11 問題與展望

改善工作場所安全性的重要環(huán)節(jié)是從職業(yè)登記處收集隊(duì)列數(shù)據(jù)，包括臨床、生化和隨訪信息，以獲取OLD的發(fā)病率和復(fù)發(fā)趨勢。還應(yīng)強(qiáng)調(diào)報告環(huán)境暴露與登記冊以外可能肝病之間關(guān)系的重要性。

對毒物相關(guān)肝損傷敏感而特異生物標(biāo)志物的開發(fā)和量化是另一個需要解決的問題，這將有助于更加精準(zhǔn)的鑒別診斷，而無需進(jìn)行肝組織學(xué)檢查，同時還可以對預(yù)后提供線索。生物標(biāo)志物領(lǐng)域的進(jìn)展將從發(fā)病機(jī)制的角度為開發(fā)安全有效的治療方法提供依據(jù)。