肝細(xì)胞癌伴門靜脈癌栓的降期治療

程樹(shù)群， 衛(wèi)旭彪

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院 肝外六科，上海 200438

肝細(xì)胞癌(以下簡(jiǎn)稱肝癌)是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率位于常見(jiàn)癌癥的第5位，病死率位居第3位[1]。我國(guó)新發(fā)肝癌病例數(shù)占全球一半以上，且肝癌相關(guān)死亡率高居第2位[2]。近年來(lái)，隨著影像、外科、放療、分子靶向治療等診療技術(shù)的進(jìn)步，肝癌預(yù)后有了一定程度的改善，但國(guó)內(nèi)外大宗流行病學(xué)資料[1,3-4]提示其整體生存率并未得到顯著性提高。 肝癌起病隱匿，發(fā)展迅速，多數(shù)患者就診時(shí)已有局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其是易形成門靜脈癌栓。肝癌伴門靜脈癌栓發(fā)生率高，且病情進(jìn)展快，若不進(jìn)行有效干預(yù)，生存時(shí)間很短，是導(dǎo)致近年來(lái)肝癌預(yù)后無(wú)實(shí)質(zhì)性改善的重要原因之一[5]。

目前國(guó)際通行的分期標(biāo)準(zhǔn)，即巴塞羅那分期(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)，將肝癌分為極早期、早期、中期、進(jìn)展期和晚期(0、A、B、C、D期)[6]。肝癌伴門靜脈癌栓屬于進(jìn)展期(BCLC C期)，歐洲肝病學(xué)會(huì)和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)均推薦索拉非尼為此類患者的唯一治療方案[7-8]。但是，包括我國(guó)在內(nèi)東南亞國(guó)家與西方國(guó)家在肝癌的病因?qū)W、生物學(xué)特征、對(duì)治療反應(yīng)等方面均存在一定的異質(zhì)性，相較于分子靶向藥物或局部非手術(shù)治療，手術(shù)切除可改善相當(dāng)一部分肝癌伴門靜脈癌栓患者的預(yù)后。由于肝癌發(fā)病隱匿，進(jìn)展快，相當(dāng)一部分患者就診時(shí)已失去手術(shù)指征，或由于病灶范圍較大手術(shù)效果不佳。國(guó)內(nèi)及日本、韓國(guó)的許多研究認(rèn)為對(duì)于這些患者通過(guò)非手術(shù)療法使病灶范圍縮小，后續(xù)再行根治性手術(shù)，即使用降期切除的方法，可以取得相對(duì)較好的預(yù)后?，F(xiàn)就肝癌伴門靜脈癌栓的降期手術(shù)切除，結(jié)合相關(guān)研究成果做如下評(píng)述。

1 肝癌伴門靜脈癌栓東西方治療理念差異

對(duì)于進(jìn)展期肝癌伴門靜脈癌栓的患者，歐美指南推薦的唯一治療方案為索拉非尼，并不提倡手術(shù)切除。但不同地區(qū)的肝癌在病因、生物學(xué)行為以及預(yù)后等方面均存在相當(dāng)大的異質(zhì)性。例如我國(guó)肝癌最常見(jiàn)的原因?yàn)?HBV感染，而歐美國(guó)家肝癌主要由HCV感染導(dǎo)致，與HBV相關(guān)性肝癌相比，HCV相關(guān)性肝癌通常肝功能儲(chǔ)備較差，并且手術(shù)預(yù)后不佳[9-10]。同時(shí)，臨床數(shù)據(jù)[9]顯示HBV相關(guān)性肝癌對(duì)索拉非尼的反應(yīng)率顯著低于HCV相關(guān)性肝癌。許多臨床研究[11-13]發(fā)現(xiàn)對(duì)于原發(fā)灶可以切除的肝癌伴門靜脈癌栓患者，手術(shù)切除可能帶來(lái)比非手術(shù)療法更多的生存獲益。Kokudo等[13]對(duì)6474例肝癌伴門靜脈癌栓患者進(jìn)行傾向性匹配分析，其中2093例接受了手術(shù)切除，另外4381例行非手術(shù)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除顯著改善了患者的中位生存期(2.45年 vs 1.57年，P<0.01)。

