血清25-羥維生素D水平與老年糖尿病的相關性研究進展

孟小紅，杜方翀，王蘭香

解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心香山路門診部（中國人民解放軍第三一六醫(yī)院），北京100093

維生素D 是脂溶性維生素，其以機體飲食用量和成分為主要來源[1]。近年大量研究顯示，維生素D 缺乏與腫瘤、心血管疾病及糖尿病等疾病發(fā)生發(fā)展存在相關性，其中機體維生素D 營養(yǎng)狀態(tài)對于糖尿病患者有著重要意義[2]。隨著目前生活和飲食習慣的改變，糖尿病患者明顯增多，維生素D 缺乏相應發(fā)生率也不斷增加。特別針對老年人群因其飲食結構和疾病影響導致營養(yǎng)攝入量和成分欠缺，因此機體內存在的維生素D 水平很大程度上決定了老年糖尿病患者預防和治療。

維生素D 因其具有影響 細胞轉化能力，從而機體對胰島素敏感性產生影響，使胰島素抵抗和分泌等起關鍵作用[3]。其中血清25-羥維生素D [25 (OH) D]表達水平是維生素D 代謝過程重要產物，作為維生素D 活性因子代表之一其在血清含量表達中能有效反應機體維生素D 營養(yǎng)狀態(tài)，具有濃度高，代謝慢等特點，是臨床中檢測維生素D水平代謝的重要方法[4]。當25 (OH) D 在胰島細胞中表達時，其具有維持細胞內外鈣離子濃度的能力更能調節(jié)胰島素分泌食物時鈣離子平衡的效能。有報道顯示我國70%～90%高齡患者存在25（OH）D 水平不足的情況，高齡患者更受25（OH）D 及維生素D 水平影響，同時證明25（OH）D 能調節(jié)機體對胰島素敏感性，且與糖尿病患者存在相關性[5]。

當患者罹患糖尿病后，其必然對體內維生素D 水平產生影響，從而對血清25 羥維生素D 水平產生影響。因此，本文通過總結糖尿病相關并發(fā)癥骨質疏松、頸動脈厚度腦梗死及腎病與25（OH）D 水平關系的文獻，探討25 (OH)D 對糖尿病尿病相關并發(fā)癥的關系，從而為治療糖尿病尿病相關并發(fā)癥提供新思路。

1 血清25-羥維生素D 水平與老年糖尿病患者并發(fā)骨質疏松相關性研究、

隨著我國老齡化社會到來，骨質疏松成為老年常見病之一。相關文獻顯示，糖尿病患者并發(fā)骨質疏松發(fā)病率達到50%，因此應對患者骨質疏松早發(fā)現、早治療、早預防[6]。對于老年糖尿病患者而言，胰島素合成和分泌紊亂易導致維生素D 缺乏的發(fā)生率增加。維生素D 缺乏易導致骨代謝失衡，其典型病理表現骨穩(wěn)定性失衡或骨礦物質丟失。加之老年患者代謝功能逐漸退化，內分泌系統功能失調，影響維生素D 吸收，從而引發(fā)維生素D 吸收缺失，進而造成骨質疏松。研究發(fā)現，作為維生素D 主要活性形式的血清25 (OH) D 可有效調節(jié)Ca2+新陳代謝，促進腸Ca2+吸收，并調節(jié)機體骨鈣離子吸收。有研究證明25 (OH) D水平不僅與2 型糖尿病發(fā)生風險之間存在負相關性還具有提高血鈣、血磷濃度，利于增加骨量等功能，因此一定程度影響糖尿病患者骨質疏松進程[7]。

王有秀等[8]通過收集糖尿病合并骨質疏松組患者，老年單純糖尿病患者觀察并比較2 組病人生化指標25 (OH)D 水平變化。結果 糖尿病合并骨質疏松組25 (OH) D 水平更低于單純糖尿病組。表明其體內[25 (OH) D 缺乏時，其Ca2+離子吸收減少，血鈣濃度降低，成骨細胞和破骨細胞吸收及清除骨重建過程失衡，造成骨質疏松，從而證明了老年糖尿病患者25 (OH) D 表達指標與骨質疏松發(fā)生發(fā)展密切關系。楊梅等[9]通過酶聯免疫法測定100 例老年糖尿病患者血清25 (OH) D 水平，發(fā)現他們的骨密度明顯低于25(OH) D 正常組。說明老年糖尿病骨質疏松與機體25 (OH)D 缺乏組有關，考慮糖尿病患者會直接導致25 (OH) D 水平升高，影響小腸粘膜吸收血鈣、血磷的能力，使?jié)舛冉档停焕诠堑拟}化，從而導致骨質疏松。

