卵泡輸出率在PCOS患者輔助生殖技術(shù)中的研究進(jìn)展

師 琪，王 敏

（1.山東第一醫(yī)科大學(xué)研究生處，山東 聊城 252322；2聊城市人民醫(yī)院生殖遺傳科，山東 聊城 252000）

近年來多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）發(fā)病率逐漸提高，約5%-20%，是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病之一[1]。稀發(fā)排卵、不排卵是PCOS育齡患者尋求治療的原因之一。做為一種終身疾病，需結(jié)合患者不同年齡和生活階段以及患者的需求采取不同的處理措施[2-3]。一般在減輕體重、改善內(nèi)分泌狀態(tài)后部分患者會(huì)取得理想的妊娠結(jié)局，但仍有部分患者需借助輔助生殖技術(shù)（Assisted Reproductive Technology,ART）來尋求幫助。

PCOS患者在促排卵過程中會(huì)面臨卵巢不同步發(fā)育、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)等一系列的問題，這就要求我們?cè)诖倥怕堰^程中嚴(yán)格觀察卵巢對(duì)促排卵藥物的反應(yīng)性、把控促排卵藥物劑量等。臨床上預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性指標(biāo)有許多，如抗苗勒氏管激素（AMH）、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（AFC）、年齡等，但都具有一定的局限性；FORT作為近幾年提出的最新指標(biāo)具有重要價(jià)值及臨床意義，現(xiàn)通過查閱文獻(xiàn)對(duì)FORT在ART中應(yīng)用做如下綜述。

1 FORT的提出及相關(guān)研究

FORT作為近幾年最新提出的預(yù)測(cè)指標(biāo)，深受國內(nèi)外廣大生殖專家的關(guān)注。在2011年FORT由Genro等首次提出，指HCG注射日16～22 mm卵泡數(shù)目(PFC)與達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)3～8 mm卵泡數(shù)目的比值。對(duì)于月經(jīng)周期基本規(guī)律患者，F(xiàn)ORT可以很好的預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性，即隨著FORT的升高其獲卵率、可利用胚胎率、優(yōu)質(zhì)胚胎率以及臨床妊娠率逐漸提高。同時(shí)將影響妊娠的相關(guān)指標(biāo)如年齡、AFC、PFC等與FORT進(jìn)行回歸分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ORT可以獨(dú)立于年齡、AFC等預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局。

Rehman等同樣對(duì)接受卵細(xì)胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）助孕的不孕夫婦分析發(fā)現(xiàn)：隨著FORT的升高，血漿中雌激素濃度、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、卵裂數(shù)、受精數(shù)、移植胚胎數(shù)及臨床妊娠率逐漸提高,從而分析得出FORT是預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局的一個(gè)定性指標(biāo)；隨后又將影響妊娠結(jié)局的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析研究發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)（BMI）與優(yōu)質(zhì)胚胎存在負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.131），雌二醇、白介素濃度及FORT與優(yōu)質(zhì)胚胎存在正相關(guān)且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,因此推斷低水平BMI合并高水平雌二醇、白介素濃度及FORT的患者具有良好的優(yōu)質(zhì)胚胎率。2017年Hassan等發(fā)現(xiàn)在不明原因不孕夫婦中同樣也是高水平FORT具有更多的優(yōu)質(zhì)卵泡數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎及更高的臨床妊娠率。

2012年在國內(nèi)梅巳等首先針對(duì)FORT進(jìn)行了回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)：與低水平FORT患者相比較，高水平FORT患者具有較多的可移植胚胎數(shù)和較高的胚胎種植率以及較好的臨床妊娠率（P＜0.05），同時(shí)高低FORT在年齡、體重方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），因此得出FORT是獨(dú)立于年齡、BMI的較為穩(wěn)定的卵巢預(yù)測(cè)性指標(biāo)。

隨后又有研究學(xué)者提出FORT是否可以應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥患者來預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局。2015張群芳等通過對(duì)239例接受體外受精-胚胎移植（IVF-ET)的子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者進(jìn)行研究：將FORT分為高低兩組，發(fā)現(xiàn)PFC、獲卵數(shù)、優(yōu)胚率、OHSS發(fā)生率在高FORT組顯著高于低RORT組（P＜0.05）；而種植率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、異位妊娠率在高FORT組顯著高于低FORT組（P＞0.05）。因此推測(cè)對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者，F(xiàn)ORT是一個(gè)很好的預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局的指標(biāo)，同時(shí)可以根據(jù)FORT值調(diào)整Gn用量從而避免OHSS的發(fā)生。

2 FORT對(duì)于PCOS患者IVT-ET結(jié)局的預(yù)測(cè)

預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性指標(biāo)有許多，如AMH、AFC、FSH、年齡等相關(guān)指標(biāo)，但是均具有一定的局限性，不能反映妊娠結(jié)局。基于FORT的概念，Carlo等提出了一個(gè)類似的指標(biāo)卵泡/卵母細(xì)胞指數(shù)（FOI）,相比于傳統(tǒng)的卵巢儲(chǔ)備標(biāo)志物相比較，F(xiàn)OI可能最能反映出外源性促性腺激素對(duì)卵泡生長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)性質(zhì)。FOI可以單獨(dú)使用或者聯(lián)合FORT共同反應(yīng)卵巢反應(yīng)性，F(xiàn)OI的結(jié)果不僅有助于了解卵巢儲(chǔ)備功能，而且可以與預(yù)測(cè)ART的成功性[16-17]。

