肝細(xì)胞癌降期轉(zhuǎn)化的治療策略

袁聲賢， 周偉平

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院 肝外三科， 上海 200438

肝細(xì)胞癌(以下簡稱肝癌)是發(fā)病率及死亡率均居前列的惡性腫瘤，全球每年新發(fā)病例的一半以上發(fā)生在我國，嚴(yán)重威脅我國國民健康。手術(shù)切除是目前肝癌患者獲得長期生存或達(dá)到根治的主要方法之一，但由于肝癌起病隱匿，早期診斷率較低，且我國乙型肝炎多起源于肝炎病毒感染，往往合并肝硬化引發(fā)的肝功能不全，能獲得手術(shù)切除的患者不足30%[1]。如何將不能手術(shù)切除的肝癌轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)切除，是提高肝癌治療效果的重要手段，亦是近年肝癌臨床研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。近年來，隨著多學(xué)科診療模式的開展，用于腸道腫瘤的轉(zhuǎn)化治療策略也逐漸應(yīng)用于肝癌。但是肝癌的生物學(xué)特性、臟器病理生理?xiàng)l件等均有別于胃腸道腫瘤，其轉(zhuǎn)化治療又有自身的特點(diǎn)。肝癌轉(zhuǎn)化治療，即通過局部或者全身治療等手段，將不可切除的中晚期肝癌轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除，或者通過相關(guān)治療手段將姑息性切除轉(zhuǎn)變?yōu)楦涡郧谐?，最終讓中晚期肝癌獲得長期生存甚至達(dá)到根治的系統(tǒng)性治療。根據(jù)常見的轉(zhuǎn)化治療類型，對轉(zhuǎn)化治療的方法進(jìn)行分述。

1 中晚期肝癌的降期治療

由于肝癌惡性程度高、起病隱匿，確診時(shí)往往已是中晚期，因此對中晚期肝癌進(jìn)行降期治療是轉(zhuǎn)化治療的重要內(nèi)容，也是提高肝癌切除率的重要方向。肝癌目前存在多種臨床分期，在我國臨床實(shí)踐中應(yīng)用最為廣泛的是巴塞羅那分期(BCLC)[2]和中國分期[3]。兩種分期標(biāo)準(zhǔn)存在著一定差異，但是主要的分期指標(biāo)基本相同，如全身情況、肝外轉(zhuǎn)移、脈管癌栓(主要為門靜脈癌栓)、腫瘤數(shù)目、肝功能情況。肝癌降期治療的意義主要通過完全控制轉(zhuǎn)移灶從而讓腫瘤獲得根治性切除機(jī)會(huì)，且在降期治療過程中依據(jù)腫瘤對治療的反應(yīng)篩選合適的轉(zhuǎn)化后手術(shù)對象。由于肝移植標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，降期治療在肝移植中較早開展，降期的成功率(11%～66%)主要取決于入組患者特征，無肝外轉(zhuǎn)移、無門靜脈癌栓、單個(gè)腫瘤直徑小于10 cm、腫瘤直徑總和小于12 cm的肝癌實(shí)現(xiàn)降期成功的比例更高，且降期成功后肝移植的預(yù)后接近于符合標(biāo)準(zhǔn)的一期肝移植[4]。有回顧性研究[5]表明降期后行肝切除及肝移植的總體生存率相當(dāng)，降期手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)及效果能否參照降期后肝移植仍需更多的證據(jù)。在此，筆者主要探討以肝臟切除為導(dǎo)向的肝癌降期治療。

