腎積水患兒的腎功能評估與結(jié)局預(yù)判

張君頎 耿紅全

隨著對先天性腎盂積水自然病程的了解，我們認(rèn)識到并非所有腎積水都會引起患腎功能受損，部分腎積水可長期保持穩(wěn)定或自行緩解。因此，先天性腎盂積水患兒出生后的診療方案以保守觀察為主，有明確手術(shù)指征的腎積水患兒才進(jìn)行手術(shù)治療。然而，該診療方案歷經(jīng)幾十年仍存在諸多爭議，爭議熱點包括：各項檢查手段對梗阻和腎功能受損的診斷能力、手術(shù)干預(yù)的指征和時機(jī)以及哪類患者能從手術(shù)中獲益。

目前腎積水的主要檢查手段包括超聲、同位素腎圖、核磁共振等。對患者數(shù)據(jù)分析后得出的臨界值、比值、分級和積分系統(tǒng)均可用于判斷哪些腎積水需要手術(shù)，而哪些可以繼續(xù)觀察隨訪。目前沒有在診斷的敏感度和特異度上占據(jù)絕對優(yōu)勢的某一種診斷指標(biāo)。機(jī)器學(xué)習(xí)等較新的數(shù)據(jù)分析方法正逐漸應(yīng)用于腎積水診斷領(lǐng)域，幫助提高超聲和腎動態(tài)顯像的診斷價值。與此同時，對各類生物標(biāo)志物的探索工作也正在開展。

一、超聲評估

(一)腎盂分離前后徑(anteroposterior diameter,APD)

APD為腎臟中部橫斷面上腎門水平兩個實質(zhì)邊緣之間的距離，是臨床上常用的評價腎盂擴(kuò)張程度的連續(xù)型變量。較多文獻(xiàn)論證了APD可用于診斷梗阻和預(yù)測結(jié)局。Coplen等[1]開展的前瞻性研究以胎兒期最大APD>15 mm預(yù)測先天性腎盂輸尿管連接部梗阻(ureteropelvic junction obstruction，UPJO)，得出敏感度為73%、特異度為82%；Dias等[2]結(jié)合胎兒期最大APD和生后早期APD串聯(lián)指標(biāo)預(yù)測患兒是否需要接受手術(shù)，得出敏感度為100%、特異度為86%。還有不少文獻(xiàn)報道了APD可用于預(yù)測腎積水術(shù)后腎功能恢復(fù)情況，術(shù)后監(jiān)測APD對鑒別梗阻復(fù)發(fā)具有一定意義[3-5]。目前APD是我國大部分醫(yī)院最常用于指導(dǎo)臨床的超聲指標(biāo)，雖然單項指標(biāo)很難達(dá)到較高的診斷準(zhǔn)確率，但是我們?nèi)詰?yīng)盡量減少不同中心和不同超聲醫(yī)師測量方法差異引入的誤差，保持超聲測量標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一性和可重復(fù)性，盡可能保證APD的診斷價值(尤其是在長期縱向觀察APD變化的情況下)。

(二)比值和指數(shù)

除腎盂分離外，超聲能提供的重要信息還包括腎盞擴(kuò)張和腎皮質(zhì)、腎實質(zhì)等情況。雖然它們獨立預(yù)測腎功能的價值不高，但這些信息聯(lián)合腎盂分離可能有助于我們更全面地判斷腎功能狀態(tài)并預(yù)測結(jié)局。腎盂皮質(zhì)比(pelvis/cortex ratio,PCR)為超聲冠狀面最大APD與縱向面最大皮質(zhì)厚度的比值，Babu和Sai提出以PCR≥12診斷UPJO，得出敏感度為92%，特異度為100%[6]。Rickard等提出腎實質(zhì)腎積水面積比(parenchyma to hydronephrosis area ratio,PHAR)的概念，為超聲縱向面上腎實質(zhì)面積與腎集合系統(tǒng)面積之比，預(yù)測手術(shù)的正確度為0.81。其他類似的比值/指數(shù)包括腎積水指數(shù)(hydronephrosis index,HI)[8]、腎盞實質(zhì)比等[9]。這些指數(shù)、比值雖然涵蓋了更多信息，但提升診斷準(zhǔn)確性的能力有限。

