重視過敏性疾病高風險兒童的早期篩查

胡 燕 毛 萌

1.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院（重慶 400014）；2.四川大學華西第二醫(yī)院（四川成都 610041）

21世紀以來，兒童疾病譜發(fā)生了很大的變化。隨著公共衛(wèi)生的普及和醫(yī)療水平的提高，計劃免疫覆蓋率的不斷提升，傳染性疾病的發(fā)生率顯著下降，嚴重程度降低，而過敏性疾?。ㄈ缡澄镞^敏、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎及哮喘）和自身免疫性疾病則呈現(xiàn)上升趨勢。罹患過敏性疾病的患兒可出現(xiàn)消化道、呼吸道、皮膚黏膜等多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，其生長發(fā)育及生活質(zhì)量亦會受到不同程度的影響；且對過敏性疾病的治療也給家庭及社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。因此，世界衛(wèi)生組織已將過敏性疾病列為21世紀最嚴重的公共衛(wèi)生問題之一。

對于任何疾病的管理都應(yīng)秉持預(yù)防重于治療的原則。雖然預(yù)防醫(yī)學的很多思想早期是由臨床醫(yī)師提出的，如1796年琴納首創(chuàng)牛痘苗并在人體預(yù)防接種成功和推廣等，但自19世紀末，臨床醫(yī)學與預(yù)防醫(yī)學開始出現(xiàn)分離以來，醫(yī)療保健事業(yè)得到了長足的發(fā)展，但同時也使預(yù)防與臨床的結(jié)合不甚緊密甚至脫節(jié)，如重治療輕預(yù)防，重個體輕群體，其結(jié)果是醫(yī)療費用大增，醫(yī)療衛(wèi)生資源分配不均等。面對過敏性疾病增加且尚缺少有效治愈方法的困境時，欲減少其危害的關(guān)鍵就在于預(yù)防。

中華醫(yī)學會兒科學分會各學組聯(lián)合《中華兒科雜志》，自2009年來先后發(fā)表5篇兒童過敏性疾病相關(guān)專家共識和建議，均強調(diào)早期預(yù)防過敏性疾病的重要性及措施。然而，仍有部分臨床醫(yī)師對于過敏性疾病預(yù)防的可能性存在困惑。同時，在所有的專家共識和建議中均提及預(yù)防的對象是過敏高風險兒童。因此如何更準確地篩選出過敏高風險兒童也是兒科醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn)。

1 過敏性疾病預(yù)防的可能性

過敏性疾病的發(fā)生具有一定的遺傳傾向，但遺傳因素尚不能完全解釋，近20～30年來過敏性疾病患病率呈快速上升的趨勢，因環(huán)境因素在其發(fā)生中可能也起到重要作用。易感機體與某些環(huán)境因素相互作用即可觸發(fā)過敏反應(yīng)。越來越多的研究顯示，可以通過控制環(huán)境危險因素或誘導易感機體的表觀遺傳改變，甚至積極誘導對特定過敏原的耐受預(yù)防過敏性疾病。

過敏性疾病常見環(huán)境危險因素主要包括食入（如牛奶、雞蛋、花生、魚蝦等）、吸入（如花粉、塵螨、霉菌等）過敏原，或空氣污染物（如煙草煙霧、汽車尾氣等）的暴露以及引起機體微生態(tài)改變（產(chǎn)前或產(chǎn)后用藥、母親分娩方式、嬰幼兒喂養(yǎng)方式、呼吸道感染等）的因素[1]。過敏原暴露是過敏性疾病發(fā)生的始動因素，過敏癥狀的發(fā)生發(fā)展及其嚴重程度受到機體暴露于過敏原的時間及劑量的影響。生命早期發(fā)生的食物過敏能較好地反映過敏原暴露時間與癥狀間的關(guān)系。傳統(tǒng)觀念認為，由于嬰兒期免疫功能及腸道通透性不成熟，早期引入固體食物會增加過敏性疾病發(fā)生的風險。然而，2016年的meta分析回顧146篇關(guān)于固體食物引入與過敏的研究[2]，其中包括新英格蘭雜志近期發(fā)表的LEAP（learning early about peanut）研究[3]、EAT（enquiring about tolerance）研究[4]，結(jié)果有高質(zhì)量證據(jù)顯示，早期攝入花生（4～11月齡）的嬰兒發(fā)生花生過敏的相對危險度為0.29（降低約81%）。故美國及歐洲過敏學會均已在近期修訂了花生引入或嬰兒喂養(yǎng)指南。但是，對于雞蛋、魚類等其他食物何時引入、是否有類似結(jié)果、是否具有種族差異等還需要進一步研究。由固體食物引入時間的研究可見，減少抗原暴露雖然可減少對嬰兒免疫系統(tǒng)的刺激，但卻可使基因易感個體的致敏免疫反應(yīng)失調(diào)；而適時的抗原暴露可恰當?shù)亍坝柧殹眿雰旱拿庖呦到y(tǒng)，預(yù)防過敏性疾病的發(fā)生。此外，過敏原暴露途徑亦會影響免疫結(jié)局，如過敏原皮膚暴露更易產(chǎn)生致敏，且一旦致敏難以形成耐受，相反消化道暴露則易于耐受[5]。因此，選擇恰當?shù)倪^敏原暴露時間、部位、劑量將有助于預(yù)防過敏性疾病的發(fā)生。

