射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭的藥物治療進(jìn)展

李瑩瑩 王華 楊杰孚

心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)是一種復(fù)雜的臨床綜合征，其患病率、死亡率和再住院率居高不下，嚴(yán)重危害人類健康。目前最新的國(guó)內(nèi)外心衰指南均提出根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)對(duì)心衰進(jìn)行分型[1-3]。近半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，射血分?jǐn)?shù)減低的心衰(HFrEF)的藥物治療，從“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”的血液動(dòng)力學(xué)治療策略，已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌拮抗策略。近年來(lái)，隨著新型藥物的不斷研發(fā)，新研究結(jié)果的不斷揭曉，疾病的治療理念也在不斷更新，新型藥物為心衰的治療帶來(lái)了新的希望，我們現(xiàn)對(duì)近期HFrEF藥物治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)的代表藥物，是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑(NEPI)沙庫(kù)巴曲兩種成分以1∶1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物，可同時(shí)抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶，具有利鈉利尿、舒張血管及預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用。該藥已經(jīng)成為心衰治療的新基石，目前對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦的研究仍在不斷深入。

1.改善預(yù)后

PARADIGM-HF研究[4]是沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心衰的里程碑式研究，共納入8 442例紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)HFrEF患者(LVEF≤40%，后期變更為≤35%)，隨機(jī)接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg每日兩次或依那普利10 mg每日兩次進(jìn)行治療，隨訪27個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，與依那普利比較，沙庫(kù)巴曲纈沙坦進(jìn)一步降低心衰患者20%的心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。進(jìn)一步對(duì)心血管死亡原因進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，與依那普利比較，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組心源性猝死的發(fā)生率減少20%，Kaplan-Merier生存分析曲線顯示，用藥初期二者的差異就已經(jīng)顯現(xiàn)；因心衰惡化死亡的Kaplan-Merier生存分析曲線則發(fā)現(xiàn)用藥1年后，二者才顯示差異，且這種差異持續(xù)存在[5]。PARADIGM-HF的后續(xù)研究結(jié)果也不斷公布。與依那普利比較，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能使心衰患者首次心血管原因住院和全因住院的風(fēng)險(xiǎn)均下降12%。沙庫(kù)巴曲纈沙坦能夠顯著降低患者氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平，且從用藥第4周～8個(gè)月持續(xù)存在。沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者出現(xiàn)心功能惡化的比例明顯降低，需至急診就診的次數(shù)也明顯減少[6]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，植入植入式心臟復(fù)律除顫器(ICD)和CRT-D的心衰人群使用該藥后，室性心動(dòng)過(guò)速(簡(jiǎn)稱室速)/心室顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱室顫)負(fù)荷減少，放電次數(shù)減少。基線時(shí)雙室起搏低于90%的患者使用該藥后，非持續(xù)性室速和室性早搏(簡(jiǎn)稱室早)也明顯減少，雙室起搏比例明顯升高。隨訪1年時(shí)，與基線比較，左心室重構(gòu)改善(定義為L(zhǎng)VEF升高至少5%)的比例顯著增加，非持續(xù)性室速和室早的減少更為顯著[7]。上述結(jié)果提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有抑制室性心律失常和改善左室重構(gòu)的作用。

2.改善生活質(zhì)量

PARADIGM-HF研究對(duì)納入的HFrEF患者進(jìn)行堪薩斯城心肌病患者生活質(zhì)量量表(KCCQ)評(píng)分，結(jié)果顯示，與依那普利比較，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者KCCQ評(píng)分改善程度顯著優(yōu)于依那普利組[8]。最近美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)年會(huì)發(fā)布的PROVIDE-HF研究[9]是一項(xiàng)基于HFrEF門診患者的前瞻性研究，共納入270例起始應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/ARB的HFrEF患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療12周后患者的生活質(zhì)量評(píng)分顯著提高，與ACEI/ARB比較，生活質(zhì)量評(píng)分大幅度改善(KCCQ-OS>20分)的患者比例顯著增高。因此，沙庫(kù)巴曲纈沙坦起始治療有助于早期實(shí)現(xiàn)改善生活質(zhì)量的管理目標(biāo)。

