動(dòng)物所揭示小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的調(diào)控機(jī)制

小膠質(zhì)細(xì)胞是腦中固有的免疫細(xì)胞，是腦中重要的免疫防線，保護(hù)大腦免受病毒細(xì)菌的入侵和破壞。小膠質(zhì)細(xì)胞也在大腦的損傷、炎癥和神經(jīng)退行性疾病方面扮演著重要角色。小膠質(zhì)細(xì)胞除了在成年生理病理?xiàng)l件下發(fā)揮作用外，還在腦發(fā)育的整個(gè)階段都發(fā)揮著重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞的這些重要作用與其在胚胎大腦皮層中特定的時(shí)空分布有關(guān)，但是在神經(jīng)發(fā)生過程中小膠質(zhì)細(xì)胞在腦中是如何發(fā)育的，神經(jīng)干細(xì)胞是否會(huì)影響小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育目前還不清楚。

中國科學(xué)院動(dòng)物研究所焦建偉研究組通過對(duì)不同時(shí)期小鼠胚胎大腦進(jìn)行切片染色觀察發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞在早期胚胎大腦中大量分布于神經(jīng)干細(xì)胞豐富的室管膜區(qū)和室管膜下區(qū)（VZ∕SVZ），而皮層板區(qū)域幾乎沒有分布。同時(shí)觀察到組蛋白變體H2A.Z.2 豐富表達(dá)于VZ∕SVZ 區(qū)域的神經(jīng)干細(xì)胞中。為了進(jìn)一步研究在神經(jīng)干細(xì)胞中敲除H2A.Z.2是否能夠調(diào)控早期小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育，研究人員通過在神經(jīng)干細(xì)胞中特異敲除H2A.Z.2，發(fā)現(xiàn)敲除H2A.Z.2后會(huì)引起小膠質(zhì)細(xì)胞在VZ∕SVZ 區(qū)域的異常增加。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)H2A.Z.2 缺失也促進(jìn)了神經(jīng)干細(xì)胞中的放射狀膠質(zhì)細(xì)胞向中間前體細(xì)胞轉(zhuǎn)變。

研究人員通過對(duì)H2A.Z.2敲除鼠的RNA-seq測序發(fā)現(xiàn)，H2A.Z.2 能夠調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞中趨化因子Cxcl14 的分泌。首次證明了趨化因子Cxcl14 對(duì)腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育具有重要調(diào)控作用。H2A.Z.2 作為非常重要的組蛋白變體之一，影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)參與許多生物學(xué)過程，例如轉(zhuǎn)錄調(diào)控、染色體分離、異染色質(zhì)形成和基因組穩(wěn)定性等。H2A.Z.2通過招募H3k9甲基化轉(zhuǎn)移酶G9a到Cxcl14的啟動(dòng)子區(qū)域來調(diào)節(jié)Cxcl14的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而影響小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育。

這項(xiàng)研究表明，表觀調(diào)控分子H2A.Z.2 介導(dǎo)的神經(jīng)干細(xì)胞在調(diào)控早期小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育中具有關(guān)鍵作用，拓寬了對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中兩種不同類型細(xì)胞互相交流的認(rèn)識(shí)，為探索神經(jīng)免疫相關(guān)疾病提供了新的思路。

相關(guān)研究成果于11 月11 日在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志以Direct Submission 方式發(fā)表了題為Neural progenitor cells mediated by H2A.Z.2 regulate microglial development via Cxcl14 in the embryonic brain 的研究論文。博士研究生李忠秋為論文第一作者，研究員焦建偉為論文通訊作者。該項(xiàng)目得到中科院先導(dǎo)專項(xiàng)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目的支持。