但同時，也有國內部分學者不認可25 (OH) D 水平與老年糖尿病骨質疏松有相關性。黃瑩芝等[10]選擇288 例糖尿病患者，根據25 (OH) D 水平進行分組，分為充足組、不足組、缺乏組及嚴重缺乏組，采用雙能X 線骨密度儀(DEXA) 測量受試者骨密度，最終發(fā)現與骨密度無明顯相關性。

因此，血清25 (OH) D 水平與老年糖尿病骨質疏松有無相關性，在科學研究基礎上及臨床經驗還需進一步擴大樣本量，深入探討其相關性。、

2 血清25-羥維生素D 水平與老年糖尿病患者頸動脈厚度相關性研究

頸動脈斑塊是頸動脈粥樣硬化具體特征性表現，其是2 型糖尿病老年患者致殘致死主要原因。因此減小頸動脈斑塊是預防和治療老年糖尿病相關心腦血管疾病的重要一環(huán)。國內外文獻研究顯示，頸動脈斑塊形成和發(fā)展與炎癥反應有重要關系，其機制主要為血管內皮細胞受損后，釋放大量炎性因子堆積內皮細胞下，且會引起血管平滑肌細胞增生，從而頸動脈血管壁上附著大量脂質物質，從而使管腔狹窄[11]。其中超敏C-反應蛋白(hsCRP) 作為機體非特異性炎癥反應代表標志物，參與了炎性細胞因子分泌，可將hsCRP 作為治療靶點降低炎性細胞分泌，減少血管斑塊形成。

維生素D 除了正常參與骨代謝的功能外，還具有炎性因子表達、免疫調節(jié)等功能。作為維生素D 機體主要存在形式25（OH）D 可通過促進血管內皮生長因子的產生而增加血管的氧化應激壓力及上調血管緊張素受體，通過上述機制減輕血管炎性反應分泌[12]。同時，當糖尿病時機體25（OH）D 分泌較少，腎素-血管緊張素系統活性增高，使其表達水平增高，從而引起血管異常收縮造成頸動脈狹窄。因此，應該及時補充25（OH）D，使其處于高水平狀態(tài)，可增強胰島素 細胞調節(jié)糖代謝功能，從而達到緩解頸動脈硬化的作用[13]。董智慧[14]通過老年糖尿病患者120 例和同期接受體檢的健康老年人120 例對比，發(fā)現老年糖尿病患者25（OH）D 水平較低，且與頸動脈內膜中層厚度有密切關系，老年糖尿病患者頸動脈內膜中層比健康人明顯增厚。所以25（OH）D 可作為評估老年糖尿病患者頸動脈粥樣硬化狀況的輔助指標。

因此，25（OH）D 水平與老年糖尿病頸動脈厚度有著密切的相關，其可抑制機體脂肪細胞儲脂能力，從而達到緩解血管腔狹窄和減少斑塊的作用，對機體頸動脈內膜厚度有著明顯影響[15]。

3 血清25-羥維生素D 水平與老年糖尿病患者腦梗死相關性研究

腦梗死指腦組織缺血缺氧，致腦組織受損，是常見腦血管疾病。當老年糖尿病腦梗死后可引起血管及周圍神經等慢性合并癥，其中作為大血管并發(fā)癥是患者致殘致死的重要病因。有研究顯示，糖尿病腦梗死患者存在維生素D缺乏，會進一步導致炎性因子分泌過多，免疫功能過度活化和神經功能受損，進而增加腦部組織損傷程度。因此，與非高血糖患者對比，此類患者梗塞灶擴大，腦水腫加重，預后不佳[16]。

