肝細(xì)胞癌放療降期
——從姑息走向根治

曾昭沖， 孫建國(guó)， 郎錦義

1 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 放療科， 上海 200032； 2 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腫瘤科，重慶 400037； 3 電子科技大學(xué)附屬四川省腫瘤醫(yī)院 放療科， 成都 610041

惡性腫瘤分期的目的之一是指導(dǎo)按分期治療，惡性腫瘤某一期別的治療有其規(guī)范或指南，但治療方案不是一成不變。當(dāng)治療到某一階段再評(píng)估療效和再分期，有可能下降到另一期別或分型，此時(shí)，必須對(duì)治療進(jìn)行適時(shí)調(diào)整，以讓患者盡可能獲益,甚至達(dá)到根治。

隨著原發(fā)性肝癌治療手段增多，治療效果提高，降期治療得到重視，尤其是配合外科手術(shù)的降期治療，有相當(dāng)一部分患者可以從姑息走向根治。降期治療分為新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療，新輔助治療是在初始能手術(shù)切除的基礎(chǔ)上，通過非手術(shù)手段，使腫瘤進(jìn)一步縮小或降期或降型，獲得根治性手術(shù)切除的概率更大，根治更徹底。轉(zhuǎn)化治療是初始不能手術(shù)切除，經(jīng)過積極治療后，有可能轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)切除。

本文從外放療的角度論述不同分期的原發(fā)性肝癌特別是肝細(xì)胞癌的降期治療。降期治療可使肝細(xì)胞癌的姑息治療走向根治，使不可治愈向可治愈轉(zhuǎn)化，甚至帶來治療結(jié)局的飛躍。

1 不能手術(shù)切除的Ⅱ期肝細(xì)胞癌降為Ⅰ期，或Ⅰb期降為Ⅰa期，部分轉(zhuǎn)化為根治性手術(shù)切除

局限在肝內(nèi)但不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者，給予經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)后結(jié)合外放療，雖然受限于全肝的放射耐受劑量，達(dá)不到完全控制腫瘤，但放療后腫瘤縮小，達(dá)到部分緩解，外科醫(yī)生認(rèn)為可以手術(shù)時(shí)，應(yīng)該盡可能給予手術(shù)切除。筆者[1]曾報(bào)道，外放療后，不能手術(shù)切除的肝癌患者轉(zhuǎn)化為二期手術(shù)，手術(shù)切除率23%(8/35)，手術(shù)標(biāo)本有殘存的癌細(xì)胞；接受手術(shù)的患者，較未能手術(shù)切除者的生存期長(zhǎng)。同期臨床資料[2]顯示，單純TACE獲得二期手術(shù)切除率為12.8%(19/149)，TACE結(jié)合外放療二期手術(shù)切除率為20.4%(11/54)。病例1是大肝癌轉(zhuǎn)化為小肝癌，獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)(圖1)。

注：a，介入后3周復(fù)查CT，腫瘤10.6 cm×5.8 cm，超過一半的腫瘤無碘油沉積；b、c，介入后1個(gè)月開始放療，50 Gy/25次；d，放療結(jié)束后7周復(fù)查CT，腫瘤縮小到5 cm，外科醫(yī)生考慮降期手術(shù)；e，手術(shù)切除標(biāo)本，可見魚肉樣殘存癌組織；f， 術(shù)后50 d隨訪CT，切緣術(shù)后改變；g，術(shù)后1年隨訪MRI，未見腫瘤。迄今存活6年。

圖1不能切除的大肝癌降期后手術(shù)

2 Ⅲa期術(shù)前新輔助放療，或部分降為Ⅱ期或Ⅰ期，轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除或肝移植

2.1 新輔助放療 肝細(xì)胞癌伴門靜脈癌栓(Ⅲa期)患者，經(jīng)過積極手術(shù)切除，只有小部分患者獲得長(zhǎng)期生存，大部分患者在短期內(nèi)出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致死亡。對(duì)門靜脈癌栓進(jìn)行單純放療，只是姑息手段。日本學(xué)者[3]報(bào)道，肝細(xì)胞癌合并癌栓的患者，接受術(shù)前新輔助放療，較單純手術(shù)的療效好，對(duì)門靜脈一級(jí)分支或主干癌栓先給予放療30～36 Gy/10～12次，放療結(jié)束后2周內(nèi)手術(shù)取栓及肝內(nèi)病灶切除，術(shù)后根據(jù)情況予介入、射頻、無水酒精注射等治療。結(jié)果顯示：手術(shù)結(jié)合外放療的患者中位生存期為19.6個(gè)月，不手術(shù)者為9.1個(gè)月，兩組生存期有顯著差異(P=0.036)；手術(shù)標(biāo)本病理顯示，83%的癌栓完全壞死(病理完全緩解)。因此，手術(shù)的主要目的是提高原發(fā)灶的控制率和疏通門靜脈。對(duì)于合并癌栓的患者，術(shù)前放療結(jié)合外科手術(shù)切除取栓是綜合治療的有效模式。

