兒童泌尿系統(tǒng)結石的代謝評估

叢小明 孫西釗

當前泌尿系統(tǒng)結石已成為全人類的公共健康問題。過去在經(jīng)濟發(fā)達國家，兒童泌尿系統(tǒng)結石較少見，在美國其發(fā)病率僅為成人的1%～2%，但自上個世紀以來，兒童泌尿系統(tǒng)結石的發(fā)病率增長了近5倍［1］。近年來我國兒童泌尿系統(tǒng)結石的臨床研究也越來越多，特別是新疆兒童泌尿系統(tǒng)結石問題。據(jù)報道，在喀什地區(qū)住院的泌尿系統(tǒng)結石患者中兒童的占比甚至超過成人［2］。誠然，當前在兒童泌尿系統(tǒng)結石的微創(chuàng)治療方面取得了矚目的成就，但兒童泌尿系統(tǒng)結石的預防性治療卻面臨諸多困境［3，4］。據(jù)報道，兒童泌尿系統(tǒng)結石3年復發(fā)率高達50%，遠高于成人［5］。目前，兒童泌尿系統(tǒng)結石的病因涉及代謝、遺傳、解剖、飲食、環(huán)境以及感染等多個因素，但其主要病因是代謝紊亂［6］。歐洲泌尿外科學會（European Association of Urologists，EAU）和美國泌尿外科學會（American Urological Association，AUA）等指南均將兒童泌尿系統(tǒng)結石作為高風險結石，推薦進行全面性代謝評估，為及早防治提供幫助［7-9］。國內(nèi)只有少數(shù)幾家醫(yī)院在開展這項工作，其原因很多，臨床醫(yī)生對代謝評估缺乏較深刻的認識是重要原因之一。對此，本文結合近年來國內(nèi)外指南和研究進展，就兒童泌尿系統(tǒng)結石代謝評估的基本內(nèi)容和重點問題進行回顧和分析。

一、評估內(nèi)容

由于絕大多數(shù)結石的形成與代謝紊亂有關，因此可以通過代謝評估篩查病因，從而為個體化預防提供依據(jù)。代謝評估按復雜程度分為簡化式評估和全面性評估［7-11］。簡化式評估包括血清學檢查、尿液檢查和結石成分分析，主要針對初發(fā)和復發(fā)風險低的患者。全面性評估是在簡化式評估的基礎上加上24 h尿液代謝檢查。兒童泌尿系統(tǒng)結石具有發(fā)病早和復發(fā)率高的特點，屬于高風險結石，因此非常有必要對結石患兒進行全面性代謝評估。

患兒血清學檢查項目包括肌酐、鈉、鉀、氯、鈣、白蛋白、尿酸以及碳酸氫鹽。存在高血鈣時，需檢查甲狀旁腺激素，以排除原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥；存在偏低血鈣或高甲狀旁腺激素時，需檢查25-羥維生素D，以排除鈣攝入量不足。尿液檢查項目包括白細胞、紅細胞、亞硝酸鹽、蛋白、尿比重、pH值以及細菌培養(yǎng)。存在蛋白尿時，行尿β2-微球蛋白檢查有助于排除Dent病。另外，兒童胱氨酸結石比例較高，硝普鈉試驗可用于篩查胱氨酸尿癥。臨床上只要取得結石標本，就必須進行結石成分分析。紅外光譜法和X線衍射法是目前最常用的和比較準確的結石成分分析方法。常見結石成分包括草酸鈣、磷酸鈣、磷酸鎂銨、胱氨酸、尿酸氫銨及尿酸［12］。24 h尿液代謝檢查項目包括尿量、肌酐、鈣、鈉、鉀、草酸、枸櫞酸、尿酸、鎂以及胱氨酸。

