老年瘙癢癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

尚偉華，王秀麗 海軍青島特勤療養(yǎng)中心十二科，山東青島266071

瘙癢是困擾著65歲以上老年人最常見的皮膚病癥狀，接近40%的發(fā)病率極大地影響著老年人的生活質(zhì)量[1]。慢性瘙癢更是因?yàn)槠溥w延不愈(持續(xù)時(shí)間大于6個(gè)月)的特性，使得患者備受折磨，甚至發(fā)生自殘和自殺[2]。狹義的老年瘙癢癥為發(fā)生于65歲以上老年人，排除藥物、系統(tǒng)性疾病等原發(fā)疾病，且不知起源的特發(fā)性瘙癢。廣義的老年瘙癢癥則泛指多種疾病導(dǎo)致的一種老年人瘙癢癥狀，是多個(gè)系統(tǒng)復(fù)雜交互的結(jié)果，而并不局限于一種特定的疾病。目前，對(duì)于老年瘙癢癥的診治主要是針對(duì)病因，分析其發(fā)病機(jī)制尤為重要。本文針對(duì)廣義的老年瘙癢癥，分析近年研究文獻(xiàn)，對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 皮膚的正常生理屏障及老年化后病理改變

1.1 正常皮膚生理屏障特點(diǎn) ①角質(zhì)層是維系皮膚屏障功能的主要成分，處于表皮最外層，基底層的表皮干細(xì)胞在真皮-表皮交界面有規(guī)律地補(bǔ)充角質(zhì)形成細(xì)胞；②由豐富脂類物質(zhì)參與構(gòu)成的細(xì)胞外基質(zhì)能有效防止角質(zhì)層水分丟失，并對(duì)角質(zhì)層形態(tài)結(jié)構(gòu)功能的完整性也有著重要作用；③角質(zhì)層正常功能的維系還有賴于弱酸性環(huán)境，益于各類酶功能的發(fā)揮；④水通道蛋白3(AQP3)是一種運(yùn)輸水和甘油的膜整合蛋白，在保持皮膚水合狀態(tài)及皮膚彈性、免疫反應(yīng)、脂質(zhì)代謝和物理化學(xué)屏障等方面都發(fā)揮著重要作用[3]；⑤角質(zhì)層下的緊密連接(TJs)封閉著細(xì)胞間間隙，對(duì)于正常皮膚屏障功能和物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)也具有重要作用[4]。

1.2 老年化后皮膚的病理性改變 老年化后，皮膚變薄、變透明，彈性和物理強(qiáng)度下降，直接導(dǎo)致皮膚更易遭受侵蝕，進(jìn)而發(fā)生感染和瘙癢問題。老年?duì)顟B(tài)下皮膚會(huì)發(fā)生以下病理性改變：①雖然老年化后角質(zhì)形成細(xì)胞依然有充足的數(shù)量，但表皮干細(xì)胞增殖和分化能力都大幅減弱，導(dǎo)致新生的角質(zhì)細(xì)胞所占比例降低[5]；②脂類物質(zhì)流失，致使胞外基質(zhì)的膠原纖維碎片化和無序化，抑制了角質(zhì)層的正常功能發(fā)揮，影響了皮膚屏障功能[6]；③皮膚弱酸性環(huán)境趨于堿化，影響諸多酶的活性，如抑制加工脂質(zhì)的β-葡糖腦苷脂酶和酸性鞘磷脂酶[7]，活化降解結(jié)構(gòu)蛋白的絲氨酸蛋白酶，而絲氨酸蛋白酶可直接引起瘙癢[8]；④60歲以上的老年人AQP3基因表達(dá)顯著降低，表皮水合作用減弱，影響皮膚代謝和屏障功能，間接引起pH升高，進(jìn)一步損害角質(zhì)層，形成惡性循環(huán)[9]；⑤衰老皮膚中構(gòu)成TJs的咬合蛋白及閉合蛋白顯著下調(diào)，影響皮膚的屏障功能并導(dǎo)致水分流失，也是老年皮膚病理改變的重要標(biāo)志[4]。

2 老年瘙癢癥的發(fā)病機(jī)制

2.1 性激素水平變化 老年男性瘙癢癥患者血清促卵泡素(FSH)和促黃體生成素(LH)水平相較于健康男性是上升的，睪酮?jiǎng)t出現(xiàn)了下降[10]，而通過中藥治療后不僅瘙癢癥狀緩解且血清睪酮水平明顯升高[11]，提示性激素水平與老年男性瘙癢癥是具有一定相關(guān)性的；同樣，老年女性絕經(jīng)后雌激素下降，血清黃體生成素和卵泡刺激素水平高于絕經(jīng)前，促使皮膚老化、表皮變薄、真皮萎縮、皮脂腺機(jī)能減退，也更易引起瘙癢，俗稱絕經(jīng)后瘙癢。這種老年人激素水平變化主導(dǎo)的瘙癢通常以激素替代療法的效果顯著。