(三)分級系統(tǒng)

SFU(Society for Fetal Urology)和UTD(urinary tract dilation)分級是目前臨床上最常用的腎積水分級方法，SFU按照腎盂擴(kuò)張程度、腎盞是否擴(kuò)張和腎實質(zhì)是否受壓將腎積水分為4級；UTD根據(jù)APD、腎盞擴(kuò)張、腎實質(zhì)厚度、腎實質(zhì)外觀、輸尿管異常和膀胱異常情況將腎積水分為3級。目前臨床上常以SFU分級來指導(dǎo)腎積水產(chǎn)前咨詢和生后管理方案制訂。UTD分級相較于SFU所增加的內(nèi)容對UPJO診斷的幫助有限，不乏文獻(xiàn)證明SFU和UTD的危險度分級結(jié)果相似，對于臨床結(jié)局的預(yù)測能力也相似[10，11]。這兩種分級方式簡單直觀，雖然與臨床結(jié)局相關(guān)，但預(yù)測能力不強(qiáng)；且作為分類變量，在縱向觀察中判斷變化趨勢存在困難(尤其是中重度腎積水，同一分級內(nèi)不同個體的腎積水嚴(yán)重程度存在較大變異)。后來出現(xiàn)了一些改良的分級方式，Onen[12]提出了AGS (alternative grading system)分級法，按照該方法SFU Ⅰ級和Ⅱ級歸入AGS 1級，SFU Ⅳ級根據(jù)腎實質(zhì)受壓的情況分為AGS 3級和AGS 4級；Santos等[13]提出結(jié)合APD和腎盞分離的分級方法，將通常判定為中度腎積水的APD區(qū)間細(xì)分為6～9 mm和9～15 mm。雖然這些方法可對中重度腎積水做進(jìn)一步分級，但在預(yù)測臨床走向和結(jié)局的準(zhǔn)確性方面也沒有顯著的提升。

(四)機(jī)器學(xué)習(xí)

隨著機(jī)器學(xué)習(xí)協(xié)助圖像識別和數(shù)據(jù)分析技術(shù)的發(fā)展，目前這類方法也被應(yīng)用于超聲領(lǐng)域。Cerrolaza等[14]對腎積水的超聲數(shù)字圖像進(jìn)行量化圖像分析，提取了尺寸描述參數(shù)、幾何形態(tài)描述參數(shù)和曲率描述參數(shù)3類共131個參數(shù)，分別用支持向量機(jī)(support vector machine,SVM)和Logistic回歸模型進(jìn)行分析，最終發(fā)現(xiàn)SVM的預(yù)測能力最好(AUC=0.94)，優(yōu)于Logistic回歸和傳統(tǒng)的SFU分級方法。這種方法充分利用了一次超聲檢查獲得的所有圖像信息，通過量化圖像分析提高測量的準(zhǔn)確性，通過機(jī)器學(xué)習(xí)提高預(yù)測診斷的能力，由此可見機(jī)器學(xué)習(xí)與超聲圖像的結(jié)合可能是今后對腎積水風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測的一個選擇。

