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    小兒腸功能衰竭綜合治療研究進(jìn)展

    2020-02-27 15:31:14綜述徐偉立審校
    臨床小兒外科雜志 2020年3期
    關(guān)鍵詞:營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)腸管小腸

    劉 林 綜述 徐偉立 審校

    小兒腸功能衰竭(pediatric intestinal failure,PIF)是由于腸管切除或功能受損導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化和吸收受限,無法維持兒童正常生長(zhǎng)發(fā)育,并出現(xiàn)以腹瀉、水電解質(zhì)失衡及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收或代謝障礙為主的癥候群[1],包括短腸綜合征(由于各種先天性或獲得性疾病引起的小腸曠置或切除所致)、胃腸動(dòng)力障礙(如假性腸梗阻)、先天性腸細(xì)胞病(微絨毛膜病或簇狀腸病)。

    小兒腸功能衰竭最常見的基礎(chǔ)疾病為壞死性小腸結(jié)腸炎[2]。有研究顯示,極低出生體重兒中,以出生體重1 500 g為基準(zhǔn),出生體重每降低250 g,壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)病率約增加3%[3]。隨著極低出生體重兒存活率的增加,壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)病率以及隨之而來的腸功能衰竭患兒人數(shù)也相應(yīng)增多。其他常見原因包括腹裂、腸旋轉(zhuǎn)不良、中腸扭轉(zhuǎn)、腸閉鎖、腸無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞增多癥和創(chuàng)傷。

    在腸外營(yíng)養(yǎng)治療出現(xiàn)之前,PIF僅能行姑息治療,超過半數(shù)患兒最終死于脫水及營(yíng)養(yǎng)不良。19世紀(jì)60年代,隨著腸外營(yíng)養(yǎng)的出現(xiàn),患兒可以得到充足的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),病死率也隨之下降[4]。然而,此后的研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期靜脈營(yíng)養(yǎng)存在諸多問題。2012年,一項(xiàng)研究表明長(zhǎng)期使用常規(guī)腸外營(yíng)養(yǎng)配方的患兒易繼發(fā)多器官功能衰竭、敗血癥、出血,死亡率約21.32%[5]。隨著研究的深入,目前認(rèn)為,包括營(yíng)養(yǎng)治療、手術(shù)治療及藥物治療在內(nèi)的規(guī)范化、個(gè)體化綜合治療勢(shì)在必行。

    在腸功能衰竭漫長(zhǎng)的治療過程中會(huì)出現(xiàn)許多并發(fā)癥,主要包括水及電解質(zhì)失衡、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收不良、小腸運(yùn)動(dòng)障礙和細(xì)菌過度生長(zhǎng)、腸道衰竭相關(guān)性肝病及中心靜脈通路感染。目前,腸功能衰竭的治療目的在于提供足夠的營(yíng)養(yǎng)支持,同時(shí)要注意預(yù)防并發(fā)癥,盡量將患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)降至最低,逐步脫離腸外營(yíng)養(yǎng),最終實(shí)現(xiàn)腸自主營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。在腸自主過程中,腸適應(yīng)起到至關(guān)重要的作用,如何促進(jìn)腸適應(yīng)、提高腸自主營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)能力成為近年腸功能衰竭的研究熱點(diǎn)。

    一、短腸綜合征的分型及治療分期

    根據(jù)腸管剩余部位及是否保留回盲瓣,可將短腸綜合征分為三種亞型。Ⅰ型SBS指小腸造瘺,此型由于僅保留十二指腸及小部分空腸,難以通過腸適應(yīng)過程吸收足夠的水分、電解質(zhì)及其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),因此患兒常出現(xiàn)明顯脫水、腹瀉、微量元素及維生素缺乏、體重減輕等表現(xiàn),病情最為嚴(yán)重,其死亡率也明顯高于Ⅱ型及Ⅲ型SBS。Ⅱ型SBS指小腸結(jié)腸吻合,即不保留回盲瓣型,患兒主要丟失末端回腸及部分結(jié)腸。由于殘存的結(jié)腸也可以產(chǎn)生胰高血糖素樣肽-2(glucagons-like peptide 2,GLP-2)及YY肽,而GLP-2是遠(yuǎn)端回腸和結(jié)腸腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種天然激素,可誘導(dǎo)小腸上皮細(xì)胞增殖并延緩胃排空,提高患兒腸適應(yīng)程度,故其預(yù)后比Ⅰ型短腸綜合征好。然而,末端回腸主要進(jìn)行維生素B12的吸收,并通過肝腸循環(huán)進(jìn)行膽汁酸的吸收,因此Ⅱ型短腸綜合征患兒仍存在維生素B12及膽汁酸丟失的風(fēng)險(xiǎn)。Ⅲ型為小腸小腸吻合型,即保留回盲瓣型。由于保留了回腸末段及回盲瓣,除了可以改善營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收、改善腸內(nèi)分泌、促進(jìn)腸適應(yīng)外,末端回腸還是回腸制動(dòng)的主要反饋點(diǎn),從而延長(zhǎng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在小腸停留時(shí)間,促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收,故Ⅲ型短腸綜合征的預(yù)后最好。