2.2 免疫系統(tǒng)的“炎性衰老” 老年化與免疫系統(tǒng)的功能失調(diào)是密不可分的，這種免疫系統(tǒng)的紊亂是以慢性炎癥為主要特征的，所以也被稱為“炎性衰老”[12]。首先，是先天性免疫衰老的一系列改變，例如，外周血中的樹突細(xì)胞(DCs)、中性粒細(xì)胞(PMN)、單核細(xì)胞的Toll樣受體(TLRs)等的數(shù)量會(huì)在免疫系統(tǒng)衰老過程中逐步減少，影響細(xì)胞的吞噬功能，削弱機(jī)體抵抗外界微生物的侵襲感染能力。另外，特異性免疫也會(huì)產(chǎn)生很大變化，老年化后幼稚的Th0細(xì)胞逐漸減少，Th1和Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子增加，并且傾向于Th2型免疫反應(yīng)[12]。Th2炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的IL-4和IL-13則會(huì)降低皮膚物理屏障，在特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用；同時(shí)這兩種細(xì)胞因子還能抑制抗菌肽的生成，下調(diào)Th-1和Th-17依賴性的免疫反應(yīng)，使得老年人群更易感金黃色葡萄球菌[13]。此外，IgE在老年患者體內(nèi)也有高表達(dá)，IgE通過與過敏原相結(jié)合沉積于皮膚引起過敏反應(yīng)，這使得老年人的皮膚表現(xiàn)得更為敏感更易引起搔抓[14]?？傊夏耆讼鄬?duì)優(yōu)勢(shì)的Th2型細(xì)胞因子促進(jìn)了“炎性衰老”的發(fā)生，而“炎性衰老”過程中又會(huì)分泌大量的Th2型細(xì)胞因子，這種正反饋致使老年人更易發(fā)生獲得性或衰老性的、以皮膚瘙癢為表現(xiàn)的過敏性疾病以及自身免疫性疾病。

2.3 皮膚細(xì)菌感染及優(yōu)勢(shì)菌群變化 老年瘙癢患者易陷入搔抓-瘙癢惡性循環(huán)，會(huì)導(dǎo)致屏障功能已降低的皮膚進(jìn)一步破損，再加上體內(nèi)免疫環(huán)境的紊亂和老年人容易忽視的衛(wèi)生問題，更易感染細(xì)菌而加重瘙癢。有研究表明，瑞典養(yǎng)老院60歲以上的患者發(fā)生金黃色葡萄球菌院內(nèi)感染比例高達(dá)48%，而瑞典全國(guó)4～19歲的患者只有32%感染金黃色葡萄球菌[15]。在特應(yīng)性皮炎患者皮膚定植菌群的研究中發(fā)現(xiàn)，菌屬多樣性會(huì)降低，其中金黃色葡萄球菌的占比顯著升高[16]。這表明老年人皮膚對(duì)某些細(xì)菌的易感與瘙癢也是有密切關(guān)系的。另外，在年輕人和老年人的皮膚微生物群對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)存在菌群多樣性差異，在泰國(guó)老年男性的頰部和前額上根瘤菌目、鞘氨醇單胞菌和假交替單胞菌占優(yōu)勢(shì)，而年輕男性的皮膚優(yōu)勢(shì)菌群則偏向于丙酸桿菌和表皮葡萄球菌[17]；此外對(duì)比日本老年女性與年輕女性不同部位皮膚的定植菌群也顯示菌群多樣性差異的存在[18]。推測(cè)菌群差異性可能在老年瘙癢癥的發(fā)生發(fā)展中起到了一定作用，但兩者間的直接關(guān)系還缺乏確鑿的證據(jù)。