二、同位素腎圖評估

(一)分腎功能

腎圖中利尿前圖像可以幫助我們做到患腎功能評估的可視化，并根據(jù)示蹤劑進(jìn)入腎盞腎盂前在每側(cè)腎實質(zhì)的相對積聚情況計算得出分腎功能(differential renal function,DRF)。DRF是目前指導(dǎo)臨床決策最可靠的指標(biāo)，通常認(rèn)為，單側(cè)腎積水DRF低于35%～40%或連續(xù)兩次腎圖間DRF下降超過5%可作為手術(shù)指征。目前有些研究者推崇無論腎積水基線數(shù)據(jù)如何都應(yīng)先行保守治療的觀點，因為他們觀察到部分首次腎圖DRF<40%的患者隨訪后DRF回升至40%以上[15]。然而，Assmus等[16]研究指出首次腎圖DRF下降仍是后續(xù)腎功能進(jìn)一步下降和需要手術(shù)干預(yù)的危險因素，OR分別為3.2和1.9。利尿腎圖具有一定輻射(輻射強(qiáng)度低于靜脈腎盂造影和增強(qiáng)CT)，需要開放靜脈和鎮(zhèn)靜，費(fèi)用相對較高，醫(yī)生在做決策時要權(quán)衡好以上因素與保守等待過程中腎功能丟失的可能。此外，臨床醫(yī)生對利尿腎圖圖像的細(xì)致判讀，技術(shù)細(xì)節(jié)(尤其是對腎臟和背景示蹤劑活性感興趣區(qū)域的人工勾畫)對保證DRF準(zhǔn)確性也非常重要。

(二)半排時間

半排時間(t1/2)是通過利尿后時間-活性曲線計算得到的參數(shù)。通常t1/2<10 min被認(rèn)為是非梗阻，介于10～20 min為中間狀態(tài)，>20 min為梗阻。但這個評判標(biāo)準(zhǔn)來自于成年人或有相關(guān)癥狀的大齡兒童，不一定適用于嬰兒和無癥狀腎積水兒童。新生兒期腎臟尿液生成和排泄?fàn)顟B(tài)處于動態(tài)變化的過程，腎臟集合系統(tǒng)的容量和順應(yīng)性也在變化，首次腎圖中判定為梗阻的腎積水病例在第二次腎圖中可能表現(xiàn)為非梗阻，反之亦有可能[17]。Arena等[18]開展的遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果顯示，約2/3排泄功能差且DRF>40%的UPJO病例不需手術(shù)。此外，利尿后早期和晚期的排泄?fàn)顟B(tài)也存在差異，兩個完全不同的排泄曲線可能計算出相似的t1/2。因此，僅以t1/2指導(dǎo)臨床決定并不可靠，尤其是對于嬰兒期腎圖。

(三)C30和Cup

30 min清除率(C30)由利尿后時間-活性曲線得出，是指使用利尿劑30 min后示蹤劑的清除百分比；如果C30<80%，則在患兒維持直立位前和維持直立位15 min后各采集一次1 min靜態(tài)腎圖，以獲得重力輔助直立引流清除率(Cup)。C30和Cup是比t1/2更有意義的單項指標(biāo)。Sussman等[17]在對SFU 3級和4級腎積水進(jìn)行縱向觀察的過程中發(fā)現(xiàn)，首次腎圖中以C30<73%預(yù)測腎積水進(jìn)展需手術(shù)干預(yù)的敏感度為87%，特異度為66%；以Cup<43%預(yù)測的敏感度為97%，特異度為43%。在連續(xù)腎圖中Cup的隨時間變化差異比t1/2和C30小[19]。

(四)機(jī)器學(xué)習(xí)

雖然腎動態(tài)顯像常被認(rèn)為是評估UPJO的金標(biāo)準(zhǔn)，但僅憑一次腎圖很難診斷出有臨床意義的梗阻(即能夠引起腎功能受損的梗阻)。如前所述，腎積水病情處于動態(tài)變化的過程。t1/2和C30是由排泄曲線算得的參數(shù)，但不能代表排泄?fàn)顟B(tài)的全貌，兩個不同的排泄曲線可能會計算出相似的t1/2，但這些排泄指標(biāo)同時也與患兒難以統(tǒng)一的水化狀態(tài)相關(guān)。因此，從動態(tài)的角度分析利尿腎圖，將每一次有創(chuàng)檢查能獲得的信息盡可能挖掘利用，以提高診斷效率，這也正是機(jī)器學(xué)習(xí)可以應(yīng)用的方向。Blum等[20]提取利尿后排泄曲線形狀的45項特征指標(biāo)并對排泄曲線進(jìn)行小波分析(wavelet analysis)，將有意義的變量引入SVM進(jìn)行判別訓(xùn)練，最終通過機(jī)器學(xué)習(xí)獲得的診斷準(zhǔn)確率為93%，靈敏度為91%，特異度為96%。