病史詢問和影像學檢查對明確泌尿系統(tǒng)結石的病因診斷也有重要提示作用。病史主要包括用藥史和飲食營養(yǎng)狀況。藥物相關性結石較少見，但有相當多的藥物可引發(fā)結石，比如近年來報道較多的頭孢曲松結石［13］。飲食詢問的重點是水、鈉、草酸及蛋白攝入量以及維生素（C，D）和鈣等礦物鹽的補充情況。治療癲癇患兒的生酮飲食可引發(fā)結石。此外，我國兒童的乳糖不耐受發(fā)生率高，國外有文獻報道嬰幼兒因乳糖不耐受引發(fā)的結石［14］。因此，對于泌尿系統(tǒng)結石患兒，特別是伴有長期腹瀉者，需考慮乳糖不耐受引發(fā)結石的可能。就影像學檢查而言，普通X線可透過的陰性結石通常是尿酸結石。B超、腹部X線平片及CT檢查可發(fā)現(xiàn)少數(shù)結石患兒伴有腎鈣質(zhì)沉著，兒童腎鈣質(zhì)沉著需考慮遠端腎小管酸中毒、Dent病及原發(fā)性高草酸尿癥等腎小管疾病可能［15，16］。

二、結石成分分析

結石成分分析是全面性代謝評估的基礎。根據(jù)結石成分結果可提供一般性的預防措施，為選擇性溶石方法提供依據(jù)，以及縮小代謝評估范圍［10，17］。

兒童泌尿系統(tǒng)結石的成分類型與成人相似，最常見的成分仍是草酸鈣，其次是磷酸鈣。當然，年齡、性別以及地域會影響兒童結石成分的組成［12］。草酸鈣結石主要分為一水草酸鈣和二水草酸鈣結石，前者傾向于高草酸尿代謝異常，后者更傾向于高鈣尿代謝異常。磷酸鈣結石需考慮遠端腎小管酸中毒和尿路解脲酶菌感染等病因。絕大多數(shù)磷酸鈣結石是碳酸磷灰石成分，透鈣磷石是一種少見成分類型。透鈣磷石結石的形成往往需要較高的尿鈣和尿磷濃度以及相對酸性的尿pH值（6．5～7．2），并且與尿路解脲酶菌感染無關。非含鈣結石成分對病因診斷的價值更大，比如胱氨酸結石、黃嘌呤結石、2，8-二羥腺嘌呤結石、磷酸鎂銨結石以及含藥物成分結石可直接推斷出病因。

目前，隨著國內(nèi)研制的結石紅外光譜智能分析系統(tǒng)大量投放市場，我國臨床對結石樣本的成分分析也隨之普及。針對結石成分分析，需要注意以下幾點：①臨床上至少50%以上結石包含2種或以上成分，對于混合結石成分，需要確定結石的主要成分和關鍵成分。②結石成分分析的對象通常是碎石標本。據(jù)報道，針對同一結石但不同的碎石標本的2次分析，發(fā)現(xiàn)約21%的結石成分結果明顯不同［18］。因此，在可能的情況下，可以對多個碎石標本混合研磨分析，對結石成分結果的判斷還要結合CT值。③由于復發(fā)結石的成分相比初發(fā)結石可能會發(fā)生變化，因此復發(fā)結石仍需要作出成分分析。

三、24 h尿液代謝檢查

兒童泌尿系統(tǒng)結石的代謝風險因素包括低尿量、高鈣尿、高草酸尿、低枸櫞酸尿、胱氨酸尿及高尿酸尿［1，6，19］。通過24 h尿液代謝檢查，可進一步明確這些代謝風險因素，并可結合病史和其他代謝評估檢查的結果，對這些風險因素背后可能的病因行進一步分析。

高鈣尿是草酸鈣和磷酸鈣結石患兒常見的代謝風險因素，其診斷標準為＞4 mg／（kg·d），特發(fā)性高鈣尿是最常見的類型，其血鈣正常，病因不明，發(fā)病機制可能與腸道鈣吸收增強、骨鈣質(zhì)丟失及腎鈣漏有關［1，6，19］。血鈣正常的高鈣尿也可見于遠端腎小管酸中毒、Dent病、Bartter綜合征、家族性低鎂血癥高鈣尿癥伴腎鈣質(zhì)沉著、高鹽高蛋白飲食及利尿劑使用等病因。高血鈣的高鈣尿需考慮原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、長期制動、維生素D中毒及類肉瘤病等。低血鈣的高鈣尿需考慮甲狀腺功能減退和常染色體顯性低鈣血癥高鈣尿癥。