    短腸綜合征的治療根據(jù)腸適應(yīng)過程及自然病程,可分為三個(gè)階段。第一階段,急性期:為術(shù)后2個(gè)月左右,此時(shí)患兒尚未出現(xiàn)有效的腸適應(yīng),消化液丟失明顯,容易出現(xiàn)嚴(yán)重的水、電解質(zhì)失衡及酸堿紊亂,血糖波動(dòng)明顯。因此,此階段應(yīng)著力穩(wěn)定患兒內(nèi)環(huán)境,以腸外營(yíng)養(yǎng)為主,但需注意因大豆來源的n-6脂肪酸造成的肝損傷,在腸功能恢復(fù)后可考慮及早開始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)并降低腸外營(yíng)養(yǎng)比例,脂肪供給也可考慮使用n-3脂肪酸代替。第二階段,代償期:為術(shù)后2個(gè)月至2年,期間患兒經(jīng)歷快速的腸適應(yīng)過程,腹瀉癥狀顯著緩解,應(yīng)根據(jù)患兒分型,積極開展腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持的過渡工作。第三階段,恢復(fù)期:為術(shù)后2年后,此時(shí)患兒腸適應(yīng)速度明顯減慢,如仍需要腸外營(yíng)養(yǎng)支持,應(yīng)注意控制相關(guān)并發(fā)癥,同時(shí)評(píng)估患兒病情,如預(yù)計(jì)無法實(shí)現(xiàn)腸自主,則應(yīng)考慮手術(shù)或腸移植治療。

    二、營(yíng)養(yǎng)治療

    營(yíng)養(yǎng)治療作為腸功能治療的重要步驟,貫穿于治療的始終,包括腸外營(yíng)養(yǎng)和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。腸外營(yíng)養(yǎng)雖可挽救生命,但長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致許多并發(fā)癥,包括中心靜脈導(dǎo)管感染、機(jī)械相關(guān)的并發(fā)癥(導(dǎo)管斷裂或血栓形成)、代謝性骨病和腸道衰竭相關(guān)肝病。越來越多研究表明傳統(tǒng)腸外營(yíng)養(yǎng)支持方案與腸功能衰竭相關(guān)肝病發(fā)生有關(guān),常規(guī)營(yíng)養(yǎng)液配方中,脂肪乳劑作為能量的重要來源,在患兒生存及康復(fù)過程中發(fā)揮著重要作用,品種選擇以大豆脂肪來源的n-6脂肪酸為主,此類脂肪酸存在促炎癥作用,目前已有研究表明n-6脂肪酸與腸功能衰竭相關(guān)肝病的發(fā)生有關(guān),長(zhǎng)期常規(guī)量輸入此類脂肪乳劑易導(dǎo)致膽汁淤積及肝硬化[6]。當(dāng)應(yīng)用富含n-3的魚油脂肪酸后,膽汁淤積和肝臟損傷明顯減輕,降低了短腸綜合征嬰兒的死亡率[7,8]。

    除選取合適的脂肪乳劑種類外,限制脂肪乳劑的用量對(duì)于預(yù)防肝損傷也至關(guān)重要。以往腸外營(yíng)養(yǎng)制劑配方建議嬰兒脂肪乳劑的供給量為每日2~3 g/kg[9]。然而,最近的數(shù)據(jù)表明,將需要長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)的嬰兒脂肪乳劑限制在每日1 g/kg后,腸衰竭相關(guān)肝病的發(fā)生率及嚴(yán)重程度明顯降低[10,11]。繼續(xù)減少脂肪乳劑供給則可能造成必須脂肪酸的缺乏[10]。

    對(duì)于腸功能衰竭的兒童,通常需要放置中心靜脈導(dǎo)管以滿足水分及營(yíng)養(yǎng)供給[12]。由于腸功能衰竭的兒童通常需要長(zhǎng)時(shí)間靜脈注射和腸外營(yíng)養(yǎng),因此發(fā)生中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染的風(fēng)險(xiǎn)很高。關(guān)鍵的預(yù)防措施包括:嚴(yán)格遵守?zé)o菌技術(shù),使用標(biāo)準(zhǔn)化的中心靜脈導(dǎo)管管理規(guī)程。