三、功能核磁共振尿路成像評估

功能核磁共振(functional magnetic resonance urography,fMRU)檢查可以了解腎積水的3個方面信息：腎臟梗阻的程度、腎功能的情況以及腎積水的病因。fMRU主要觀察三個相：第一，造影劑前形態(tài)研究；第二，先后靜脈注射造影劑釓雙胺和利尿劑呋塞米進(jìn)行功能學(xué)評估；第三，再次注射造影劑行血管造影和分泌性尿路造影。fMRU能整合解剖結(jié)構(gòu)(集合系統(tǒng)擴(kuò)張情況、腎盂的外形和旋轉(zhuǎn)、是否存在迷走血管壓迫等)和功能學(xué)評估(分腎功能和排泄曲線)的內(nèi)容，被稱為“一站式”影像檢查，而且不存在電離輻射。

一些研究通過對比發(fā)現(xiàn)，fMRU和同位素腎圖所計算得到的分腎功能結(jié)果一致性佳，Rohrschneider等[21]報道兩者相關(guān)系數(shù)為0.92，Marcos等的前瞻性研究報道兩者的相關(guān)系數(shù)為0.93，且fMRU的診斷結(jié)果與常規(guī)超聲聯(lián)合腎圖的診斷結(jié)果在78%的病例中達(dá)到一致[22]。也有部分研究認(rèn)為fMRU對分腎功能預(yù)測的準(zhǔn)確性不如腎圖，Claudon等[24]開展的多中心研究結(jié)果顯示fMRU與同位素腎圖計算DRF在中度腎積水中的一致性尚可，而在重度腎積水中fMRU的DRF相較腎圖平均下降4%。fMRU對尿路形態(tài)的呈現(xiàn)較為清楚客觀，尤其在鑒別合并輸尿管病變和重復(fù)集合系統(tǒng)方面具有優(yōu)勢。而且，fMRU可以幫助在術(shù)前判斷UPJO的病因，對異位血管造成外源性UPJO的診斷準(zhǔn)確率高于CT[24]。然而，fMRU中腎功能評估的準(zhǔn)確性也依賴于外源的后處理軟件，這是限制其廣泛應(yīng)用的壁壘。

四、尿液生物標(biāo)志物檢測

腎積水的診斷和隨訪中需要連續(xù)行超聲檢查，有時需要多次行同位素腎圖，很多研究者將目光投向生物標(biāo)志物的研究(尤其是尿液生物標(biāo)志物)，以期發(fā)現(xiàn)更加無創(chuàng)、快速、可靠的UPJO診斷方法。UPJO造成腎盂內(nèi)壓力增高，導(dǎo)致腎小管內(nèi)壓力相應(yīng)增高，腎小管細(xì)胞拉伸受損后高表達(dá)趨化因子，募集炎性細(xì)胞到間質(zhì)組織發(fā)揮功能。這個早期的病理生理過程中，腎小管細(xì)胞表達(dá)的趨化因子、受損脫落的小管細(xì)胞上皮相關(guān)蛋白、浸潤的炎性細(xì)胞相關(guān)蛋白以及腎小管重吸收能力下降等因素的作用，可導(dǎo)致尿液中積聚的小分子蛋白均可能進(jìn)入尿液并被檢測到。