上海東方肝膽外科醫(yī)院進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)前瞻多中心的臨床研究[4]，比較肝細(xì)胞癌伴門靜脈癌栓患者的術(shù)前新輔助放療與不放療的生存情況，放療組82例，給予18 Gy/6次的新輔助外放療；對(duì)照組82例，未行新輔助放療。結(jié)果顯示：新輔助放療組的1、2年生存率分別為75.2%、27.4%，對(duì)照組分別為43.1%，9.4%，兩組生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)。新輔助放療明顯提高肝細(xì)胞癌患者的術(shù)后生存期。病例2是門靜脈主干癌栓，經(jīng)過新輔助放療，癌栓從程氏Ⅲ型降為Ⅱ型，最后獲得手術(shù)切除(圖2)。

注：a，放療前MRI檢查，發(fā)現(xiàn)門靜脈主干和右后支癌栓(箭頭所示)；b，放療后3個(gè)月隨訪MRI，癌栓明顯縮小，血供減少(箭頭所示)，患者獲得切除機(jī)會(huì)。

圖2新輔助放療后門靜脈癌栓程氏Ⅲ型降為程氏Ⅱ型

2.2 轉(zhuǎn)化治療 韓國(guó)Yonsei大學(xué)的Kim等[5]回顧性分析了同步放化療對(duì)肝細(xì)胞癌患者的療效，入選264例患者，因門靜脈癌栓或殘肝體積不足，不能行手術(shù)治療而接受三維適形放療，大部分患者接受單次劑量1.8 Gy，總劑量45 Gy的放射治療，同時(shí)在放療的第1周、第5周靜脈輸注5-氟尿嘧啶(5-FU)。放療結(jié)束1個(gè)月后，靜脈輸注5-FU和順鉑，每4周1次，共3～12個(gè)周期。其中18例患者轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除，術(shù)后病理顯示，4例(22.2%)腫瘤完全壞死，7例(38.9%)腫瘤70%～99%壞死。接受手術(shù)的18例患者，中位生存期和中位無疾病進(jìn)展期分別為40和24個(gè)月，4例腫瘤完全壞死的患者中位無病生存期為54.6個(gè)月。因此，不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者，接受適形放療后，部分患者轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除。

2.3 移植前窗口期觀察 對(duì)超出肝細(xì)胞癌移植標(biāo)準(zhǔn)的患者，接受外放療可以縮小病灶，特別是作為窗口期，篩選出生物學(xué)行為好的肝癌患者，即使超出標(biāo)準(zhǔn)的肝細(xì)胞癌患者，也可能納入肝移植標(biāo)準(zhǔn)，獲得肝移植機(jī)會(huì)。而生物學(xué)行為差的腫瘤，在治療過程中，向肝外轉(zhuǎn)移，從而失去肝移植機(jī)會(huì)。筆者已經(jīng)運(yùn)用介入治療結(jié)合外放療，使得10余例肝癌伴門靜脈癌栓患者獲得肝移植機(jī)會(huì)，最長(zhǎng)1例已存活11年。病例3是癌栓患者接受放療后，肝內(nèi)病灶縮小，長(zhǎng)達(dá)5個(gè)月的窗口期觀察，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而給予原位肝移植(圖3)。類似研究在其他國(guó)家有所報(bào)道，但均是個(gè)例[6]。如，17例肝細(xì)胞癌伴門靜脈癌栓患者，接受介入治療結(jié)合放療，隨后接受肝移植，1、3年的生存率分別是87%和60%[7]。5例門靜脈癌栓接受介入和介入后放療，降期后再接受肝移植，其1、3年生存期為100%和80%，同一時(shí)期配對(duì)的10例(1∶2匹配)門靜脈癌栓患者，單純放療，1、3年生存期僅50%和30%[8]。由于供體來源短缺，國(guó)內(nèi)外這類研究尚處于起步階段，需要進(jìn)一步摸索。

注：a、b，MRI見門靜脈主干、分支癌栓，肝內(nèi)彌漫性病灶；c、d， CT掃描制定放療計(jì)劃，給予TOMO放療50 Gy/25次，包括右葉及其門靜脈主干；e，放療后3周隨訪CT，門靜脈癌栓明顯縮小，但是腹水增多。于2011年9月28日接受肝移植。術(shù)后病理：肝內(nèi)腫塊14枚，最大位于肝右葉，5.5 cm×7.4 cm×3.5 cm，門靜脈癌栓；f、g，移植術(shù)后5個(gè)月和6年隨訪MRI，無肝內(nèi)復(fù)發(fā)，迄今存活8年。