3.藥物應(yīng)用

隨著越來(lái)越多臨床研究結(jié)果的公布，對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦的認(rèn)識(shí)也不斷深入，何時(shí)啟用及如何滴定至目標(biāo)劑量或靶劑量，近期公布的臨床研究結(jié)果為其臨床應(yīng)用提供了新的依據(jù)。TITRATION研究比較了兩種不同藥物的滴定方法，即6周慢滴定至目標(biāo)劑量(50 mg每日兩次3周→100 mg每日兩次3周→200 mg每日兩次)和3周快速滴定至目標(biāo)劑量(50 mg每日兩次1周→100 mg每日兩次2周→200 mg每日兩次)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6周慢滴定策略3個(gè)月達(dá)到并維持靶劑量藥物治療的患者比例明顯高于3周的快速滴定策略，基線血壓水平對(duì)結(jié)果無(wú)明顯影響，采用慢滴定策略的患者藥物依從性更好[10]。PIONEER-HF研究是首個(gè)將沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于急性失代償心衰患者的研究，該研究納入血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的急性心衰住院患者，結(jié)果顯示，與依那普利組比較，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者NT-proBNP水平的降低更早且更顯著，但不良反應(yīng)無(wú)明顯差異[11]。最近的TRANSITION研究也在急性失代償心衰患者中進(jìn)行，該研究隨訪10周的結(jié)果顯示，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后的急性失代償心衰住院患者院內(nèi)早期開始沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的長(zhǎng)期耐受性及安全性良好，其中超過(guò)半數(shù)可滴定至200 mg每日兩次的目標(biāo)劑量；沙庫(kù)巴曲纈沙坦與指南推薦的心衰藥物聯(lián)用并逐漸滴定至目標(biāo)劑量安全可行[12]。這一結(jié)果為臨床醫(yī)生結(jié)合指南推薦盡早開始沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療提供了有力的證據(jù)支持。最近ACC發(fā)布的CHAMP-HF研究探討了真實(shí)世界心衰住院對(duì)HFrEF用藥方案的影響，結(jié)果顯示，指南推薦的心衰標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的減量和停用與心衰住院事件風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，同時(shí)心衰住院患者中ACEI/ARB替換為沙庫(kù)巴曲纈沙坦的比例明顯增高[13]。因此，對(duì)于因急性失代償心衰住院的HFrEF患者，把握住院契機(jī)，優(yōu)化心衰藥物治療方案是改善預(yù)后的關(guān)鍵。臨床醫(yī)生應(yīng)抓住心衰住院的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，對(duì)于住院患者應(yīng)盡早使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦，以期為患者帶來(lái)更大獲益。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦已成為心衰治療領(lǐng)域近20年來(lái)最具突破性的創(chuàng)新藥物，兼具改善癥狀、提高生活質(zhì)量并改善預(yù)后的多重獲益。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)急慢性心力衰竭診治指南[3]、2017年ACC/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)/美國(guó)心力衰竭學(xué)會(huì)(HFSA)心力衰竭管理指南[2]及2018年我國(guó)心力衰竭診斷和治療指南[1]均對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFrEF中的應(yīng)用作了Ⅰ類推薦，對(duì)于有癥狀的NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)HFrEF患者，推薦沙庫(kù)巴曲纈沙坦替代ACEI/ARB，以進(jìn)一步降低心衰的發(fā)病率和死亡率。而在2019年ESC心力衰竭協(xié)會(huì)的最新專家共識(shí)[14]中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦已被列為急性失代償心衰住院患者院內(nèi)起始治療的一線推薦藥物。

另外，在急性心肌梗死患者中，心衰是死亡的預(yù)測(cè)因子。急性心肌梗死后合并心衰較為常見。對(duì)急性心肌梗死后發(fā)生心衰的患者，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能否降低其病死率和病殘率，正在進(jìn)行的PARADISE-MI(NCT02924727)研究旨在回答這個(gè)問(wèn)題。該研究對(duì)入組急性心肌梗死伴左心室功能不全的患者隨機(jī)行沙庫(kù)巴曲纈沙坦或雷米普利治療，分別滴定至200 mg每日兩次或5 mg每日兩次，研究終點(diǎn)是復(fù)合心血管死亡、因心衰入院和門診心衰發(fā)生?；谏硯?kù)巴曲纈沙坦獨(dú)特的作用機(jī)制及前期HFrEF中的研究結(jié)果，這項(xiàng)研究很值得關(guān)注。