1.1 經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE) TACE充分利用了肝癌主要受肝動(dòng)脈滋養(yǎng)的特點(diǎn)，通過經(jīng)肝動(dòng)脈注入碘化油+明膠海綿、微球等栓塞劑以及順鉑、氟尿嘧啶等化療藥物導(dǎo)致肝癌組織壞死，目前已經(jīng)廣泛用于中晚期肝癌的治療。不少研究表明對于可切除的孤立性大肝癌，術(shù)前TACE并不能改善患者的預(yù)后，但是TACE在肝癌降期治療中也表現(xiàn)出較好的療效，已經(jīng)成為中晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療的基本方案。Zhang等[6]系統(tǒng)性回顧了831例行TACE治療的中晚期肝癌，其中82例患者成功實(shí)現(xiàn)了腫瘤降期，相比于繼續(xù)非手術(shù)治療，降期后手術(shù)治療能夠延長中位生存期約18個(gè)月，2、4、5年的總生存率均顯著延長，但是對于腫瘤進(jìn)展的患者，挽救性的手術(shù)并不能改善預(yù)后。此外，該研究發(fā)現(xiàn)對TACE治療的應(yīng)答是影響肝癌術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立因素，表明TACE不僅可作為降期治療的手段，也可作為實(shí)施降期手術(shù)患者的篩選方法。Jiang等[7]對156例經(jīng)過TACE成功降期的肝癌患者行包括射頻消融、肝切除、肝移植等根治性治療，結(jié)果顯示患者1、3、5年的總體生存率顯著提高，即降期后的根治性治療能夠讓中晚期肝癌患者獲益。Lei等[8]對242例BCLC-B期患者術(shù)前進(jìn)行1～7次TACE，其中141例患者獲得部分緩解(104例)或者完全緩解(37例)，相比腫瘤穩(wěn)定或者進(jìn)展的101例患者，對TACE治療應(yīng)答的患者術(shù)后無瘤生存率和總體生存率均占明顯優(yōu)勢。Lee等[9]對103例肝功能良好的晚期肝癌患者進(jìn)行多次TACE治療，分別于第3次和第6次后進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)腫瘤對TACE的應(yīng)答及疾病控制率隨著TACE次數(shù)增多而降低(36.3%、81.4%；26.4%、47.2%)，其中12例患者于腫瘤成功降期后行肝切除術(shù)，術(shù)后中位生存期高達(dá)(37±6.6)個(gè)月；對全部患者預(yù)后進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)降期成功是影響晚期肝癌患者行TACE術(shù)后預(yù)后的唯一風(fēng)險(xiǎn)因素。Affonso等[10]對61例超過米蘭標(biāo)準(zhǔn)肝癌患者均進(jìn)行術(shù)前載藥微球栓塞的TACE，其中21例患者成功降期后行肝移植治療，與符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者相比，移植術(shù)后總體生存率(73.5% vs 72.3%)和無瘤生存率(62.1% vs 74.8%)均相當(dāng)，表明載藥微球栓塞的TACE同樣可用于根治術(shù)前的降期治療。此外，Allard等[11]發(fā)現(xiàn)肝切除或肝移植術(shù)前行TACE患者出現(xiàn)病理學(xué)腫瘤完全壞死與腫瘤的大小、數(shù)目和術(shù)前AFP水平相關(guān)，中晚期肝癌TACE術(shù)后腫瘤完全壞死的比例相對較低(1.7%～6.6%)，故TACE作為降期治療的手段，即使出現(xiàn)影像學(xué)上腫瘤明顯壞死，仍需要行序貫手術(shù)治療，而對于影像學(xué)完全壞死的病灶，在不增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的前提下，仍需手術(shù)切除后完善病理診斷，以指導(dǎo)后續(xù)的輔助治療。TACE作為轉(zhuǎn)化治療的重要手段，能夠讓部分患者成功降期從而獲得根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，極大地改善中晚期肝癌的預(yù)后，但是仍有一些問題如適應(yīng)證的選擇、術(shù)前TACE的次數(shù)等需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行明確。

1.2 經(jīng)肝動(dòng)脈放療性栓塞(TARE) TARE通過往肝動(dòng)脈內(nèi)注射放射顆粒從而實(shí)現(xiàn)阻斷腫瘤動(dòng)脈供血，同時(shí)給與腫瘤內(nèi)部放射線照射，對腫瘤起到雙重殺傷作用，主要的栓塞劑為釔-90。Kulik等[12]報(bào)道了150例肝癌患者行釔-90栓塞放療，其中34例中晚期腫瘤成功降期，揭示TARE在中晚期肝癌降期治療中的重要價(jià)值。Iarrairaegui等[13]對使用釔-90栓塞放療成功降期后的T3期肝癌患者采取了肝切除或肝移植的根治性手術(shù)，術(shù)后總生存期超過41.5個(gè)月，達(dá)到了根治性治療的目的。Labgaa等[14]對319例不能手術(shù)切除的肝癌實(shí)施了TARE，其中32例患者降期成功后行根治性手術(shù)，包括肝移植(22例)和肝切除(10例)，術(shù)后中位生存期超過41.5個(gè)月，進(jìn)一步提示TARE在不可切除腫瘤降期治療中的可行性。Lewandowski等[15]分別對兩組數(shù)量相等的中晚期肝癌患者行TACE和TARE(各43例)，發(fā)現(xiàn)腫瘤對TARE的應(yīng)答率高于TACE(61% vs 37%)，TARE組降期成功率也明顯占優(yōu)勢(58% vs 31%)。此外，該研究提出由于放療對腫瘤細(xì)胞殺傷作用的滯后性，TARE后3～6個(gè)月腫瘤壞死范圍仍會(huì)增加，因此，TARE月內(nèi)不需要重復(fù)應(yīng)用，這也是其相對TACE的重要優(yōu)勢之一。

