兒童過(guò)敏性疾病危險(xiǎn)因素及高危兒早期篩查

馬卓穎 胡 燕

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒童保健科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地 兒童營(yíng)養(yǎng)與健康重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（重慶 400014）

過(guò)敏性疾病（allergic diseases）是機(jī)體受抗原性物質(zhì)（也稱過(guò)敏原），如花粉、粉塵、食物、藥物等刺激后，引起的組織損傷或生理功能紊亂，屬于異常或病理性的免疫反應(yīng)。過(guò)敏性疾病主要包括食物過(guò)敏（food allergy，F(xiàn)A）、特異性皮炎（atopic dermatitis，AD）、過(guò)敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）和支氣管哮喘（bronchial asthma，BA）。近年來(lái)嬰幼兒過(guò)敏性疾病發(fā)病率不斷升高。世界衛(wèi)生組織也將過(guò)敏性疾病列為21世紀(jì)最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。罹患過(guò)敏性疾病患兒可出現(xiàn)消化道、呼吸道、皮膚黏膜等多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，生長(zhǎng)發(fā)育及生活質(zhì)量亦會(huì)受到嚴(yán)重影響。由于過(guò)敏性疾病尚無(wú)有效的治療方法，嬰兒預(yù)防過(guò)敏將有助于阻斷過(guò)敏進(jìn)程，而尋找影響過(guò)敏性疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，篩查過(guò)敏性疾病高危兒至關(guān)重要。

1 過(guò)敏性疾病發(fā)生危險(xiǎn)因素

1.1 遺傳因素

臨床資料顯示，過(guò)敏性疾病具有一定遺傳傾向。父母或同胞患有花生過(guò)敏者，患過(guò)敏性疾病的危險(xiǎn)性將上升7倍；若同卵雙生子之一患花生過(guò)敏，另一子患AD風(fēng)險(xiǎn)較正常人群高10倍[1]。父母雙方均有過(guò)敏性疾病家族史的后代，較父母中一方有過(guò)敏性疾病家族史的后代的過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)明顯增高（62%對(duì)37%）[2]。雙生子研究顯示，同卵雙生子共患AD的概率較異卵雙生子高，并且同卵雙生子之一患有AD，則其同胞患病概率為86%，而異卵雙生子則為21%[3]。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)AR的遺傳流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在家族史陽(yáng)性的情況，第一代、第二代、第三代人AR的發(fā)病率分別為12.11%、5.12%、2.75%，顯著高于普通人群發(fā)病率（1.20%）[4]。芬蘭報(bào)道3 170例兒童FA測(cè)試陽(yáng)性結(jié)果累積發(fā)生率與其父母過(guò)敏癥狀之間存在相關(guān)性，即父母每增加一個(gè)過(guò)敏癥狀，子代FA測(cè)試陽(yáng)性結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)增加1.3倍[5]。西班牙學(xué)者發(fā)現(xiàn)，有BA家族史的兒童，其患BA的風(fēng)險(xiǎn)為無(wú)家族史兒童的1.78倍[6]。以上研 究均提示遺傳因素在過(guò)敏性疾病發(fā)生中具有重要作用。

近年來(lái)，過(guò)敏性疾病相關(guān)基因的研究亦取得較大進(jìn)展。2010年發(fā)表的BA全基因組分析，證實(shí)BA為多基因疾病[7]。2018年有報(bào)道，歐洲大樣本研究，16個(gè)基因位點(diǎn)與歐洲人群BA發(fā)生極為相關(guān)[8]。此外，有學(xué)者綜述兒科領(lǐng)域32篇FA基因研究，F(xiàn)LG、HLA和IL13與FA相關(guān)性高[9]。2017年GWAS（genome-wide association study）研究濕疹、花粉癥或BA患者與正常人群的全基因組數(shù)據(jù)（n=360 838)，發(fā)現(xiàn)基因組中136個(gè)位點(diǎn)與一種或幾種過(guò)敏性疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，這些基因大多數(shù)都參與免疫調(diào)節(jié)；其中16個(gè)基因的DNA甲基化發(fā)生改變，這可能是環(huán)境因素觸發(fā)和促進(jìn)過(guò)敏反應(yīng)的基因調(diào)控方式[10]。因此，過(guò)敏的發(fā)生與否最終可能取決于遺傳因素以及環(huán)境因素的共同影響。