二、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑

SGLT2抑制劑是一類新型降糖藥物，通過(guò)抑制腎臟近端小管SGLT2對(duì)葡萄糖的重吸收而降低血糖。

EMPA-REG OUTCOME研究[15]首次證實(shí)恩格列凈可降低2型糖尿病患者主要心血管事件的發(fā)生率(主要終點(diǎn)事件降低14%，心血管死亡降低38%，因心衰住院降低35%，全因死亡率降低32%)。這一研究在糖尿病與心血管病領(lǐng)域均具有重要意義?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，其他SGLT2抑制劑在糖尿病患者中應(yīng)用的研究結(jié)果不斷發(fā)布。CVD-REAL研究[16]是首個(gè)評(píng)估2型糖尿病患者接受新型降糖藥物SGLT2抑制劑的心衰住院和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的大型真實(shí)世界研究，研究結(jié)果顯示，在2型糖尿病患者中，與其他降糖藥物比較，使用SGLT2抑制劑(達(dá)格列凈、坎格列凈及恩格列凈)降低了心衰住院風(fēng)險(xiǎn)39%和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)51%，心衰住院和全因死亡的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率降低46%。CANVAS研究[17]共納入來(lái)自30多個(gè)國(guó)家的糖尿病病程大于14年、具有心血管疾病高危因素、高血壓、超重及多種合并癥的2型糖尿病患者1萬(wàn)余例，結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，SGLT2抑制劑坎格列凈組心源性死亡及因心力衰竭再住院的風(fēng)險(xiǎn)降低22%。此類藥物在最新的歐洲糖尿病、糖尿病前期與心血管疾病指南中得到強(qiáng)力推薦，超越二甲雙胍成為合并心血管病或伴隨心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者的一線用藥。

DAPA-HF試驗(yàn)[18]是一項(xiàng)具有里程碑意義的臨床試驗(yàn)，是首個(gè)在HFrEF患者中評(píng)估SGLT2抑制劑對(duì)心衰預(yù)后影響的研究，此項(xiàng)國(guó)際多中心、平行組、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)納入了4 744例LVEF≤40%、有癥狀的HFrEF(NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí))的患者，其中包括2型糖尿病(45%)和無(wú)糖尿病(55%)患者，隨機(jī)分配至達(dá)格列凈組或安慰劑組，同時(shí)給予指南推薦的心衰標(biāo)準(zhǔn)治療，主要終點(diǎn)包括心血管死亡、心衰住院或因心衰急診就診，隨訪3年結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可顯著降低HFrEF患者病情惡化或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，且與是否患有糖尿病無(wú)關(guān)。本研究納入的患者均接受了指南推薦的心衰標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，其中94%的患者接受了ACEI/ARB或ARNI治療，96%的患者應(yīng)用了β受體阻滯劑治療，在這樣的受試者中取得主要復(fù)合終點(diǎn)和全因死亡率的降低具有十分重要的意義。DAPA-HF研究將SGLT2抑制劑由糖尿病患者拓展到心衰患者，達(dá)格列凈也由降糖藥物“跨界”成為治療HFrEF的藥物。DAPA-HF研究取得陽(yáng)性結(jié)果是HFrEF藥物治療的重大進(jìn)展，為改善心衰患者預(yù)后提供了一項(xiàng)新選擇。

最近，加拿大心臟學(xué)會(huì)(CCS)與加拿大心衰學(xué)會(huì)(CHFS)對(duì)2017年加拿大心力衰竭指南進(jìn)行了部分更新[19]，其中對(duì)于SGLT2抑制劑的推薦建議是最值得關(guān)注的要點(diǎn)之一。更新后的指南對(duì)于SGLT2抑制劑在心衰患者中的應(yīng)用作出如下推薦建議：對(duì)于不合并糖尿病、LVEF≤40%的輕中度心衰患者，推薦應(yīng)用SGLT2抑制劑(如達(dá)格列凈)以緩解心衰癥狀、改善生活質(zhì)量并降低住院及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)(有條件推薦，高質(zhì)量證據(jù))。

三、鳥苷酸環(huán)化酶激活劑

維利西呱(Vericiguat)是一種口服的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑。鳥苷酸環(huán)化酶主要存在于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中。生物信使一氧化氮(NO)可激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)-環(huán)鳥苷磷酸(cGMP)信號(hào)通路。在心血管系統(tǒng)中，NO-sGC-cGMP信號(hào)通路在舒張血管、抗血管平滑肌細(xì)胞增生、抗血小板聚集等方面具有重要作用。維利西呱能在NO相對(duì)或絕對(duì)不足時(shí)直接和選擇性地刺激sGC-cGMP信號(hào)通路，從而增加cGMP生成、減輕心臟重構(gòu)、改善血管功能等。

