長鏈非編碼RNA MINCR在腫瘤中的研究進展

曹金玉，柯小林，劉繁榮

長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA, LncRNA)是一類長度大于200 nt的非編碼RNA，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用[1]。越來越多的研究顯示LncRNA參與腫瘤多種復雜的生物學過程，如細胞的生長、增殖、分化、侵襲、轉(zhuǎn)移、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和耐藥性等[2-5]。MINCR(MYC-induced long noncoding RNA)是一種新發(fā)現(xiàn)的LncRNA，定位于人類基因組8號染色體q24.3上[6]。研究表明，MINCR在肝癌、肺癌、口腔鱗狀細胞癌、膽囊癌等腫瘤中存在表達差異，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展并參與腫瘤的多種生物學過程，其被認為是一個重要的致癌因子，有望成為一個新的腫瘤診斷和治療靶點。探討MINCR在腫瘤中的生物學功能及其對腫瘤的診斷和治療具有重大的研究意義，該文就MINCR及其在不同腫瘤中的研究進展進行簡述，并對MINCR研究前景進行展望。

1 MINCR簡述

MINCR是一種新發(fā)現(xiàn)的MINCR轉(zhuǎn)錄本，定位于人類基因組8號染色體q24.3上，其有兩個同源基因，分別是ZNF696和GL14。MINCR在不同數(shù)據(jù)庫中的名稱不同，也將其命名為LOC100507316、LINC01604和RP13-58209.5[6]?，F(xiàn)有研究表明，MINCR在不同腫瘤中存在表達差異，可以通過不同的途徑參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及復雜的生物學過程，其被認為可能作為腫瘤預后及轉(zhuǎn)移的治療靶點標志物。

2 MINCR與腫瘤的關系

MINCR作為一個新穎的LncRNA，其在肝癌、膽囊癌、肺癌、口腔鱗狀細胞癌、淋巴瘤等腫瘤中均存在表達上調(diào)及與腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移等一系列生物學行為均有相關研究。因此探究MINCR在腫瘤中的分子作用機制對多種腫瘤的診療、預后和評估等都將有重要意義。

2.1 MINCR與肝癌肝癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，具有高度的侵襲性和病死率[7]。盡管目前肝癌的診斷和治療水平有較大的改善，但由于大多數(shù)患者就診時已經(jīng)處于肝癌晚期，導致患者預后不良及5年存活率低等現(xiàn)象[8]。因此探索肝癌的發(fā)生機制、預后及治療標志物，尋找新的治療靶點至關重要。Cao等[9]研究表明MINCR在肝癌組織和細胞中均表達上調(diào)，降低MINCR表達可抑制肝癌細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。Jin等[10]通過qRT-PCR法檢測161例肝癌組織及其鄰近的癌旁組織樣本，發(fā)現(xiàn)MINCR在肝癌組織中高表達(P<0.01)。研究表明MINCR高表達與腫瘤分級、TNM分期有關，而MINCR表達與患者年齡、性別、吸煙情況、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、AFP等無關。作者采用Cox回歸分析評估161例肝癌患者的預后因素，單因素分析顯示肝癌組織學分級低(P=0.004)、肝癌晚期(P=0.001)和MINCR高表達(P=0.006)患者的總體存活時間明顯縮短；多變量因素分析表明MINCR高表達患者的預后不佳，因此，MINCR高表達可作為肝癌患者獨立的預后標志物。此外，Lian等[11]發(fā)現(xiàn)，MINCR和CDK2在肝癌中高表達，MINCR和CDK2表達與腫瘤TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關，而CDK2表達還與腫瘤直徑、血清AFP水平相關。研究者發(fā)現(xiàn)肝癌中MINCR和CDK2兩者之間具有協(xié)同作用，共同調(diào)控肝癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移。同時，MINCR和CDK2高表達提示肝癌患者預后不良。

2.2 MINCR與非小細胞肺癌肺癌是全球最常見的腫瘤之一，約80%的肺癌為非小細胞肺癌[12]。盡管醫(yī)療水平不斷提高，但非小細胞肺癌患者的存活率仍較低。侵襲和轉(zhuǎn)移是導致非小細胞肺癌患者預后不良的主要因素，因此，有必要研究非小細胞肺癌的分子機制及有價值的生物學標志物和腫瘤治療靶點[13-15]。Wang等[16]研究發(fā)現(xiàn)MINCR可能在非小細胞肺癌中發(fā)揮著重要的作用。研究顯示，MINCR在非小細胞肺癌組織和細胞株中過表達，特別是A549和SPC-A1細胞。CCK-8、Transwell遷移、克隆形成實驗、流式細胞實驗等一些體內(nèi)外實驗表明MINCR促進非小細胞肺癌細胞增殖、遷移，抑制其凋亡。為進一步研究MINCR在非小細胞肺癌中的分子作用機制，作者進行了一系列的實驗驗證。首先使用生物信息學分析預測MINCR與miR-126可能有關，熒光素酶實驗和qPCR實驗表明miR-126與MINCR的3′-UTR結(jié)合，兩者呈負相關。TargetScan數(shù)據(jù)庫查找miR-126的潛在結(jié)合位點，結(jié)果表明miR-126與SLC7A5可能存在結(jié)合位點。生物信息學分析和熒光素酶實驗報告，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SLC7A5是miR-126的下游靶點，miR-126在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平調(diào)控SLC7A5的表達。此外，實驗結(jié)果表明MINCR、SLC7A5、miR-126三者之間存在聯(lián)系，MINCR可作為競爭性內(nèi)源性RNA，競爭性結(jié)合miR-126，參與調(diào)控SLC7A5基因的表達。上述研究結(jié)果表明，MINCR可以通過LncRNA-miRNA分子途徑參與非小細胞肺癌的發(fā)生，充當miR-126的分子海綿參與非小細胞肺癌進展，為非小細胞肺癌的研究提供一個新的方向和治療靶點。