1.2 環(huán)境因素

與西方國(guó)家類似，中國(guó)兒童過(guò)敏性疾病亦呈上升趨勢(shì)[11-13]。這種快速上升尚不能用遺傳因素完全解釋，因此環(huán)境因素對(duì)過(guò)敏性疾病的發(fā)生可能產(chǎn)生重要影響。文獻(xiàn)報(bào)道，常見影響過(guò)敏性疾病發(fā)生的環(huán)境因素包括過(guò)敏原暴露、任何引起機(jī)體微生物改變的因素、空氣污染等。

1.2.1 過(guò)敏原暴露 “無(wú)暴露、不過(guò)敏”，過(guò)敏原暴露是過(guò)敏性疾病發(fā)生的始動(dòng)因素。生命早期，甚至是胎兒期經(jīng)母體接觸的食物（牛奶、雞蛋、花生等）、室內(nèi)（塵螨、寵物毛屑、霉菌等）、室外（各種花粉等）過(guò)敏原暴露均可影響過(guò)敏性疾病的發(fā)生。眾多研究表明，AD、AR、BA發(fā)生與過(guò)敏原致敏具有極強(qiáng)的相關(guān)性。雖然過(guò)敏原暴露如何導(dǎo)致過(guò)敏癥狀發(fā)生的機(jī)制尚不完全清楚，但過(guò)敏癥狀的發(fā)生發(fā)展及嚴(yán)重程度確實(shí)受到機(jī)體暴露于過(guò)敏原的時(shí)間及劑量的影響。近期有研究報(bào)道，5月齡內(nèi)嬰兒的氣道過(guò)敏原致敏會(huì)增加BA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并持續(xù)至青春期[14]。生命早期發(fā)生的FA更能顯示過(guò)敏原暴露時(shí)間與癥狀間的關(guān)系。生后攝入的食物是嬰兒最早接觸的過(guò)敏原之一，長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是影響FA發(fā)生的危險(xiǎn)因素。在嬰兒喂養(yǎng)指南中，固體食物引入的最佳時(shí)間一直備受爭(zhēng)議。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，由于嬰兒期免疫功能及腸道通透性不成熟，早期引入固體食物會(huì)增加過(guò)敏性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。故自20世紀(jì)60年代以來(lái)，喂養(yǎng)指南中嬰兒固體食物引入時(shí)間一直在發(fā)生變化，由最初3月齡引入固體食物，到90年代早期的6月齡引入；甚至到2006年，美國(guó)過(guò)敏、BA和免疫學(xué)會(huì)在綜述52個(gè)研究后，仍然認(rèn)為早期引入固體食物可能增加FA風(fēng)險(xiǎn)，因此仍然支持2000年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)對(duì)高危兒延遲引入某些食物的建議[15]。然而，這一做法似乎并沒(méi)有降低FA的發(fā)生。不僅如此，延遲引入固體食物可能增加過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)的研究也陸續(xù)發(fā)表。2016年對(duì)146項(xiàng)有關(guān)固體食物引入與過(guò)敏的研究進(jìn)行meta分析[16]，包括新英格蘭雜志近期發(fā)表的LEAP（learning early about peanut）研究、EAT（enquiring about torlerance）研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有高質(zhì)量證據(jù)顯示，早期攝入花生（4～11月齡）的嬰兒發(fā)生花生過(guò)敏的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.29（降低約81%）。故美國(guó)及歐洲過(guò)敏學(xué)會(huì)均已在近期修訂了花生引入或嬰兒喂養(yǎng)指南[17]。