高草酸尿是草酸鈣結石患兒常見的代謝風險因素，其診斷標準為＞50 mg／（d·1．73 m2）［1，6，19］。高草酸尿分為原發(fā)性、腸源性及食源性3種類型。原發(fā)性高草酸尿是一種肝酶缺乏導致內(nèi)源性草酸合成增加的常染色體隱性遺傳病。根據(jù)AGXT、GRHPR及HOGA1基因的缺陷，原發(fā)性高草酸尿相應分為Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ型。腸源性高草酸尿多與患兒存在炎癥性腸病、慢性腹瀉及腸道菌群失調(diào)有關。攝入過多的高草酸食物或維生素C會導致食源性高草酸尿。此外，限鈣或低鈣飲食，使得食物中的草酸離子在腸道中缺少鈣離子絡合而被過多吸收，也會增加尿液草酸的排泄。

低枸櫞酸尿是含鈣結石患兒的較常見代謝風險因素，特別是在土耳其等國家［1，6，19］。低枸櫞酸尿采用枸櫞酸／肌酐比值作為診斷標準，男性為＜180 mg／（g·d），女性為＜300 mg／（g·d）。低枸櫞酸尿的原因主要見于代謝性酸中毒、鉀丟失、生酮飲食及尿路感染等。遠端腎小管酸中毒的典型特征包括低鉀血癥、代謝性酸中毒及低枸櫞酸尿。

胱氨酸尿是一種常染色體隱性遺傳性疾病，目前已確定2個基因與此病有關，分別是SLC3A1和SLC7A9［6，19］。由于胱氨酸溶解性差，臨床上大約25%的胱氨酸尿患兒會發(fā)生結石，胱氨酸尿的診斷標準為＞75 mg／（d·1．73 m2）。胱氨酸尿患兒具有顯著的基因及表型異質(zhì)性，目前國際胱氨酸尿協(xié)會根據(jù)缺陷基因，將胱氨酸尿分為3型：A型（SLC3A1基因致病突變）、B型（SLC7A9基因致病突變）及AB型（SLC3A1和SLC7A9基因致病突變）。該病純合體胱氨酸排泄水平最高。

高尿酸尿是尿酸和尿酸氫銨結石患兒的代謝風險因素，但是否為草酸鈣結石患兒的代謝風險因素尚待明確［1，6，19］。高尿酸尿的診斷標準為尿酸＞815 mg／（d·1．73 m2）。兒童高尿酸尿的病因包括嘌呤飲食攝入過多、次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶缺乏、磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增強、糖原貯積病、腎性低尿酸血癥、骨髓增殖性疾病以及使用丙磺舒、甘露醇等藥物。由于尿酸的溶解度具有很強的pH值依賴性，在偏酸尿pH值條件下，尿酸易結晶形成尿酸結石；在偏堿性尿pH值條件下，尿酸易與銨結合形成尿酸氫銨結石，因此，在對尿酸和尿酸氫銨結石患兒的尿液代謝檢測中，需非常重視尿pH值因素［20］。

我國只有少數(shù)幾家醫(yī)院在開展24 h尿液代謝檢查。針對24 h尿液代謝檢查，需要注意以下幾點：①24 h尿液代謝檢查要根據(jù)結石成分而選擇相應的檢查指標，以避免不必要的檢查和分析。②24 h尿液代謝檢查要選擇合適的時機。理論上，推薦患兒在日常飲食狀態(tài)以及無石狀態(tài)后至少3周進行首次的24 h尿液代謝檢查［7］。檢查前，停用并非過去長期使用且明顯影響尿液成石鹽排泄和pH值的藥物1周左右。對住院患兒，特別是患兒存在明顯輸尿管和（或）腎臟集合系統(tǒng)梗阻、疼痛和（或）感染、以及輸液治療的情況，進行24 h尿液代謝檢查是非常不合適的。③24 h尿液采集和保存過程可影響其結果，一旦尿液采集完成，用于分析鈣、草酸、枸櫞酸等指標的尿液必須鹽酸酸化保存，而用于分析尿酸的尿液必須疊氮化鈉堿化保存［21］。④對不能采集24 h尿液的嬰幼兒，可用隨機單次尿液代謝檢查替代。單次尿代謝異常的診斷標準采用檢查指標／肌酐比值作為標準，該比值標準是一個與年齡強相關的變化值［1，6，19］。