1.3 體外放射治療 體外放射治療在肝癌治療中的作用逐漸被重視，可應(yīng)用的技術(shù)包括：三維適形放射治療、立體定向放射治療和調(diào)強(qiáng)放射治療。影像引導(dǎo)的放療技術(shù)可最大程度地針對癌栓及臨近的肝癌組織進(jìn)行，避免周圍正常肝組織損傷。由于立體定位技術(shù)的提高，肝癌的放療效果也明顯提高，成為肝癌轉(zhuǎn)化治療的重要手段[16]。由于放射治療對癌栓的控制效果優(yōu)于TACE，其主要針對肝癌伴門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓的晚期肝癌的降期治療。Chong等[17]對伴有門靜脈癌栓的肝癌進(jìn)行同時(shí)局部放化療，26.5%(26/98)的患者獲得了根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，且5年無瘤生存率顯著高于初診直接手術(shù)組(62個(gè)月 vs 15個(gè)月)，術(shù)前放化療的影像學(xué)應(yīng)答是選擇手術(shù)患者的重要依據(jù)，影像學(xué)上顯示腫瘤緩解預(yù)示著預(yù)后較好。值得注意的是，確診門靜脈癌栓時(shí)即行肝切除的18例患者，其5年無疾病進(jìn)展率與局部放化療無明顯差異，進(jìn)一步說明伴有門靜脈癌栓的患者，放療后再手術(shù)能達(dá)到腫瘤的根治。Li等[18]對45例伴門靜脈主干癌栓的患者行三維定向放療，4周后影像學(xué)評估發(fā)現(xiàn)12例患者癌栓顯著縮小，相比一期手術(shù)者，術(shù)前針對癌栓組織行放射治療能夠顯著降低肝切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率和死亡率。Wei等[19]在一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究中納入伴有Ⅱ型以內(nèi)門靜脈癌栓的肝癌患者164例，其中82例行短程三維定向放療4周后行肝切除術(shù)，與初診時(shí)直接手術(shù)組比較，6、12、18、24個(gè)月的無瘤生存率和總體生存率均明顯提高。以上兩項(xiàng)對照研究證實(shí)了術(shù)前新輔助放療可提高伴門靜脈癌栓患者的預(yù)后，提示放療在肝癌伴門靜脈癌栓患者的降期治療中可能有重要的潛力，值得繼續(xù)探索。但是，筆者認(rèn)為即使脈管癌栓消失或者無活性，仍爭取將初診時(shí)累及的脈管切除，并進(jìn)行標(biāo)本標(biāo)記送病理檢查，以指導(dǎo)術(shù)后病情監(jiān)測和輔助治療。

1.4 系統(tǒng)治療 在美國肝病學(xué)會(huì)及歐洲肝病學(xué)會(huì)指南中，索拉非尼為晚期肝癌的一線治療。Yoshimoto等[20]報(bào)道了2例應(yīng)用索拉非尼降期成功的患者獲得了根治性切除的機(jī)會(huì)，術(shù)后生存期顯著高于未成功降期的患者。此外，一項(xiàng)臨床Ⅱ期研究證實(shí)索拉非尼聯(lián)合肝臟局部化療可有效控制進(jìn)展期腫瘤，且可獲得14.3%(5/35)的降期率[21]。而樂伐替尼作為新一代的多激酶抑制劑，展現(xiàn)出不劣于索拉非尼的療效，尤其在東亞人群中療效顯著[22]。肝癌的全身化療也可能在轉(zhuǎn)化治療中起到一定的作用。Zaanan等[23]對240例進(jìn)展期肝癌行GEMOX化療方案(吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑)，其中8.5%的患者成功降期后行根治性治療。Lau團(tuán)隊(duì)[24-25]報(bào)道了285例初始不能切除中晚期肝癌的患者經(jīng)過PIAF化療(順鉑、干擾素、阿霉素和氟尿嘧啶)或者釔-90栓塞放療后，49例患者獲得了降期手術(shù)的機(jī)會(huì)，且術(shù)后5年生存率高達(dá)57%，尤其值得注意的是，其中8例有肝外轉(zhuǎn)移的患者實(shí)現(xiàn)了降期手術(shù)，并且術(shù)后5年生存率亦高于40%。然而PLAF化療方案副作用較大，因此Kaseb等[26]提出相比于傳統(tǒng)高劑量方案，低劑量的化療能夠增加患者耐受化療的次數(shù)，顯著提高腫瘤的藥物應(yīng)答反應(yīng)和降期手術(shù)切除比例。上述肝癌降期治療的方法及效果總結(jié)詳見表1。