    合理的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)策略應(yīng)幫助患兒及早實(shí)現(xiàn)腸自主,其作用機(jī)制大體可以分為3類: ①通過對(duì)腸上皮細(xì)胞的直接接觸刺激黏膜的增生; ②刺激營(yíng)養(yǎng)相關(guān)胃腸激素的分泌; ③刺激營(yíng)養(yǎng)相關(guān)膽胰激素的分泌。

    腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)機(jī)選擇上,主張腸切除后及早開始腸內(nèi)喂養(yǎng)以提高腸自主比例[13],目前沒有證據(jù)表明短腸綜合征患兒術(shù)后需要長(zhǎng)期的“腸道休息”。從腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方種類選擇的影響因素來看,患兒年齡、短腸綜合征分型、剩余腸管的長(zhǎng)度比例均需納入考慮范圍。一般認(rèn)為,除嬰幼兒外,營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的復(fù)雜性越高(如整蛋白、長(zhǎng)鏈脂肪酸、多糖等),需要參與的消化步驟越多,越有利于刺激剩余的消化道充分發(fā)揮其營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收的潛能;應(yīng)用大分子營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可以有效降低腸道滲透壓,有助于降低腹瀉發(fā)生率;此外,腸適應(yīng)后腸管蠕動(dòng)減慢,腸管增粗,控制碳水化合物負(fù)荷還可預(yù)防細(xì)菌過度生長(zhǎng)[14]。因此,通常建議腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方選取大分子營(yíng)養(yǎng)素。對(duì)于患有短腸綜合征的嬰兒,一般選擇母乳進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。較早期的研究顯示,當(dāng)無法獲取母乳時(shí),氨基酸配方奶比蛋白質(zhì)水解物配方奶更有利于患兒康復(fù)[15,16]。

    微量營(yíng)養(yǎng)素(維生素和礦物質(zhì))補(bǔ)充是營(yíng)養(yǎng)治療的另一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn),了解腸管丟失的位置及長(zhǎng)度比例有利于估計(jì)患兒微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。常見的營(yíng)養(yǎng)缺乏癥包括維生素D、鋅、鐵和維生素B12缺乏[17,18]。更有研究表明,當(dāng)患兒完全實(shí)現(xiàn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)后,鐵、鋅、維生素D、維生素E等微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏狀況甚至?xí)又豙17]。

    膳食纖維可分為可溶性和不溶性兩種。不溶性膳食纖維(如谷類中發(fā)現(xiàn)的纖維素)與水結(jié)合可導(dǎo)致糞便膨脹和軟化,縮短整個(gè)腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間??扇苄岳w維(如水果和蔬菜中發(fā)現(xiàn)的果膠、瓜爾豆膠)可減慢胃排空和整體腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間,產(chǎn)生溫和的止瀉效果。在臨床實(shí)踐中,只有在結(jié)腸存在的情況下才建議補(bǔ)充膳食纖維。

    三、藥物治療

    腸功能衰竭的治療藥物根據(jù)作用機(jī)制可分為:抑酸、止瀉、促進(jìn)腸蠕動(dòng)、抗生素、生長(zhǎng)因子藥物和促進(jìn)腸吸收藥物。在短腸綜合征患兒中,消化液損失是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問題,抑制消化液分泌或促進(jìn)液體吸收的藥物均可以顯著改善患兒的治療效果。H2受體阻滯劑通過抑制胃壁細(xì)胞H2受體減少胃酸分泌,而質(zhì)子泵抑制劑則通過直接抑制壁細(xì)胞的H+/K+-ATPase泵來抑制胃酸分泌。對(duì)患有短腸綜合征的嬰兒,早期治療中H2受體阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑可同時(shí)使用;后期治療過程中,由于H2受體阻滯劑的療效較質(zhì)子泵抑制劑差,因此通常用于二線治療。有證據(jù)表明抑酸治療與呼吸道和胃腸道細(xì)菌感染之間存在關(guān)聯(lián)性,當(dāng)患兒消化液損失減少后,應(yīng)考慮逐漸停止抑酸治療[19]。其他抗分泌劑(洛哌酰胺、膽汁酸結(jié)合樹脂和奧曲肽)在兒童腸功能衰竭治療中的應(yīng)用研究尚少,可在抑酸治療效果不佳時(shí)作為二線藥物應(yīng)用,但應(yīng)注意觀察副作用,根據(jù)患兒實(shí)際情況綜合評(píng)估此類藥物在個(gè)體化治療中的價(jià)值。