2.4 外周及中樞神經(jīng)病變 與老年化相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)病變按照侵襲范圍來劃分一般可以分為兩種類別：①以糖尿病為代表的廣泛周圍神經(jīng)病變，這種感覺神經(jīng)病變通常會(huì)導(dǎo)致不明原因的軀干瘙癢，并且與血糖的控制情況密切相關(guān)[19]；②以局部神經(jīng)侵襲性疾病引起的局部瘙癢，尤以生殖器周圍部位發(fā)病較為常見，如患有肛門生殖器瘙癢癥患者絕大多數(shù)都出現(xiàn)了腰骶神經(jīng)根的病變[20]。此外，老年化過程中會(huì)丟失一些負(fù)責(zé)觸覺感受的默克細(xì)胞和機(jī)械敏感性離子通道Piezo2，使得觸覺和瘙癢傳導(dǎo)通路的抑制性中間神經(jīng)元功能喪失，導(dǎo)致搔抓無法止癢以及瘙癢頻繁發(fā)作[21]。還有研究發(fā)現(xiàn)，一些老年瘙癢癥是由中樞神經(jīng)病變產(chǎn)生的幻覺，類似于幻肢痛[22]。此外前文提及的免疫系統(tǒng)對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的影響，免疫細(xì)胞釋放大量的細(xì)胞因子，如IL-31就有促外周神經(jīng)芽生的作用，此外這些細(xì)胞因子還參與下調(diào)外周神經(jīng)的興奮閾值，引起外周敏化導(dǎo)致慢性瘙癢[23]。

2.5 慢性病所致代謝異常和長(zhǎng)期用藥的不良反應(yīng) 老年人是慢性病的高發(fā)群體，慢性病本身可能會(huì)導(dǎo)致瘙癢并發(fā)癥。同時(shí)，因慢性病長(zhǎng)期服藥，部分藥物也可直接引起瘙癢，或者通過損傷肝腎功能引起瘙癢。例如，慢性腎功能不全或肝功能不全導(dǎo)致的瘙癢，經(jīng)過透析或者肝腎移植后可以明顯緩解，目前認(rèn)為是由于代謝產(chǎn)物清除障礙、促炎細(xì)胞因子異常激活以及阿片肽能信號(hào)調(diào)節(jié)失衡等，激活了外周或者中樞瘙癢神經(jīng)通路所致[24]。而藥物引起的瘙癢差異性則較大，多是通過不同靶點(diǎn)產(chǎn)生了不良反應(yīng)，如血管緊張素酶(ACE)抑制劑抑制了ACE對(duì)于緩激肽和P物質(zhì)的分解而引起瘙癢[25]；他汀類藥物則可導(dǎo)致皮膚干燥，影響皮膚脂質(zhì)合成運(yùn)輸，進(jìn)而破壞其屏障功能[26]；鈣離子通道拮抗劑導(dǎo)致老年濕疹的可能性更高，但具體機(jī)制還未探明[27]。此外，老年慢性疼痛患者長(zhǎng)期應(yīng)用阿片肽藥物，可引起肥大細(xì)胞脫顆粒以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)μ-受體激活，導(dǎo)致全身泛發(fā)性瘙癢[28]。

2.6 負(fù)面情緒的協(xié)同作用 老年人心理狀態(tài)的改變多是繼發(fā)于慢性瘙癢之后，由于病情遷延不愈、皮膚受損、睡眠障礙等，容易使患者焦慮、抑郁和自卑，心理因素又會(huì)反饋影響內(nèi)分泌系統(tǒng)，進(jìn)一步加重瘙癢癥狀。流行病學(xué)調(diào)查表明，老年瘙癢癥患者心理焦慮發(fā)生率高達(dá)33%，且病程超過1年的女性患者焦慮程度更為嚴(yán)重[29]，通過心理認(rèn)知干預(yù)可以提高治療效果[30]。目前認(rèn)為，焦慮、抑郁這些負(fù)面情緒可激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，引起細(xì)胞因子釋放，激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致皮膚炎癥，炎癥會(huì)誘發(fā)或加重瘙癢，刺激患者不斷搔抓導(dǎo)致皮損加重。總之，正是這種神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)間的協(xié)同作用，導(dǎo)致老年瘙癢癥的遷延不愈并逐漸加重。

3 小結(jié)

綜上所述，老年瘙癢癥的發(fā)病機(jī)制涉及皮膚系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)的功能失衡，這些系統(tǒng)的改變均在生理機(jī)能衰老的背景下發(fā)生，區(qū)分不同方面的機(jī)制只是為了便于去研究疾病的病因、進(jìn)展、轉(zhuǎn)歸和治療。老年瘙癢癥歸結(jié)起來還是一類或者多類疾病表現(xiàn)出的一種癥狀，雖然存在個(gè)體差異性，但可以明確的是，衰老所產(chǎn)生的病理改變是老年瘙癢癥的發(fā)生和病程遷延不愈的基礎(chǔ)，而瘙癢這個(gè)癥狀是多種病因所導(dǎo)致的共同結(jié)局，分析老年瘙癢癥的病因及機(jī)制有助于祛因治療，提高診療水平。