圖3門靜脈癌栓放療后原位肝移植

3 T1或T2肝癌肝移植前的橋接放療

對(duì)于符合肝移植適應(yīng)證的肝細(xì)胞癌患者，原位肝移植是最有效的治療手段。但是，由于肝臟供體數(shù)量有限，不少患者在較長(zhǎng)的肝源等待中發(fā)生腫瘤進(jìn)展，從而喪失最佳的肝移植治療機(jī)會(huì)。因此，在肝源等待期，延緩腫瘤進(jìn)展的橋接治療非常重要。

立體定向放療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)可以作為肝癌患者等待肝移植前的一種橋接治療，既不屬于新輔助放療，也不屬于轉(zhuǎn)化放療。由于SBRT屬于根治性治療，T1 或T2的患者，絕大部分可以降為T0。肝移植的目的是把失代償?shù)母闻K更換為肝功能正常的肝臟。放療的目的是在特定的時(shí)期(缺乏供肝)控制腫瘤的進(jìn)展。

美國(guó)Rochester大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和密西根William Beaumont醫(yī)院報(bào)道了18例移植前接受SBRT的肝癌患者，中位放療劑量為50 Gy/10次，沒有嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)和放射性肝炎發(fā)生[9]。放療后中位等待期為6.3個(gè)月，12例患者成功接受了肝移植術(shù)，10例患者病理顯示腫瘤完全壞死。術(shù)后中位隨訪期19.6個(gè)月，所有患者均存活[10]。因此，SBRT是肝癌患者等待肝移植前一種安全有效的銜接治療措施，能夠在移植前控制腫瘤，利于緩解肝源壓力，已經(jīng)越來越受到重視。

研究[11]報(bào)道，379例患者接受肝移植的移植前橋接治療，其中36例接受SBRT，99例接受介入栓塞化療，244例接受射頻消融。最終有312例患者獲得肝移植，SBRT組30例，介入栓塞化療79例，射頻消融203例，3組獲得肝移植的概率相似。1、3、5年生存率分別為：SBRT組83%、61%和61%，介入栓塞化療組86%、61%和56%，射頻消融組86%、72%和61%，3組間無明顯差異(P=0.4)。SBRT作為肝細(xì)胞癌移植前的橋接治療，和介入栓塞、射頻消融一樣安全有效。對(duì)伴有腹水、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)的肝細(xì)胞癌患者的移植前橋接治療，相比介入栓塞、射頻消融，SBRT更有優(yōu)勢(shì)。病例4為肝功能為Child-Pugh C 級(jí)的小肝癌患者，在22個(gè)月的等待肝源期間，接受SBRT，最終獲得肝源，成功移植(圖4)。

還有研究[12]報(bào)道，符合米蘭或舊金山肝移植標(biāo)準(zhǔn)的肝細(xì)胞癌69例，隨機(jī)分為36例介入，33例接受質(zhì)子放療，其中，介入組10例(10/36)獲得肝移植機(jī)會(huì)，質(zhì)子組12例(12/33)獲得肝移植機(jī)會(huì)。術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)，介入組完全緩解率10%，質(zhì)子組為25%。兩組患者移植后的生存率無顯著差異。因此，質(zhì)子放療和介入治療一樣，可以使腫瘤降期，贏得等候時(shí)間，不影響肝移植成功率。

4 大肝癌(T2)經(jīng)介入栓塞化療降期為小肝癌(T1)，再予以SBRT，達(dá)到根治性放療

如果肝腫瘤較大，SBRT容易帶來肝損傷。經(jīng)過介入栓塞化療后，肝腫瘤明顯縮小，直徑一般小于5 cm，特別是單發(fā)腫瘤，則給予SBRT，從而使不能根治的肝內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)化為可根治。我國(guó)香港報(bào)道[13]顯示，49例患者接受介入治療后給予SBRT， 較98例(1∶2配對(duì))接受單純介入治療的對(duì)照組，SBRT者腫瘤局控率和生存期都遠(yuǎn)有優(yōu)勢(shì)。病例5是局限肝內(nèi)的大肝癌患者，腫瘤靠近肝門不能手術(shù)，介入后腫瘤降期，調(diào)整為SBRT，獲得完全緩解(圖5)。