1.2.2 微生態(tài) 在易感人群中，任何引起生命早期微生物改變的因素均可影響過(guò)敏性疾病的發(fā)生。機(jī)體微生物的變化可影響免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育，從而使個(gè)體易于發(fā)生過(guò)敏性疾病，這是“衛(wèi)生學(xué)假說(shuō)”的基礎(chǔ)。人體微生物組包括所有腸道、呼吸道、皮膚等來(lái)源的菌群，這些微生物組的改變可能在過(guò)敏性疾病易感性中發(fā)揮重要作用，尤其是生命早期免疫系統(tǒng)尚不成熟時(shí)。研究發(fā)現(xiàn)很多因素可以影響嬰幼兒微生物定植，包括產(chǎn)前或產(chǎn)后用藥、母親分娩方式、嬰幼兒喂養(yǎng)方式等。如孕期或嬰兒期使用抗生素、乙酰氨基酚、布 洛芬等藥物可增加后代牛奶蛋白過(guò)敏、BA等風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。剖宮產(chǎn)與過(guò)敏間的關(guān)系研究亦較多，通過(guò)剖宮產(chǎn)出生的嬰兒接觸微生物比自然分娩者晚，至少六周齡腸道菌群組成也不相同[20]，其免疫系統(tǒng)的成熟亦遲于自然分娩兒[21]，從而增加過(guò)敏性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而也有研究表明剖宮產(chǎn)與過(guò)敏性疾病的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性[22]。因此人體微生態(tài)改變?nèi)绾斡绊戇^(guò)敏性疾病發(fā)生還需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。孕期及嬰幼兒生活環(huán)境等可影響機(jī)體微生物的多樣性。“生物多樣性假說(shuō)”認(rèn)為兒童期環(huán)境中微生物暴露不足，會(huì)阻礙機(jī)體正常微生物群形成，最終導(dǎo)致免疫失衡[23]。研究表明，生活在農(nóng)場(chǎng)環(huán)境的兒童過(guò)敏性疾病的發(fā)生率低于生活在城市環(huán)境兒童[24-25]，家庭成員數(shù)量不同機(jī)體微生物暴露也不相同[26]。除了環(huán)境生物多樣性，特殊微生物的代謝產(chǎn)物（內(nèi)毒素等）目前已被證實(shí)在免疫耐受形成過(guò)程中起關(guān)健作用。因此，微生物組對(duì)免疫 系統(tǒng)的影響為預(yù)防和治療過(guò)敏性疾病提供了新的思路。

1.2.3 空氣污染 近年來(lái)，越來(lái)越多的研究關(guān)注空氣污染對(duì)健康的影響。WHO在2016年報(bào)告世界92%的人群生活環(huán)境存在空氣污染，即空氣中平均顆粒物直徑超過(guò)2.5微米（PM2.5）。盡管在很多政策支持下空氣污染得到很大改善，但室內(nèi)（煙草煙霧等）、室外（汽車尾氣等）的空氣污染仍是威脅人體健康的重要原因。近年來(lái)的研究開始關(guān)注空氣污染對(duì)過(guò)敏性疾病發(fā)生的影響。德國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前及產(chǎn)后暴露于煙霧環(huán)境者較無(wú)暴露者子代更易發(fā)生FA[27]。此外，驅(qū)蚊劑、殺蟲劑的主要成分為揮發(fā)性有機(jī)化合物，其在空氣中化學(xué)分解之后產(chǎn)生的氣體某些成分本身就是空氣污染物，長(zhǎng)期使用可對(duì)人體產(chǎn)生危害。有研究表明兒童暴露于揮發(fā)性有機(jī)化合物的環(huán)境下出現(xiàn)BA癥狀的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加[28]。肺是對(duì)空氣污染最為敏感的器官。眾多研究顯示汽車尾氣會(huì)影響肺功能，導(dǎo)致BA及慢性阻塞性肺部疾病。生后汽車尾氣暴露（尤其是1歲內(nèi)）可影響肺功能及后期BA發(fā)生[29]。提示BA的預(yù)防可能需提前至妊娠期及嬰兒期。盡管如此，爭(zhēng)議同樣存在，有研究并未發(fā)現(xiàn)煙霧環(huán)境暴露與兒童對(duì)室內(nèi)過(guò)敏原致敏相關(guān)[30]。這些研究結(jié)論的不一致可能源于環(huán)境污染物難以定量檢測(cè)，即環(huán)境污染對(duì)過(guò)敏性疾病發(fā)生的影響可能存在量效關(guān)系。盡管結(jié)論存在爭(zhēng)議，但就整體健康而言，仍應(yīng)倡導(dǎo)盡量減少兒童暴露于空氣污染環(huán)境中。