四、基因檢測

一般認為，少數(shù)兒童泌尿系統(tǒng)結石的形成與單基因突變有關。但最近有研究利用高通量測序技術分析30個已知的與結石形成有關的單基因，結果發(fā)現(xiàn)兒童結石的單基因致病突變檢出率高達21%［22］。盡管該研究的結果存在樣本人群選擇性偏倚的問題，但如此高的單基因致病突變檢出率還是超出了人們的預期。因此，基因檢測在未來兒童泌尿系統(tǒng)結石病因診斷中的作用可能會越來越重要，國內(nèi)也有醫(yī)院正在開展這項工作。

嚴格來說，基因檢測不屬于代謝評估范疇，國內(nèi)外指南也沒有推薦基因檢測分析結石病因。但就病因診斷而言，代謝評估應是基因檢測的前提，而基因檢測又是代謝評估的補充。胱氨酸結石、黃嘌呤結石以及2，8-二羥腺嘌呤結石成分可以直接判斷單基因結石病。患兒存在父母近親結婚、結石多發(fā)及頻繁、骨代謝病、腎鈣質(zhì)沉著腎衰竭及一些難以解釋的異常生化結果等情況時，需懷疑單基因結石病［23］。目前，不少學者已基于尿液代謝異常的臨床表型對結石相關的單基因進行了分類總結［24］。

在過去采用第一代基因測序技術時，臨床醫(yī)生需就尿液代謝異常等臨床表型確定可疑致病基因，然后逐一測序鑒定，工作量巨大且效率低下。新興的高通量測序技術，突破了傳統(tǒng)方法的效率瓶頸，雖可對全外顯子或全基因組測序，但獲得大量序列變異數(shù)據(jù)的同時，鑒別變異是否為致病突變，不僅需要大量數(shù)據(jù)庫信息對比，還需結合患兒的臨床表型以及家系樣本，避免出現(xiàn)假陽性結果。需要注意的是，由于高通量測序的市場價格明顯下降，目前臨床上存在對結石患兒末進行代謝評估，醫(yī)生首先采取高通量測序篩查單基因結石病的情況，這是非常不合適的。

五、隨訪

隨訪同樣是兒童泌尿系統(tǒng)結石代謝評估的重要環(huán)節(jié)，但也是容易忽視的環(huán)節(jié)［25］。隨訪內(nèi)容主要包括24 h尿液代謝檢查和影像學檢查。一般建議在開始針對性飲食調(diào)整和（或）藥物治療后，3～4個月就要復查24 h尿液代謝檢查，以評估預防措施在改善尿液代謝異常因素方面的有效性、不良反應以及患兒的依從性。此后每6個月隨訪1次。如果所采取的預防措施效果欠佳，就要調(diào)整干預方案，并考慮重新對結石成分進行分析。影像學檢查主要是評估結石有無復發(fā)或形成活躍程度，在無結石殘留的情況下，建議每年復查1次。如果結石無復發(fā)或形成不活躍，后續(xù)可考慮停止24 h尿液代謝的隨訪檢查。

代謝評估是診斷泌尿系統(tǒng)結石病因的金標準。兒童泌尿系統(tǒng)結石的主要病因是代謝紊亂，具有發(fā)病早和復發(fā)率高的特點，因此非常有必要對泌尿系統(tǒng)結石患兒行代謝評估。目前國內(nèi)外指南和研究報道主要針對成人結石人群，因此在對結石患兒行代謝評估時，不可避免地會采用針對成人結石的觀點和概念，但需牢記兒童泌尿系統(tǒng)結石人群的特殊性和差異性。由于代謝評估體系涉及一系列檢查，結果解析又涉及眾多學科或亞?？?，特別是內(nèi)科知識，泌尿外科醫(yī)生通常并不適應，因此在遇到復雜結果解析時，泌尿外科醫(yī)生可與兒科和腎內(nèi)科等學科醫(yī)生開展合作。盡管兒童泌尿系統(tǒng)結石的發(fā)病率低于成人，但考慮到我國人口基數(shù)，實際結石患兒數(shù)量眾多，因此，有條件的結石?？坪蛢和t(yī)院應盡早開展這項臨床工作，并通過學術交流以及多中心合作研究來推動我國兒童泌尿系統(tǒng)結石的防治水平。