PCOS患者由于基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)目較多，F(xiàn)SH閾值較低，與非PCOS患者相比較，在促排卵過程中應(yīng)用較低的外源性促性腺激素（Gn）就可以激發(fā)卵泡重新生長(zhǎng)發(fā)育，且OHSS發(fā)生率較高，因此尋找一個(gè)更加準(zhǔn)確預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性避免OHSS發(fā)生的指標(biāo)在控制性促排卵過程中至關(guān)重要[7]。有研究認(rèn)為FORT在某些特定人群是一個(gè)可行的量化性指標(biāo)，由于卵巢多囊樣改變及OHSS發(fā)生率較高，F(xiàn)ORT應(yīng)用于PCOS患者國外尚未見相關(guān)研究。

為了探討FORT是否可以應(yīng)用于PCOS患者，2013年張寧等將140例PCOS患者分三組：低FORT、中FORT、高FORT，發(fā)現(xiàn)高FORT組具有較高的獲卵率 (P＜ 0.05), 但是受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率在中FORT較高，在IVF-ET中取得較好的妊娠結(jié)局,因此推測(cè)在PCOS患者中等水平FORT具有較好的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。同年張寧博士通過臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：PCOS患者中等水平FORT獲卵率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、移植率、臨床妊娠率最好，并且具有較小的OHSS發(fā)生率。2017年沈亞等通過對(duì)PCOS患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：優(yōu)胚率、臨床妊娠率在高FORT最高（P＜0.05），OHSS發(fā)生率在中等水平FORT組患者最低，高水平FORT及低水平FORT組患者中發(fā)生率較高（P＜0.05）。因此對(duì)于PCOS患者通過調(diào)整Gn劑量控制卵泡數(shù)目使FORT處于中等水平范圍從而避免OHSS的發(fā)生并且得到較好的結(jié)局，減少患者心理負(fù)擔(dān)及醫(yī)療費(fèi)用[20]。

3 FORT應(yīng)用于PCOS患者的價(jià)值及前景

FORT作為評(píng)估卵巢反應(yīng)性新興指標(biāo)，可以客觀評(píng)價(jià)竇卵泡對(duì)外源性促性腺激素的反應(yīng), 與臨床妊娠率呈正相關(guān), 且不依賴于原有竇卵泡數(shù)[1]。FORT雖然簡(jiǎn)單易算，但是具有一定的缺陷：在卵巢反應(yīng)差的患者中FORT無法評(píng)估卵巢反應(yīng)性；3-8mm的卵泡并不能反應(yīng)每一個(gè)卵泡對(duì)FSH的敏感性；16-22 mm的成熟卵泡或許并不一定代表真實(shí)的獲卵數(shù)而且忽視了其他卵泡對(duì)FSH的敏感性。因此針對(duì)以上幾個(gè)問題，Gallot等提出是否可以從以下幾個(gè)方面來解決這些問題：在啟動(dòng)促排卵時(shí)盡量使用大劑量的促排卵藥物從而確保卵泡發(fā)育的一致性；在監(jiān)測(cè)卵泡時(shí)盡量由同一個(gè)專業(yè)人員統(tǒng)計(jì)監(jiān)測(cè)，從而避免主觀因素造成的差異；FORT值中AFC、PFC納入標(biāo)準(zhǔn)是否可以放寬[2]。孫海翔教授等擴(kuò)大PFC的納入標(biāo)準(zhǔn)，得出相同的結(jié)論：認(rèn)為高FORT組具有更好地妊娠結(jié)局[3]。FORT計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)一般只針對(duì)應(yīng)用長(zhǎng)方案患者，因此對(duì)于其他促排卵方案患者無法應(yīng)用FORT預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性。

FORT作為一項(xiàng)獨(dú)立于年齡、BMI、FSH的客觀指標(biāo)，對(duì)于接受IVF-ET患者預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局具有較穩(wěn)定、準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)價(jià)值。PCOS患者臨床發(fā)病率逐年提高，由于這一人群本身的特異性，在進(jìn)行IVF-ET時(shí)難以預(yù)測(cè)卵巢的反應(yīng)性及妊娠結(jié)局，需要生殖醫(yī)學(xué)專家找到一個(gè)更加準(zhǔn)確的指標(biāo)去預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性，避免不必要的損失，減少患者的心身負(fù)擔(dān)及經(jīng)濟(jì)損失。

綜上所述，個(gè)體化控制性促排卵方案是實(shí)行ART至關(guān)重要的一步，需要我們準(zhǔn)確把握卵巢對(duì)促排卵藥物的反應(yīng)性以及更加準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局。FORT值是預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局的可靠客觀指標(biāo)，對(duì)于行ART助孕的PCOS患者預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局的價(jià)值仍需進(jìn)一步研究，以尋求最佳FORT值為患者帶來最大化利益，從而更好的指導(dǎo)臨床工作。