2 剩余肝體積不足

解剖性肝切除因能夠更好地保證腫瘤切緣以及切除相應(yīng)的門靜脈引流區(qū)域，逐漸被肝膽外科醫(yī)生所接受。對于巨大腫瘤或者臨近肝內(nèi)重要管道的小腫瘤，仍需以切緣>1 cm為目標(biāo)，必要時(shí)切除腫瘤臨近血管及引流區(qū)域的肝臟組織，因此實(shí)施解剖性肝切除常需切除大塊正常肝實(shí)質(zhì)，由此也帶來術(shù)后肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。安全的肝切除范圍一般為肝切除后至少保留1根肝靜脈且剩余肝體積>40%標(biāo)準(zhǔn)肝體積(伴有肝硬化)或者>30%標(biāo)準(zhǔn)肝體積(不伴有肝硬化)。對于術(shù)前規(guī)劃證實(shí)剩余肝臟體積不足者，可通過門靜脈栓塞(portal vein embolization, PVE)或聯(lián)合肝臟隔斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS)等方法刺激剩余肝臟快速增生從而獲得根治性肝切除的機(jī)會(huì)。對于此類患者，雖然并未改變腫瘤的分期，但是將不能切除的肝癌轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐蛘邔⒐孟⑿郧谐D(zhuǎn)化為根治性切除，降低圍手術(shù)期死亡率并提高患者遠(yuǎn)期生存率，與降期治療策略契合，也屬于轉(zhuǎn)化治療的范疇。

2.1 聯(lián)合肝臟隔斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(ALPPS) ALPPS包含兩個(gè)手術(shù)步驟：第一步是結(jié)扎腫瘤側(cè)肝臟門靜脈分支并在原位將肝臟進(jìn)行分隔，理想情況下應(yīng)該顯露肝后下腔靜脈前壁；第二步為徹底切除腫瘤側(cè)肝臟。ALPPS通過阻斷患側(cè)肝臟的門靜脈主干及健側(cè)肝臟來源的交通支，使健側(cè)肝臟獲得足夠的門靜脈血流和營養(yǎng)物質(zhì)，在1～2周時(shí)間內(nèi)剩余肝臟體積可增至40%～160%。ALPPS最初用于腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，近年來逐漸用于肝癌，主要適應(yīng)于全身情況可、肝功能Child-Pugh A級、剩余肝體積不足、預(yù)計(jì)可根治切除的肝癌患者[27]。而對于存在無法切除的肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移、嚴(yán)重肝硬化伴門靜脈高壓、食管胃底靜脈曲張、高齡或全身情況差等患者應(yīng)禁忌或者謹(jǐn)慎使用。研究[28-29]顯示，ALPPS術(shù)后剩余肝體積的增生速度遠(yuǎn)快于門靜脈栓塞組，兩次手術(shù)間隔約為2周，在此期間患者病情進(jìn)展較少，超過90%以上的患者可接受二期根治性肝切除術(shù)。Wang等[30]考查了45例一期無法切除的肝癌患者，包括單發(fā)腫瘤17例(最大直徑22 cm)，多發(fā)腫瘤18例(直徑之和最大為31 cm)，其中41例患者(91%)在中位間隔時(shí)間為12 d時(shí)完成了二期肝切除術(shù)。治療效果總體令人滿意，1、3年無瘤生存率和總生存率分別為47.6%、43.9%和64.2%、60.2%，顯著優(yōu)于TACE并基本與一期手術(shù)的肝癌患者相當(dāng)。Peng等[31]利用傾向性評分證實(shí)ALPPS術(shù)后患者的總生存率遠(yuǎn)高于TACE組[(27.4±3.8)個(gè)月 vs (13.5±1.2)個(gè)月]，與一期能切除的肝癌患者相似[(31.8±2.6)個(gè)月]。ALPPS的90 d病死率高達(dá)9%，引起死亡的主要原因即肝功能衰竭。Nadalin等[32]綜合了近年來多篇相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)，認(rèn)為殘余肝體積/全肝體積大于30%或者殘余肝體積/體重比大于0.5時(shí)實(shí)施二期手術(shù)是安全的，但是以往的數(shù)據(jù)更多來源于轉(zhuǎn)移性肝癌，原發(fā)性肝癌患者中實(shí)施ALPPS的手術(shù)時(shí)機(jī)選擇能否參照此標(biāo)準(zhǔn)仍需進(jìn)一步證實(shí)。Xiang等[33]以及Chia等[34]指出肝纖維化程度與肝臟增生速度呈負(fù)相關(guān)，術(shù)前評估肝纖維化程度可能對ALPPS的適應(yīng)證選擇具有重要價(jià)值，且剩余肝臟體積仍是目前評價(jià)二期肝切除手術(shù)時(shí)機(jī)的最佳參考指標(biāo)。Truant等[35]發(fā)現(xiàn)在ALPPS一期術(shù)后肝功能儲備的提高滯后于肝臟體積的增生，提示早期的肝臟增生可能為不成熟的肝細(xì)胞或者原有肝細(xì)胞的水腫，肝細(xì)胞的功能儲備應(yīng)作為二期手術(shù)時(shí)機(jī)選擇的考慮因素之一。目前，依然需要更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，結(jié)合肝臟三維體積和功能學(xué)測定從而確定個(gè)性化的手術(shù)實(shí)施時(shí)機(jī)和標(biāo)準(zhǔn)，減少圍手術(shù)期肝衰竭的發(fā)生率。此外，患者短期內(nèi)需要接受兩次手術(shù)，約50%患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)主要并發(fā)癥(≥Grade Ⅲa)，因此對ALPPS進(jìn)行微創(chuàng)化改良，包括全腹腔鏡手術(shù)操作以及射頻消融隔斷肝臟等有助于ALPPS適應(yīng)證的擴(kuò)大。Melandro等[36]報(bào)道微創(chuàng)化的ALPPS無一例圍手術(shù)期死亡，且住院時(shí)間相對縮短，但仍需要更多研究證實(shí)其安全性和有效性。