2 過(guò)敏性疾病高危兒篩查

目前明確過(guò)敏性疾病高危兒的方法為詢問(wèn)過(guò)敏性疾病家族史，若父母一方或雙方或同胞患有過(guò)敏性疾病，則確定為過(guò)敏性疾病高危兒[31]。然而，越來(lái)越多的研究顯示，過(guò)敏家族史并不能很好地預(yù)測(cè)過(guò)敏性疾病高危兒，如：BA陽(yáng)性家族史預(yù)測(cè)過(guò)敏性疾病高危兒的靈敏度為4%～43%，特異度僅為11%～37%[32]；近1/2的FA患兒并沒(méi)有過(guò)敏家族史[33]。在我國(guó)，很多家長(zhǎng)或基層醫(yī)師對(duì)于過(guò)敏性疾病缺乏了解，因此家長(zhǎng)不去就診或未得到正確診斷而被誤判斷為過(guò)敏性疾病家族史陰性。因此，單由詢問(wèn)過(guò)敏性疾病家族史確定過(guò)敏疾病高危兒的方法臨床應(yīng)用價(jià)值有限。聯(lián)合家族史和環(huán)境危險(xiǎn)因素以增加預(yù)測(cè)過(guò)敏性疾病高危兒篩查的準(zhǔn)確性非常必要。

國(guó)外有報(bào)道采用多種危險(xiǎn)因素評(píng)分篩查氣道過(guò)敏高風(fēng)險(xiǎn)兒童，結(jié)果顯示：當(dāng)各因素評(píng)分和≤2.6時(shí)，兒童幾乎不會(huì)發(fā)生過(guò)敏性疾病，而＞5.31時(shí)兒童極可能發(fā)生過(guò)敏性疾病[34]。國(guó)內(nèi)亦有預(yù)測(cè)FA高危兒的模型研究[35]，當(dāng)兒童各危險(xiǎn)因素賦值和≥2.85時(shí)，即可將其視為FA高風(fēng)險(xiǎn)兒童。值得注意的是，根據(jù)多因素分析結(jié)果，家族史陽(yáng)性僅賦值為2.23，進(jìn)一步說(shuō)明單一過(guò)敏家族史不能很好地預(yù)測(cè)FA高危兒，必須至少同時(shí)具備一項(xiàng)及以上的環(huán)境危險(xiǎn)因素時(shí)，才能取得較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。即使是家族史陰性，當(dāng)環(huán)境因素效應(yīng)逐漸疊加累積達(dá)到一定程度時(shí)，也可導(dǎo)致過(guò)敏性疾病的發(fā)生。由此可見，聯(lián)合家族史及環(huán)境危險(xiǎn)因素建立的過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法可以用作篩查過(guò)敏性疾病高危兒的措施，確定重點(diǎn)預(yù)防對(duì)象以減少過(guò)敏性疾病的發(fā)生。

過(guò)敏性疾病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，不同的環(huán)境因素作用于不同基因背景的個(gè)體可以產(chǎn)生不同的免疫結(jié)局。此外，除上述基因與環(huán)境因素外，個(gè)體生活方式、心理壓力、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況等均可影響其發(fā)生發(fā)展。盡管如此，生命早期環(huán)境危險(xiǎn)因素的控制可能是預(yù)防過(guò)敏性疾病的關(guān)鍵。綜合考慮過(guò)敏疾病家族史及環(huán)境因素有助于更準(zhǔn)確篩查過(guò)敏高風(fēng)險(xiǎn)兒童，選擇更具成本-效益的預(yù)防措施以減少過(guò)敏性疾病發(fā)生。