因此，在臨床實(shí)踐中，對(duì)部分有手術(shù)切除指征的患者推薦手術(shù)治療[5]。而對(duì)于腫瘤或癌栓侵犯較廣、無(wú)法根治性切除的患者，可以通過(guò)放療、介入、化療等非手術(shù)方法使部分患者的腫瘤或癌栓范圍縮小、轉(zhuǎn)移灶消失，使得此部分患者滿足根治性切除的條件，從而接受手術(shù)治療，這在臨床上被稱為降期切除[14]。

2 肝癌伴門靜脈癌栓的臨床分型和意義

門靜脈癌栓發(fā)生的部位和侵犯程度存在較大的差異性，這對(duì)治療方式的選擇和肝癌預(yù)后都有著顯著影響，因此建立科學(xué)的癌栓分型標(biāo)準(zhǔn)對(duì)指導(dǎo)臨床實(shí)踐具有重要意義。目前應(yīng)用較為廣泛的門靜脈癌栓臨床分型為程氏分型[15]，其將門靜脈癌栓分為Ⅰ～Ⅳ型：Ⅰ型，侵犯門靜脈二級(jí)及以上分支；Ⅱ型，侵犯門靜脈一級(jí)分支；Ⅲ型，侵犯門靜脈分叉部和主干；Ⅳ型，侵犯腸系膜上靜脈。

門靜脈癌栓的臨床分型對(duì)于治療方案的選擇，尤其是指導(dǎo)外科治療非常重要。例如在腫瘤可切除的前提下，Ⅰ/Ⅱ型癌栓可以通過(guò)局部或半肝切除和腫瘤一并整體切除，但對(duì)于侵犯到門靜脈主干的Ⅲ型癌栓如果不做門靜脈血管置換，則只能選擇切除腫瘤后再行取栓術(shù)。由于Ⅰ/Ⅱ型癌栓可以通過(guò)整體切除顯著減少術(shù)中腫瘤細(xì)胞播撒及殘留，其術(shù)后生存顯著優(yōu)于Ⅲ型癌栓[16]。在前述Kokudo等[13]進(jìn)行的大規(guī)模臨床回顧性研究中，通過(guò)分層分析發(fā)現(xiàn)Ⅰ/Ⅱ型癌栓的手術(shù)切除效果顯著優(yōu)于非手術(shù)治療，但是手術(shù)對(duì)于Ⅲ型癌栓未帶來(lái)顯著生存獲益。因此，對(duì)于伴Ⅲ型癌栓的患者若能通過(guò)某些方法，使癌栓侵犯范圍縮小(如降為Ⅰ型或Ⅱ型癌栓)后再行手術(shù)切除，可能取得比直接手術(shù)更好的效果。

門靜脈癌栓侵犯范圍對(duì)于治療方案的選擇以及預(yù)后產(chǎn)生舉足輕重的作用，Ⅰ/Ⅱ型癌栓患者其根治性切除的可能性更高，治療效果顯著優(yōu)于癌栓侵犯到門靜脈主干的病例。因此，筆者認(rèn)為通過(guò)新輔助療法將癌栓分型降低、范圍縮小后再行手術(shù)以獲得更好的臨床療效的治療過(guò)程在廣義上也可歸為降期切除的范疇。

3 肝癌伴門靜脈癌栓的降期治療

3.1 放療 由于正常肝實(shí)質(zhì)對(duì)于放射線比較敏感，容易發(fā)生放射誘導(dǎo)性肝病，故放療一度在肝癌治療中的應(yīng)用比較有限。但隨著三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy, 3DCRT)、調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiotherapy, IMRT)和立體定向放療(stereotactic body radiotherapy, SBRT)等新技術(shù)的產(chǎn)生，放射線可以更好的聚焦在病灶，控制對(duì)正常肝實(shí)質(zhì)的損傷，因此近年來(lái)放射治療在肝癌伴門靜脈癌栓的治療中應(yīng)用越來(lái)越廣泛[17]。