機體微生物的變化可影響免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育，從而使個體易于發(fā)生過敏性疾病，這是“衛(wèi)生學假說”的基礎(chǔ)。人體微生物組包括所有腸道、呼吸道、皮膚等來源的菌群。在易感人群中，任何引起生命早期微生物改變的因素均可影響過敏性疾病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，很多因素可以影響嬰幼兒微生物定植，包括產(chǎn)前或產(chǎn)后用藥、母親分娩方式、嬰幼兒喂養(yǎng)方式、呼吸道感染等，從而增加過敏風險。2016年《科學》雜志報道，口服耐受產(chǎn)生的必需條件除腸道內(nèi)膳食抗原外，尚需腸道菌群存在[6]，可見腸道菌群在誘導口服耐受中非常重要。2015、2016年世界過敏組織先后發(fā)表關(guān)于益生菌和益生元在預(yù)防過敏性疾病中的作用指南，提出對于過敏高風險兒童可以采用益生菌預(yù)防濕疹，而對于不能母乳喂養(yǎng)的兒童建議均采用含益生元的配方[7-8]。調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)為預(yù)防和治療過敏性疾病提供了新的思路。

此外，表觀遺傳學的發(fā)展為過敏性疾病的預(yù)防提供了新的可能性。表觀遺傳學可以解釋，為什么遺傳和環(huán)境因素相互作用可產(chǎn)生不同臨床表型。表觀遺傳機制在過敏性疾病發(fā)生中的研究尚不充分，有限證據(jù)顯示，表觀遺傳可能介導某些環(huán)境因素對過敏性疾病發(fā)生的影響[9]。其中DNA甲基化可以顯著抑制過敏相關(guān)基因的表達，最終影響細胞、組織及機體的功能。富甲基飲食可以使啟動子CpG島DNA甲基化水平上升，從而降低轉(zhuǎn)錄活性和mRNA在某些基因的表達[9]。2017年本研究分析濕疹、花粉癥或哮喘與正常人群的全基因組數(shù)據(jù)（共360 838例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基因組中136個位點與一種或幾種過敏性疾病的風險有關(guān)，這些基因大多數(shù)都參與免疫調(diào)節(jié)；其中16個基因的DNA甲基化發(fā)生改變，這可能是環(huán)境因素觸發(fā)和促進過敏反應(yīng)的基因調(diào)控方式[10]。由此可見，DNA甲基化改變有望成為預(yù)測過敏高風險兒童或診治過敏性疾病的生物標志物。

2 確定過敏高風險兒童的必要性

過敏性疾病的預(yù)防亦包括3級：Ⅰ級預(yù)防是回避過敏原或阻斷致敏途徑（使機體不產(chǎn)生特異性IgE抗體）；Ⅱ級預(yù)防是通過各種措施使已致敏個體不產(chǎn)生過敏癥狀；Ⅲ級預(yù)防是在回避過敏原的同時對癥治療，并在必要時進行特異性免疫治療。對于過敏性疾病的預(yù)防更強調(diào)Ⅰ級、Ⅱ級預(yù)防措施。然而研究證實，胎兒免疫系統(tǒng)即可通過母體接觸過敏原而致敏，故過敏性疾病的Ⅰ級預(yù)防常常難以實現(xiàn)，于是Ⅱ級預(yù)防成為臨床醫(yī)師關(guān)注的重點。對數(shù)個出生隊列進行分析發(fā)現(xiàn)，對過敏原產(chǎn)生耐受的窗口期隨過敏原的不同而有差異，如食物過敏原，嬰兒期是誘導耐受的關(guān)鍵時期，尤其是4～6月齡；而對吸入性過敏原易于耐受多在生后2～3年內(nèi)，且早期食物致敏的兒童后期更易發(fā)生吸入過敏原致敏，故篩選過敏高風險兒童并采用合理方法進行預(yù)防的“窗口期”應(yīng)在3歲以前[11-12]。