注：a，放療前增強(qiáng)CT，右后葉病灶2 cm，箭頭所示，動(dòng)脈期強(qiáng)化，中等量腹水；b，CT 和MRI融合確定靶區(qū)，制定SBRT計(jì)劃，腫瘤50 Gy/5次；c～e，分別為放療后2、5、9個(gè)月隨訪的MRI，腫瘤消失，放療區(qū)域(瘤床)充血，系放療后改變，少量腹水；f，放療后22個(gè)月等到肝源，接受肝移植，移植后1年隨訪CT。

圖4肝細(xì)胞癌肝移植前的橋接放療

5 總結(jié)

綜上所述，肝癌放療降期的目的是為進(jìn)一步達(dá)到根治創(chuàng)造條件。手術(shù)、SBRT和射頻消融均是局部治療，均能達(dá)到根治性治療。這三者中，手術(shù)切除是最常用的手段。降期后的局部治療，可以讓患者從姑息走向根治。表1列出肝癌放療降期的分類管理。

降期是相對(duì)的概念，分期的標(biāo)準(zhǔn)也是相對(duì)的，根治才是目的。病例1所示，放療前腫瘤10.6 cm，單發(fā)，屬于Ⅰb期，經(jīng)過放療后，腫瘤縮小到5.0 cm，此時(shí)屬于Ⅰa期，可以順理成章地認(rèn)為降期。但是，如果此時(shí)的腫瘤5.1 cm，是否為降期？其實(shí)，此時(shí)5.0 cm和5.1 cm沒有本質(zhì)上的差別，放療的目的就是縮小腫瘤，達(dá)到根治性手術(shù)切除。病例2合并門靜脈癌栓，通過放療后，癌栓雖然縮小了，但仍然存在，再分期仍然屬于Ⅲa期，但是以程氏癌栓分型[14]，已經(jīng)從Ⅲ型降到Ⅱ型。病例3和4都是移植前的橋接放療，但是放療目的各不相同。病例3放療目的不是降期，而是作為窗口期，觀察是否出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，甄別惡性腫瘤的生物學(xué)行為；病例4則無需降期也可以手術(shù)，只是等待供肝，與時(shí)間賽跑。降期后即使不能外科治療才能根治，如果大肝癌轉(zhuǎn)化為小肝癌，SBRT或射頻消融，部分患者也可能達(dá)到根治。病例5就是降期后用SBRT獲得根治。

注：a，MRI顯示肝門部7.5 cm病灶，動(dòng)脈期明顯增強(qiáng)，肝細(xì)胞癌的影像學(xué)表現(xiàn)；b，6次介入后PET-CT示腫瘤縮小，部分碘油沉積，瘤內(nèi)糖代謝較高，SUV值4.7 g/ml；c，7次介入和7次FOLFOX4化療，SBRT前，MRI示下腔靜脈旁病灶1.8 cm，動(dòng)脈期無強(qiáng)化；d，CT上勾畫的靶區(qū)制定放療計(jì)劃，SBRT腫瘤等劑量分布曲線，55.5 Gy/15次；e，SBRT后11個(gè)月，PET-CT顯示腫瘤無糖代謝；f，SBRT后16個(gè)月隨訪MRI，與放療前(c)比較，病灶縮小到0.9 cm，無血供；g，SBRT后4年隨訪MRI，病灶大小穩(wěn)定，無血供；h，整個(gè)治療過程中的AFP變化。SBRT后，AFP降至最低點(diǎn)。

圖5不能手術(shù)切除大肝癌接受介入后轉(zhuǎn)化為小肝癌，接受SBRT

最引人爭(zhēng)議的問題是，能不能手術(shù)，均由肝膽外科醫(yī)師決定。一般是Ⅰ期肝細(xì)胞癌，只要沒有手術(shù)禁忌證，技術(shù)上可行，都可以手術(shù)；Ⅱ期則取決于外科醫(yī)生；有些外科醫(yī)生甚至Ⅲa(癌栓)都可以直接手術(shù)。現(xiàn)在缺乏手術(shù)切除適應(yīng)證的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同級(jí)別的肝膽外科掌握手術(shù)的原則不同，國(guó)內(nèi)外肝癌手術(shù)適應(yīng)證也存在很大差異，對(duì)降期后的手術(shù)治療存在爭(zhēng)議屬于正常的學(xué)術(shù)討論。雖然肝癌放療降期治療的病例數(shù)較少，但相關(guān)研究報(bào)道逐漸增多，循證級(jí)別逐漸提高。希望本文提供的臨床研究數(shù)據(jù)和臨床病例能拋磚引玉，對(duì)于肝細(xì)胞癌這一難治疾病，在臨床實(shí)踐中借鑒探索。

表1 肝癌放療降期的分類管理

注：1)不排斥使用射頻消融或無水酒精注射;IMRT，調(diào)強(qiáng)放療。