最近發(fā)布的VICTORIA 3期試驗(yàn)[20]納入5 050例接受目前指南推薦心衰標(biāo)準(zhǔn)治療且近期出現(xiàn)心衰惡化的HFrEF患者，隨機(jī)接受目標(biāo)劑量每日10 mg的維利西呱或安慰劑，結(jié)果顯示，在中位隨訪時(shí)間的10.8個(gè)月內(nèi)，維利西呱組35.5%的患者發(fā)生了主要終點(diǎn)事件，而安慰劑組為38.5%(HR=0.90,95%CI0.82～0.98，P=0.02)；絕對(duì)事件減少率為4.2個(gè)/100個(gè)患者年；在維利西呱組和安慰劑組中，心衰住院的發(fā)生率分別為27.4%、29.6%，心血管死亡發(fā)生率分別為16.4%、17.5%，死亡或心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率分別為37.9%、40.9%。維利西呱滴定至10 mg的安全性和耐受性良好，隨訪12個(gè)月時(shí)，維利西呱組中89.2%的患者達(dá)到了目標(biāo)劑量。維利西呱通過(guò)增強(qiáng)循環(huán)GMP途徑治療心衰。此外，這種每日1次的藥物易于滴定，且安全性和耐受性良好。該研究中納入的是高危HFrEF患者，其結(jié)果為高?；颊邘?lái)新的藥物治療希望。

Cenderitide是一種新型雙重鳥苷酸環(huán)化酶(pGC-A/pGC-B)激活劑，可使心衰患者的內(nèi)源性心臟利鈉肽增加。最近發(fā)布的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)[21]在接受左心室輔助裝置、病情穩(wěn)定的心衰患者中比較單次皮下注射安慰劑、低劑量(5 μg/kg，n=8)或高劑量(10 μg/kg，n=8)的Cenderitide，用藥前后24 h內(nèi)測(cè)定血漿A型利鈉肽(ANP)、B型利鈉肽(BNP)、C型利鈉肽(CNP)和cGMP水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在皮下注射Cenderitide后2 h，血漿CNP水平升高，且高劑量組較低劑量組升高持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)、幅度更大；高劑量組和低劑量組血漿ANP、BNP均明顯升高，高劑量組升高持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)4 h；皮下注射后4 h，兩組患者血漿cGMP(pGC-A和pGC-B的第二信使)均升高，cGMP與ANP及BNP的升高一致。Cenderitide不僅直接激活pGC-A和pGC-B，還可增加循環(huán)內(nèi)源性ANP和BNP，并促進(jìn)cGMP的升高。Cenderitide是新型作用靶點(diǎn)的心衰治療藥物，值得進(jìn)一步關(guān)注。

四、正性肌力藥物

Omecamtiv mecarbil(OM)是一種新型選擇性心肌肌球蛋白激活劑，通過(guò)與心肌肌球蛋白ATP酶催化區(qū)結(jié)合，可在不影響心肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度或心肌耗氧量的情況下增加心肌收縮力。Ⅱ期臨床試驗(yàn)COSMIC-HF研究[22]結(jié)果顯示，與安慰劑比較，OM可增加心臟的收縮時(shí)間和每搏輸出量、降低心率、NT-proBNP及左心室容積，且安全性和耐受性良好。正在進(jìn)行的GALACTIC-HF研究[23]是一項(xiàng)為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際性多中心臨床Ⅲ期研究，旨在評(píng)估指南推薦心衰標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合OM是否能降低HFrEF患者的心衰事件(心衰住院治療和其他心衰緊急治療)及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，該研究納入住院或1年內(nèi)住院或急診治療的HFrEF(LVEF≤35%，NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí))且均已接受指南推薦心衰標(biāo)準(zhǔn)治療患者共8 256例，隨機(jī)接受OM或安慰劑治療，并逐漸滴定劑量，該研究擬在今年年底結(jié)束。GALACTIC-HF研究是迄今為止在心衰治療領(lǐng)域開展的最大規(guī)模Ⅲ期全球性心血管預(yù)后研究之一，結(jié)果值得期待。

綜上所述，心衰是心血管領(lǐng)域快速崛起的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，HFrEF的藥物治療進(jìn)展迅速，取得令人矚目的成績(jī)。隨著心衰領(lǐng)域研究的不斷進(jìn)展和新型藥物不斷問(wèn)世，慢性心衰的藥物治療逐漸向多靶點(diǎn)、多種作用機(jī)制邁進(jìn)，心衰治療將更加多元化、個(gè)體化，新型藥物為改善患者預(yù)后帶來(lái)新的希望。未來(lái)仍需深入探討疾病的病理生理機(jī)制,探索更多更有針對(duì)性的藥物治療方法，從而改善患者的預(yù)后。