有證據顯示維生素D 與腦梗死發(fā)病發(fā)生及預后關系密切，當長期維持維生素D 低水平時，其可增加腦梗死的發(fā)生風險率[17]。其作用機制可能有：（1）低水平維生素D 水平使血管內皮功能障礙，巨噬細胞增加，促進動脈內炎性因子分泌。（2）低水平維生素D 水平會影響炎性因子分泌，如經典炎性因子IL-6、TNF-α ，影響控制腦梗死的發(fā)生發(fā)展功能。另外，血管內皮氧化應激反應激活，抗氧化能力降低，使腦細胞內蛋白受到氧化損傷。（3）低水平維生素D 會使體內纖溶酶原激活物分泌激活增加，從而血管負荷增加，血栓負擔加重。（4）低水平維生素D 水平使敏感性Ca2+通道和胰島素樣生長因子1 相關通路失調。減低神經元活性恢復時間。陳曉雷等[18]認為糖尿病患者常伴有維生素D 缺乏癥，腦梗死是糖尿病腦血管類型主要類型。其通過糖尿病合并腦梗死患者的25（OH）D 表達水平，進行不同分組，可得到糖尿病患者腦梗死患病率隨血清25（OH）D水平升高而下降，其考慮血清25（OH）D 除了具有鈣磷代謝調節(jié)作用，還具有免疫系統調節(jié)作用，是腎素-血管緊張素系統抑制劑，從而發(fā)揮其生物學功能。其作用機制在于抑制COX-2 與前列腺素通道，上調血栓調節(jié)素，抑制凝血因子活性，從而抑制血栓及動脈硬化調節(jié)作用。

4 血清25-羥維生素D 水平與老年糖尿病患者腎病相關性研究

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN) 是糖尿病患者常見微血管并發(fā)癥之一，屬于常見的慢性代謝性疾病，可導致腎小球血管損傷。其發(fā)病機制與炎性反應、氧化功能及糖代謝功能異常等有關，其發(fā)展受限于血管內皮損傷[19]。早期癥狀為尿液蛋白排泄率增加，后期逐漸發(fā)生成白蛋白尿和肌酐增加，甚至發(fā)生腎衰竭，嚴重影響患者生命。臨床研究表明，DN 體內維生素D 表達水平降低，提示DN 與維生素D 異常表達有關。

研究表明，維生素D 除了上述功能以外，還具有腎臟保護及降低尿蛋白水平的功能。因此，如及時補充維生素D 及其活性物可減輕蛋白尿，可改善內皮細胞損傷，減少腎臟纖維化發(fā)生情況，從而延緩DN 進展。有基礎實驗表明，其中作為維生素D 的活性形式血清25 (OH) D 可減少細胞內腎素mRNA 水平，從而減少腎素合成。另外可抑制腎素-血管緊張素系統，從而達到保護腎臟的功能。楊志宏等[20]通過24 h 尿蛋白排泄率將病例分為對照組，單純糖尿病組（SD 組），早期糖尿病腎病組（EDN 組），分別通過全自動生化分析儀檢測相關生化指標，發(fā)現SD 組和EDN 組血清25（OH）D 含量降低，且，EDN 組與SD 組相比25（OH）D 含量更低，說明25（OH）D 水平能用于DN 早期診斷和病情判斷。陳丹等[21]通過198 例糖尿病患者作為研究對象，進行相關生化指標測定，發(fā)現DN 患者25（OH）D 明顯缺乏，且25（OH）D 為獨立相關因子，一定程度上影響了DN 發(fā)生發(fā)展。

5 小結

老年糖尿病是一類老年常見代謝性疾病之一，世衛(wèi)組織預計，未來10年由于糖尿病并發(fā)癥死亡人數將增加50%，主要并發(fā)癥為大血管和微血管損傷，給患者和家屬帶來嚴重負擔[22]。研究顯示，維生素D 缺乏在糖尿病患者中常見，因此糖尿病血管疾病存在和維生素D 缺乏存在密切聯系。從上述論述中可以看出維生素D 除能提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗和分泌等，還可以降低炎性分泌、免疫功能調節(jié)等功能。

其中25（OH）D 作為主要形式是其代謝主要產物，是血清含量表達中能有效反應機體維生素D 營養(yǎng)狀態(tài)，具有濃度高，代謝慢等特點，25（OH）D 是臨床中檢測維生素D 水平代謝的重要方法。因此血清25（OH）D 表達水平能反應機體內維生素D 的水平。

基于此，臨床中應及時補充血清25（OH）D 的含量，提高機體維生素D 含量，從而緩解乃至治療老年糖尿病相關并發(fā)癥。但本篇論述僅對臨床實踐進行總結分析，但未對基礎機制機理進行總結分析，因此應進行大量基礎實驗分析統計，可為下一步基礎實驗提供新視角、新思路