筆者團(tuán)隊(duì)[18]通過(guò)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)癌栓來(lái)源的細(xì)胞系對(duì)放射線的敏感程度顯著高于常見(jiàn)肝癌細(xì)胞系。早在2005年，已有日本學(xué)者[19]報(bào)道了2例術(shù)前使用3DCRT治療的肝癌伴門靜脈癌栓患者，3～4周后1例門靜脈癌栓完全壞死，另1例60%壞死。近期筆者團(tuán)隊(duì)[20]在回顧性研究的基礎(chǔ)上，完成了一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入164例可切除的肝癌伴Ⅱ型或Ⅲ型門靜脈癌栓患者，82例行新輔助放療聯(lián)合手術(shù)，另外82例直接行手術(shù)治療。經(jīng)術(shù)前長(zhǎng)程小劑量3DCRT放療(300 cGy×6次)4周后，可以使部分患者(20.7%)的癌栓及腫瘤明顯縮小，達(dá)到降期切除的目的。即使有一小部分患者(8.5%)出現(xiàn)病灶的進(jìn)展，相比于直接手術(shù)組，生存分析顯示新輔助放療組的總體生存期和無(wú)病生存期均得到了顯著提高[21]。

針對(duì)不可切除的肝癌合并門靜脈癌栓患者，文獻(xiàn)[17,21-23]報(bào)道單獨(dú)使用放療或者放療聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)的客觀反應(yīng)率在39.6%～57.9%。其中專門針對(duì)肝癌伴門靜脈癌栓降期切除的相關(guān)報(bào)道較少，筆者通過(guò)整理文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)一些可供參考的數(shù)據(jù)。Yoon等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示3DCRT聯(lián)合TACE使11.1%(5/45)患者的不可切除病灶降期，并接受了后續(xù)根治性手術(shù)。Shui 等[25]報(bào)道，由于門靜脈廣泛癌栓無(wú)法手術(shù)的患者行SBRT后，5.7%的患者得到降期并接受了外科治療。同時(shí)，報(bào)道[26]顯示，對(duì)于肝癌伴門靜脈癌栓患者使用3DCRT降期后再行肝移植，亦可以帶來(lái)生存獲益。

3.2 經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療/放療 由于癌栓形成會(huì)導(dǎo)致門靜脈血供受阻、肝功能不全，限制了包括TACE等局部治療方法的使用。臨床上常聯(lián)合應(yīng)用放療和TACE治療肝癌伴門靜脈癌栓，通過(guò)放療控制或縮小癌栓體積，為后續(xù)TACE提供更好條件。部分患者經(jīng)放療+TACE治療后，可獲得根治性切除的機(jī)會(huì)[23-24]。經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞放療是近年來(lái)針對(duì)肝膽惡性疾病的新興療法之一，其通過(guò)向腫瘤動(dòng)脈注射放射性微球達(dá)到針對(duì)病灶選擇性放療的效果，其中最常用的為釔-90微球。Garin等[27]報(bào)道了41例使用釔-90微球治療的肝癌伴門靜脈癌栓患者，總體反應(yīng)率為85%，包括5例完全緩解和30例部分緩解。其中5例完全緩解的患者后續(xù)接受了根治性切除手術(shù)，盡管術(shù)后病理仍可以發(fā)現(xiàn)活性病灶及血管內(nèi)癌栓殘留，但是其總體生存期顯著高于其他沒(méi)有接受降期手術(shù)的患者。 Edeline 等[28]對(duì)比了釔-90微球栓塞放療與索拉非尼治療肝癌伴門靜脈癌栓的療效，在接受栓塞放療的34例患者中，共有4例得到降期并接受了根治性手術(shù)治療，另有2例患者雖然得到降期，但因?yàn)榛颊邆€(gè)人原因以及術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶未得到根治性切除。經(jīng)動(dòng)脈栓塞放療組的中位生存期為18.3個(gè)月(95%可信區(qū)間：12.0～28.9)，顯著高于索拉非尼組的6.5個(gè)月(95%可信區(qū)間： 6.4～8.5)(P<0.01)。因此，盡管文獻(xiàn)[27-28]報(bào)道使用釔-90微球栓塞放療的降期率僅為12.2%～17.9%，但是其對(duì)于患者總體生存期的改善效果明顯優(yōu)于索拉非尼。