2.3 MINCR與口腔鱗狀細胞癌有80%～90%的頭頸部癌是口腔鱗狀細胞癌，其有角蛋白生成、鱗狀細胞分化、生長和轉(zhuǎn)移等特征[17-18]。Lyu等[19]通過研究80例口腔鱗狀細胞癌組織標本認為，MINCR表達上調(diào)在口腔鱗狀細胞癌進展中可能發(fā)揮著重要作用。研究者分析口腔鱗狀細胞癌中MINCR表達水平與臨床病理特征之間的關系發(fā)現(xiàn)，MINCR表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤TNM分期及遠處轉(zhuǎn)移相關。Kaplan-Meier分析表明MINCR表達與患者的總生存期呈負相關，因此推測MINCR在口腔鱗狀細胞癌進展中有潛在的調(diào)控作用。為探索MINCR在口腔鱗狀細胞癌中的生物學功能，他們做了一些功能缺失實驗：低表達的MINCR將抑制癌細胞增殖，誘導細胞周期停滯在G0/G1期和誘導細胞凋亡；沉默TSCCA和SCC25細胞的MINCR表達，可抑制細胞的遷移和侵襲能力，Western blot檢測結(jié)果顯示E-cadherin蛋白表達量上升而N-cadherin蛋白表達量下降。為進一步研究MINCR在口腔鱗狀細胞癌中的分子機制，研究者通過熒光素酶報告實驗發(fā)現(xiàn)降低MINCR表達降低TOP的活性。Western blot實驗顯示低表達的MINCR減少β-catenin、Cyclin D1和c-myc的mRNA和蛋白水平，增加cleaved Caspase-3和cleaved Caspase-9蛋白水平。上述結(jié)果表明，MINCR可能是通過激活Wnt/β-catenin通路促進口腔鱗狀細胞癌的增殖、遷移和侵襲，上述研究結(jié)果提示MINCR可能是一種潛在的預后生物標志物和治療靶點，也可能是一種獨立的預測因子。

2.4 MINCR與其它腫瘤Wang等[20]的研究發(fā)現(xiàn)膽囊癌組織中MINCR的表達水平明顯高于癌旁組織，高水平的MINCR與腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關，而與總生存期呈負相關。Wang等[20]通過細胞功能實驗發(fā)現(xiàn)，膽囊癌中MINCR可作為分子海綿，通過MINCR/miR-26a-5p/EZH2軸進而參與膽囊癌細胞的增殖、侵襲和凋亡等生物學過程。Doose等[6]發(fā)現(xiàn)伯基特淋巴瘤中MINCR可通過調(diào)節(jié)細胞周期基因進而參與伯基特淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展。Zhang等[21]發(fā)現(xiàn)MINCR可能與結(jié)直腸癌患者的預后有關，但是MINCR具體在結(jié)直腸癌中的功能尚不清楚，還需進一步研究明確。MINCR可能還在其它一些腫瘤中發(fā)揮作用，其在腫瘤中的具體作用機制尚需我們進一步探索。

3 小結(jié)

LncRNA是長度大于200 nt的線型轉(zhuǎn)錄本，由于缺乏有效的開放閱讀框因而無或僅具有少量的蛋白編碼功能[22]。近年來大量研究表明，LncRNA已被證實參與多種腫瘤的生物學過程，如基因轉(zhuǎn)錄、翻譯、表觀遺傳調(diào)控等。隨著基因芯片、高通量測序等一些高科技的迅速發(fā)展，更多的LncRNA分子被發(fā)現(xiàn)，其中MINCR就是一種新發(fā)現(xiàn)的LncRNA。Doose等[6]認為MINCR是MYC相關的LncRNA，但隨后Hart等[23]反駁其觀點。Hart等[23]認為在各種組織類型中MINCR與MYC之間并無相關性，因此認為稱MINCR為MYC相關的LncRNA并不恰當。目前，MINCR在幾種腫瘤中發(fā)揮重要的作用并可能扮演著致癌因子的角色，MINCR在腫瘤中可能是通過Wnt/β-catenin信號通路或是通過ceRNA發(fā)揮分子海綿的作用參與調(diào)控腫瘤細胞的生長、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和凋亡等生物學過程。目前研究報道，MINCR表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分級、TNM分期和遠處轉(zhuǎn)移呈正相關，與患者的總生存期呈負相關，MINCR有可能作為預后不佳的獨立預測因子。但是迄今為止，MINCR在腫瘤中的研究仍處于起步階段，認知也比較局限，其在腫瘤中潛在的作用機制尚不清楚，仍需我們深入分析[24]。隨著對MINCR的深入研究，MINCR可能被證實作為一個腫瘤的治療靶點和預后標志物，可能為以后腫瘤治療提供新的方向。