預(yù)防目標人群的選擇應(yīng)充分考慮預(yù)防措施的成本-效益關(guān)系。當采用的預(yù)防措施有效，且無創(chuàng)、經(jīng)濟、易于施行時，應(yīng)盡可能對所有人群進行預(yù)防，如提倡母乳喂養(yǎng)，4～6月齡引入固體食物并在嬰兒期增加食物多樣性等。而當預(yù)防措施可能有效、但需要較高成本時，則需要衡量成本-效益關(guān)系，建議選擇高風險人群進行預(yù)防，如對不能母乳喂養(yǎng)的過敏高風險兒童采用經(jīng)臨床驗證有效的部分水解配方奶喂養(yǎng)、營養(yǎng)素干預(yù)（維生素D、益生菌、益生元、魚油等）、免疫調(diào)節(jié)肽及疫苗等預(yù)防過敏性疾病的發(fā)生。因此，早期篩查過敏高風險兒童非常重要。

3 早期篩查過敏高風險兒童的方法

迄今為止，臨床確定過敏高風險兒童的方法為詢問過敏性疾病家族史，若父母一方或雙方或同胞患有過敏性疾病，則確定其為過敏高危兒。值得思考的是，由于過敏性疾病可發(fā)生于任何年齡，可能導致臨床篩查過敏高危兒時其一級親屬尚未發(fā)病或僅祖輩罹患過敏性疾病，這種情況下對過敏家族史的判斷就很困難。此外研究報道，采用陽性過敏性疾病家族史來預(yù)測哮喘發(fā)生的靈敏度僅為4%～43%，特異度也僅為11%～37%[13]，近1/3～1/2的過敏患兒并沒有過敏家族史[14]，即使在歐洲等發(fā)達地區(qū)，仍有約45%過敏性疾病未得到診斷[15]。中國為發(fā)展中國家，一方面由于多數(shù)醫(yī)院缺少過敏?？漆t(yī)師，對過敏性疾病可能存在漏診誤診；另一方面因家長對過敏性疾病癥狀缺乏了解，未及時就診，這都使得可能被誤判為過敏性疾病家族史陰性。因此，單純詢問過敏性疾病家族史確定過敏高危兒的可靠性有限。過敏性疾病是遺傳與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，故對于過敏性疾病家族史陰性兒童，預(yù)防過程中更應(yīng)重視生命早期環(huán)境因素的影響[16]。因此，聯(lián)合家族史和其他環(huán)境危險因素以增加預(yù)測過敏高危兒篩查的準確性非常必要。

在LEAP研究中，將過敏高危兒定義為：早期發(fā)生的嚴重濕疹或由皮膚點刺試驗確定的雞蛋致敏[3]，提示對于過敏高危兒的篩查標準在臨床工作中已發(fā)生變化。已有研究通過聯(lián)合過敏疾病家族史和環(huán)境因素預(yù)測過敏高危兒獲得初步結(jié)果。2017年國外學者通過回顧性研究，分析3～17歲兒童（888例健康兒童、386例過敏患兒）的特應(yīng)性家族史及環(huán)境因素，獲得影響兒童過敏性疾病的危險因素；同時通過回歸方程，建立利用多種危險因素評分篩查氣道過敏高風險兒童。結(jié)果顯示，當各因素評分和≤2.6時，兒童幾乎不會發(fā)生過敏性疾病，而＞5.31時兒童非常可能發(fā)生過敏性疾病[17]。2019年國內(nèi)亦有預(yù)測食物過敏高危兒的模型研究，當兒童各危險因素賦值和≥2.85時，即可將其視為食物過敏高風險兒童[18]。值得注意的是，根據(jù)多因素分析結(jié)果，特應(yīng)性家族史陽性僅賦值為2.23，提示單一過敏家族史不能很好地預(yù)測食物過敏高危兒，必須至少同時具備一項或以上的環(huán)境危險因素時，才能取得較好的預(yù)測價值。即使是家族史陰性，當環(huán)境因素效應(yīng)逐漸疊加累積達到一定程度時，也可導致過敏性疾病的發(fā)生。當然，上述結(jié)果均來源于回顧性研究，其結(jié)論尚需多中心、前瞻性隊列研究進行驗證。但在臨床工作中聯(lián)合過敏性疾病家族史及環(huán)境危險因素建立的過敏風險評分方法可作為早期過敏高危兒篩查的一種嘗試。

綜上，過敏性疾病發(fā)病機制復(fù)雜，不同的環(huán)境因素作用于不同基因背景的個體可產(chǎn)生不同的免疫結(jié)局。雖然很多早期預(yù)防過敏性疾病的措施還需進一步證實其有效性，但預(yù)防仍然是過敏性疾病管理中的重要環(huán)節(jié)。臨床醫(yī)師在選擇預(yù)防措施前應(yīng)重視評估過敏疾病風險因素，綜合考慮過敏性疾病家族史及環(huán)境因素的影響，積極開展更準確篩選過敏高風險兒童的多中心、前瞻性隊列研究，以利于選擇更具成本-效益的預(yù)防措施以減少過敏性疾病的發(fā)生。