3.3 肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC) HAIC經(jīng)常與放療聯(lián)合使用，稱為同步放化療。HAIC可以進(jìn)一步增強(qiáng)放療效果，降低肝癌伴門靜脈癌栓患者肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，并使部分患者得到降期切除[29]。 Chong等[30]報(bào)道了一項(xiàng)納入98例肝癌伴門靜脈癌栓患者的回顧性臨床研究，納入患者在5周內(nèi)共接受總劑量為45 Gy的3DCRT治療，在放療的第1周和第5周同步行5-氟尿嘧啶(5-FU)的HAIC，并且在放療結(jié)束后1個(gè)月開(kāi)始每4周接受1次使用5-FU聯(lián)合順鉑的HAIC。結(jié)果顯示通過(guò)中位3.5個(gè)周期的HAIC后，共26.5%(26/98)的患者接受了后續(xù)手術(shù)切除，其中5例病灶評(píng)估為完全緩解，13例部分緩解。 這也是眾多相關(guān)文獻(xiàn)中，報(bào)道降期切除率最高的一項(xiàng)研究。此外，來(lái)自日本的一項(xiàng)前瞻性多中心 Ⅱ 期臨床研究[31]結(jié)果顯示，52例接受采用順鉑-碘化油混懸液聯(lián)合5-FU HAIC的患者，治療緩解率為75%，其中8例(15.4%)接受了降期手術(shù)切除。

4 總結(jié)及展望

對(duì)于肝癌伴門靜脈癌栓患者，雖然部分患者通過(guò)手術(shù)切除可以取得比單用分子靶向藥物更好的療效，但大部分患者由于癌栓或腫瘤范圍廣，無(wú)法根治性切除或者切除后癌栓殘留可能性高，因此有必要采取措施控制或縮小病灶，使部分患者得到降期切除，從而取得更好的治療效果。已有大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)放療、經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療/放療 、HAIC等姑息性治療方法，部分患者可出現(xiàn)腫瘤體積縮小、衛(wèi)星灶消失、門靜脈癌栓消退乃至消失、正常肝臟代償增大等現(xiàn)象，從而使癌栓降期，提高手術(shù)切除率并延長(zhǎng)生存時(shí)間。

值得注意的是，肝癌伴門靜脈癌栓患者的治療非常復(fù)雜，需同時(shí)面對(duì)腫瘤、癌栓以及肝功能不全等3個(gè)方面的問(wèn)題，但長(zhǎng)期以來(lái)該領(lǐng)域一直缺乏統(tǒng)一的診療規(guī)范或指南，筆者團(tuán)隊(duì)已在國(guó)際上率先推出了肝癌伴門靜脈癌栓診治的中國(guó)專家共識(shí)[5]，期望為規(guī)范臨床治療提供參考。單一學(xué)科的治療容易出現(xiàn)學(xué)科的偏向性，癌栓進(jìn)展極快，不適宜的初始治療可能使患者錯(cuò)過(guò)寶貴的治療期。多學(xué)科綜合治療對(duì)于選擇正確的治療方式至關(guān)重要，就降期治療這一范疇而言，涉及到肝膽外科、放療、介入、影像等眾多科室。需要綜合考慮腫瘤特征、癌栓分型、肝功能情況等方面，通過(guò)聯(lián)合、序貫使用不同治療方法，才能進(jìn)一步提高肝癌伴門靜脈癌栓患者降期切除率。