注：排除了肝移植，僅列出降期成功后行肝切除術(shù)后的無瘤生存率和總體生存率。不同研究隊(duì)列中降期比例差別較大，除與不同降期治療方案相關(guān)以外，也與入組患者的特征相關(guān)?！?”表示無相應(yīng)數(shù)據(jù)。

2.2 選擇性PVE PVE最早由Makcuchi等率先報(bào)道用于肝門部膽管癌的治療，主要的栓塞劑包括無水乙醇、明膠海綿、鋼圈、NBCA膠水、微球等。Chan等[28]對比了PVE后二期手術(shù)與ALPPS對肝臟增生及腫瘤切除后預(yù)后的影響，雖然ALPPS的腫瘤切除率遠(yuǎn)高于PVE(97.8% vs 67.7%)，但是兩組之間5年總體生存率的差異沒有顯著性(46.8% vs 64.1%)，證明了PVE在轉(zhuǎn)化治療中的價(jià)值。Siriwardana等[37]發(fā)現(xiàn)術(shù)前PVE使剩余肝體積從23%增加至34%，從而增加了腫瘤的切緣以及術(shù)后肝功能儲備，可顯著提高1、3、5年的無瘤生存期。對于肝內(nèi)孤立性大腫瘤，術(shù)前行TACE能否讓患者獲益仍有爭議，但由于PVE后肝切除術(shù)的間隔時(shí)間相對較長，聯(lián)合應(yīng)用TACE不僅可控制腫瘤進(jìn)展，也可通過阻斷患側(cè)肝動(dòng)脈血流進(jìn)一步促進(jìn)剩余肝體積增生。Yoo等[38]對135例擬行大塊肝切除的肝癌患者分別實(shí)施TACE+PVE(71例)和PVE(64例)，無嚴(yán)重肝功能不全并發(fā)癥發(fā)生。聯(lián)合TACE不僅能使剩余肝臟體積增生加快，同時(shí)也提高了總體生存率。Tustumi等[39]對1284例二期手術(shù)的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，相較于PVE，TACE聯(lián)合PVE能顯著提高二期手術(shù)切除率(90% vs 75%)，與ALPPS切除率相當(dāng)，且術(shù)后肝衰竭的發(fā)生率低于ALPPS?？紤]對患者更小的創(chuàng)傷，單純使用PVE或者聯(lián)合TACE是ALPPS的一種重要替代手段。肝臟再生速度受栓塞材料、栓塞程度影響，采用NBCA膠和微球進(jìn)行門靜脈栓塞效果優(yōu)于傳統(tǒng)的明膠海綿+鋼圈栓塞，因其可以栓塞末梢門靜脈，故栓塞更徹底，能快速促進(jìn)剩余肝體積增生。Peng等[40]將門靜脈末梢栓塞所致肝臟隔離作為ALPPS手術(shù)的進(jìn)化形式，認(rèn)為兼具了ALPPS的肝臟快速增生和PVE的微創(chuàng)效應(yīng)。本中心的數(shù)據(jù)表明采用NBCA膠栓塞門靜脈及末梢分支的二期肝切除率提高至84%左右，平均等待時(shí)間也縮短至2～3周(未發(fā)表數(shù)據(jù))，甚至可不需要聯(lián)合TACE，具有巨大的應(yīng)用潛能。