活化單核細(xì)胞的單核細(xì)胞趨化肽-1(monocyte chemotactic peptide-1,MCP-1)在UPJO患兒尿液中較對照組顯著升高，行腎盂成形術(shù)后又下降穩(wěn)定于正常范圍；Madsen等[25]報道術(shù)前尿MCP-1診斷UPJO需手術(shù)的曲線下面積(area under curve,AUC)為0.78。腎臟損傷分子-1(kidney injury molecule-1,KIM-1)和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)在DRF<40% UPJO患兒尿液中的濃度顯著高于DRF正常的腎積水患兒，而后者又顯著高于健康對照組；Wasilewska等[26]報道術(shù)前尿液KIM-1和NGAL診斷UPJO需手術(shù)的AUC分別為0.8和0.814。參與正常腎臟小管發(fā)生和小管再生的中介表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)在UPJO手術(shù)患者的尿液中濃度顯著低于對照組，診斷UPJO需手術(shù)的AUC為0.75[25]。其他文獻(xiàn)報道在UPJO患兒組中，定量結(jié)果顯著高于對照組的尿液生物標(biāo)志物包括：腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-M)、調(diào)節(jié)激活正常T-細(xì)胞表達(dá)分泌因子(regulated on activation normal T Cell expressed and secreted,RANTES)、血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)、血管緊張素、骨橋蛋白、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)等[27]。目前也有研究利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)比較UPJO與對照組的尿蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)，篩選差異表達(dá)的蛋白進(jìn)行分析[28,29]。然而，蛋白發(fā)生差異表達(dá)不等同于其具有優(yōu)質(zhì)的診斷價值，建立起可靠、有效的生物標(biāo)志物并不簡單，挑戰(zhàn)在于這些生物標(biāo)志物并非在上尿路發(fā)生特異性表達(dá)，且UPJO病因多種，梗阻由輕到重可能引起腎臟不同程度的病變，因此很難單獨通過一個生物標(biāo)志物做出診斷。此外，膀胱尿液樣本會受到對側(cè)尿液的稀釋，腎積水梗阻越重，患側(cè)尿液排泄越少，這可能會影響膀胱尿生物標(biāo)志物檢測的準(zhǔn)確性(尤其是對于表達(dá)水平降低的生物標(biāo)志物而言)。而如果取腎盂尿液標(biāo)本檢測生物標(biāo)志物，便喪失了其無創(chuàng)、簡便的優(yōu)勢。對UPJO疾病發(fā)生和梗阻性腎病病理生理過程的進(jìn)一步探索，整合多個有價值的生物標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合診斷提高靈敏度和特異度可能是后續(xù)的研究方向。

五、小結(jié)

UPJO的診斷標(biāo)準(zhǔn)、“梗阻”的定義以及手術(shù)指征仍未達(dá)成一致，對UPJO診斷和預(yù)測結(jié)局的研究也在不斷涌現(xiàn)，我們在閱讀文獻(xiàn)時應(yīng)該對研究設(shè)計加以審視。文獻(xiàn)報道的靈敏度、特異度和AUC并非都具有絕對的參考意義，需要仔細(xì)研讀納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、研究變量的評估方法以及結(jié)局事件的判定標(biāo)準(zhǔn)，而非單獨關(guān)注結(jié)論甚至主動選擇各自偏好的結(jié)論，這樣才有助于我們判斷各診斷方式的真實價值。就研究變量而言，以Dias的研究為例[1]，該研究中產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)的腎積水患兒出生后當(dāng)天即行超聲檢查，并以此作為生后基線數(shù)據(jù)；我們目前的認(rèn)識是，生后2～3日內(nèi)患兒處于低容量狀態(tài)，這會造成腎盂分離的測量誤差。就結(jié)局事件的選擇而言，許多研究以臨床是否行手術(shù)干預(yù)為結(jié)局，部分研究以同位素腎圖的DRF或排泄情況為結(jié)局(如Cerrolaza等[14]開展的機(jī)器學(xué)習(xí)超聲圖像研究中，結(jié)局事件中判斷梗阻參考了t1/2)，因此結(jié)論的推導(dǎo)也存在一定的異質(zhì)性。

經(jīng)過十余年的研究討論，UPJO診斷及隨訪方案的制定仍存在爭議，目前的研究開始寄希望于人工智能，希望人工智能的引入能在這個領(lǐng)域帶來突破。對影像學(xué)檢查進(jìn)行特征值提取，使用算法大量學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)的判別和分類有助于給現(xiàn)實中的臨床決策提供幫助。聯(lián)合形態(tài)、功能、排泄和生物標(biāo)志物對UPJO進(jìn)行預(yù)測，開發(fā)出早期、準(zhǔn)確、微創(chuàng)的診斷模式是未來的研究方向。