    小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)是短腸綜合征患者常見的并發(fā)癥,其原因可能與腸適應(yīng)過程腸道運(yùn)動(dòng)和解剖結(jié)構(gòu)改變、切除回盲瓣、抗酸劑的使用有關(guān)。循環(huán)交替使用(每個(gè)月使用1周)廣譜抗生素(甲硝唑或環(huán)丙沙星)是治療小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)的主要策略[5]。必要時(shí)可通過內(nèi)鏡取樣和十二指腸液細(xì)菌培養(yǎng)進(jìn)行更有針對(duì)性的抗菌治療。雖然有人提出益生菌可以改善腸道通透性,但這一點(diǎn)尚未在腸道衰竭患者中得到證實(shí)[20]。用胃腸激素治療誘導(dǎo)腸道適應(yīng)是腸功能衰竭藥物治療的熱點(diǎn)。GLP-2可誘導(dǎo)小腸上皮細(xì)胞增殖并延緩胃排空[21]。在一系列涉及患有短腸綜合征的成人研究中,皮下注射GLP-2類似物替度魯肽(teduglutide)可減少腸道吸收不良,增加絨毛高度和隱窩深度,并減少對(duì)腸外營(yíng)養(yǎng)的需要[22-24]。

    四、外科治療

    外科治療方面,初次手術(shù)中盡可能保留腸管(以小腸、回腸為佳)是控制腸功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)最重要的手段,也是所有治療的基礎(chǔ)。外科醫(yī)生在患兒早期治療中應(yīng)盡全力搶救所有可能存活的腸管,必要時(shí)在發(fā)病12 h至24 h內(nèi)對(duì)活性可疑的腸管進(jìn)行二次探查,盡可能為后續(xù)治療爭(zhēng)取時(shí)間和空間。

    當(dāng)短腸綜合征發(fā)生后,腸適應(yīng)作為重要的內(nèi)源性恢復(fù)過程,腸道會(huì)發(fā)生延長(zhǎng)和擴(kuò)張以增加黏膜表面積。當(dāng)預(yù)計(jì)腸適應(yīng)后仍無法滿足腸自主時(shí),可適時(shí)考慮自體腸管重建手術(shù),手術(shù)的目的是使剩余的腸管變細(xì)、變長(zhǎng),以改善動(dòng)力,增強(qiáng)吸收,并限制細(xì)菌過度生長(zhǎng)[25,26]。常見的手術(shù)方式包括:縱向腸道延長(zhǎng)術(shù) (longitudinal intestinal lengthening and tailoring procedure,LILT)和連續(xù)橫腸成形術(shù)(serial transverse enteroplasty,STEP),盡管缺乏針對(duì)這兩種術(shù)式進(jìn)行直接比較的研究數(shù)據(jù),但從目前報(bào)道的結(jié)果來看,醫(yī)者似乎更傾向于行連續(xù)橫行腸成形術(shù),因?yàn)槠涫中g(shù)難度更小,并且可以重復(fù)操作[27-29]。

    對(duì)于患有進(jìn)行性嚴(yán)重腸道衰竭相關(guān)肝病、反復(fù)發(fā)生中心導(dǎo)管相關(guān)感染、完全性腸系膜血栓形成以及殘余腸道長(zhǎng)度極短(即很少或根本沒有腸自主機(jī)會(huì))的兒童,移植可能是終生依賴腸外營(yíng)養(yǎng)的理想替代方案[30]。據(jù)來自美國(guó)的報(bào)道,截至2015年,接受單獨(dú)小腸移植的兒童5年存活率為75%,如果肝、腸同時(shí)移植,5年存活率為62%[31]。隨著規(guī)范化、個(gè)體化綜合治療逐步開展,從2007年到2012年,美國(guó)的小腸移植數(shù)量減少了25%[32]。

    五、小結(jié)

    在過去幾十年中,腸衰竭兒童的存活率有了顯著提高,治療過程常需要多學(xué)科協(xié)作。規(guī)范化、個(gè)體化的綜合治療不僅與提高存活率有關(guān),也可使越來越多的患兒避免腸移植。此外,接受長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)的存活患兒人數(shù)已經(jīng)越來越多,其相關(guān)的并發(fā)癥預(yù)防和處理可能是下一步要著重解決的問題。需要指出的是,腸功能衰竭的治療過程中還有很多未解之謎,需要更大樣本量、更長(zhǎng)時(shí)間跨度、更多中心的研究來指導(dǎo)醫(yī)療實(shí)踐。

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