2.3 經(jīng)肝動(dòng)脈放療性栓塞(TARE) TARE不僅可作為腫瘤治療手段導(dǎo)致腫瘤壞死從而實(shí)現(xiàn)腫瘤降期，同時(shí)也可導(dǎo)致腫瘤側(cè)肝臟萎縮從而促進(jìn)健側(cè)肝臟增生。雖然釔-90放療栓塞對促進(jìn)肝臟增生的效果不如PVE(61.5% vs 29.0%)，二期手術(shù)間隔時(shí)間也更長(33 d vs 46 d)，但TARE誘發(fā)的肝臟代償增生以及肝臟腫瘤控制仍可達(dá)到二期肝切除的目的[41]。Gabr等[42]對31例肝癌患者術(shù)前行TARE，在長約2.9個(gè)月手術(shù)間隔時(shí)間內(nèi)，健側(cè)肝臟增生率達(dá)到23.3%，腫瘤的疾病控制率達(dá)到100%，31例肝癌患者均完成肝切除術(shù)。由此可見，在肝臟增生期間對腫瘤的有效控制是TARE作為轉(zhuǎn)化治療的重要優(yōu)勢。目前，釔-90栓塞放療多用于肝移植前的降期或者橋接治療，而在肝切除術(shù)前因剩余肝體積不足情況下的轉(zhuǎn)化治療應(yīng)用仍較少。隨著研究的不斷深入，相信其可作為肝癌侵犯患側(cè)門靜脈等情況的患者行轉(zhuǎn)化治療的備選方案。對促進(jìn)肝臟再生的方法及效果予以歸納，詳見表2。

表2 促進(jìn)肝臟再生的方法及效果

注：“-”表示無相應(yīng)數(shù)據(jù)；PVL,門靜脈結(jié)扎。

3 展望

綜上，肝癌的轉(zhuǎn)化治療逐步被認(rèn)可并成為中晚期肝癌以及無法切除肝癌的重要治療目標(biāo)，但是目前相關(guān)數(shù)據(jù)仍缺少，需要更多高級別的臨床證據(jù)，以期形成規(guī)范化的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)。包括肝臟外科、介入科、放療科、肝內(nèi)科、腫瘤科、放射影像科等所組成的多學(xué)科診療模式是肝癌轉(zhuǎn)化治療的可行方式。對中晚期肝癌患者進(jìn)行多學(xué)科診療模式討論，可準(zhǔn)確判斷轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)的時(shí)機(jī)，制訂個(gè)性化的治療目標(biāo)，給與患者最合理的治療方案和檢查手段，從而提高轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除的成功率。近年來，隨著腫瘤免疫逃逸機(jī)制的研究進(jìn)展，免疫治療包括PD-1/PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑的發(fā)展和應(yīng)用，目前單用免疫治療的有效率與靶向治療相當(dāng)(15%～30%)，二者聯(lián)合應(yīng)用對腫瘤的控制率有望得到明顯增高[43]。但是目前免疫療法在降期治療中鮮有報(bào)道，需進(jìn)一步探究。此外，多種治療手段的聯(lián)合，如TACE聯(lián)合靶向治療、TACE聯(lián)合放療、TACE聯(lián)合免疫治療、放療聯(lián)合靶向治療等，甚至多維度治療方式的聯(lián)合是目前肝癌轉(zhuǎn)化治療的方向，將會(huì)使肝癌的治療效果實(shí)現(xiàn)突破。