中醫(yī)藥干預肺血管衰老的研究進展與展望

王平

湖北中醫(yī)藥大學老年醫(yī)學研究所，湖北武漢430065

機體衰老是一個動態(tài)的和時間順序的進程，其特征是細胞損傷逐漸累積，功能逐漸衰退，對疾病的易感性增加。血管衰老是整體衰老的基本組成，包括內皮功能障礙、血管舒張受損、細胞外基質重塑、內膜彌漫性增厚和動脈僵硬度增加等改變，加速血管相關疾病的發(fā)生與發(fā)展[1]。血管衰老的準確定義尚不十分明確[2]。血管衰老常被認為是以生理性變化為基礎，疊加各種疾病或危險因素的影響而出現(xiàn)的結構和功能的改變。它既有生理性的成分，也有病理性的成分。研究表明，老化動脈結構功能的改變可能受腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、氧化應激、Sirtuins、micro-RNA 表達模式、自噬和端粒酶等多種復雜機制的影響[3]。中醫(yī)藥在抗衰老理論和實踐方面積累了大量經驗，尤其是近年來得益于現(xiàn)代科學技術的發(fā)展，中醫(yī)藥抗肺血管衰老的研究成果日益增多，故本文旨在對已有中醫(yī)藥干預肺血管衰老相關的研究成果進行總結，并嘗試闡述展望未來的研究方向。

1 肺血管衰老的中醫(yī)理論探討

1.1 肺朝百脈《素問·經脈別論》曰：“食氣入胃，濁氣歸心，淫精于脈，脈氣流經，經氣歸于肺，肺朝百脈，輸精于皮毛。毛脈合精，行氣于府，府精神明，留于四臟，氣歸于權衡。權衡以平，氣口成寸，以決死生?！睆埦霸雷⒃唬骸熬诿}，脈流于經，經脈流通，必由于氣，氣主于肺，故為百脈之朝會?！彼^“百脈”既可指血管，也可指經絡[4]?！俺眲t可釋為“朝見”、“朝宗”之意，“脈氣流于諸經，經氣上歸于肺，肺居諸臟腑之上，為百脈之所朝宗”。五谷水飲經由脾胃運化的水谷精微，上注于肺脈，肺主氣司呼吸，取自然之清氣合水谷之精微，化為宗氣，經肺氣宣發(fā)肅降之功，輔心行血，將富含清氣的血液通過百脈輸布濡養(yǎng)全身組織，維持人體正常的生理功能。肺、百脈和血氣之間聯(lián)系密切：肺氣足則百脈通利，環(huán)周有序；肺氣衰則百脈不利，苛疾由生。、

中醫(yī)學認為，血管衰老的原因一方面可歸咎于年齡相關的“陽明脈衰”、“腎精漸衰”，屬于生理性臟腑功能減弱。李時珍認為機體的衰老影響五臟的盛衰強弱[5]。衰老始于五臟，繼可延及六腑、筋、脈、肉、皮、骨等器官組織[6]。另一方面，血管衰老還可歸咎于飲食不節(jié)、七情內傷、勞逸無度等病因作用下的氣血虧虛、瘀血阻滯、脈失濡養(yǎng)，最終引起血管衰老的誘發(fā)或加重[2]。由于各種病理因素的存在，致使肺氣不足，宣降失司，氣機郁滯，肺氣脹滿，不能治理調節(jié)氣血的輸布，以至氣血郁滯，肺脈瘀阻受損，影響“肺朝百脈”功能的正常與否，繼而影響其他臟腑經絡組織的正常生理活動。

1.2 脈為血之府“脈”一字，首見于《說文解字》。早在《黃帝內經》便有對“脈”功能及作用的明確闡釋和說明?！睹}要精微論》云：“夫脈者，血之府也?！薄队衿酚凶ⅲ骸案垡??！奔磳⒚}視作血液運輸會聚的通道?！叭∠蟊阮悺笔抢斫夂驼J識對象世界的常用思維方式和方法。傳統(tǒng)中醫(yī)醫(yī)師以自然界水流動不息于百川之中來類比人體內周流全身，內養(yǎng)五臟六腑，外濡四肢百骸之“脈”，故又有“百脈”一說[7]?？梢?，中醫(yī)所謂之“脈”與現(xiàn)代醫(yī)學所言之“血管”的結構與功能基本相似[8]。當然，“脈”不僅可指代血管，還包括人體內諸多經絡?！鹅`樞·決氣》：“壅遏營氣，令無所避，是謂脈?！泵}形態(tài)和功能的正常是由其壅遏的營衛(wèi)氣血的充盛及其氣化所決定的。脈能“行血氣而營陰陽”，故曰“十二經脈三百六十五絡，其血氣皆上于面而走空竅?！薄靶醒獨舛鵂I陰陽”便是對“脈者，血之府也”認識的進一步引申拓展。即“血管”主舍血行血，“經絡”主行營衛(wèi)之氣。當血管衰老時，常表現(xiàn)為血管的管壁增厚、管腔擴大、內皮細胞受損、中層平滑肌細胞的增殖、血管彈性下降、脆性增加、血流速度改變等一系列的病理變化[9]。

1.3 氣為血帥，血為氣母，氣血同源《素問·調經論》曰：“人之所有者，血與氣耳?！毖獨舛?，均主要源于后天水谷精微，生理上相輔相成，相互依存，相互資生，是維持生命活動的重要精微物質，共同濡養(yǎng)人體周身脈道。此“氣血同源"之理。再者，《靈樞·經脈》篇云：“脈道相通，血氣乃行?！毖獨庠谌梭w內運行輸布依賴脈道的流利程度。氣為血之帥，血為氣之母，氣賴血以濡之，血賴氣以行之。一方面，血在脈中運行依托氣的推動，當機體氣虛時，無力推動血在機體內的運行輸布，逐漸形成瘀血，脈道失于通暢，缺少精微物質的濡養(yǎng)，使血管發(fā)生衰老性病理改變。另一方面，血具有濡養(yǎng)作用，當機體血虛時，脈道失于濡養(yǎng)，也可導致血管衰老的病理性改變。研究表明，血管衰老患者血液呈現(xiàn)不同程度的濃、黏以及血流速度下降的狀態(tài)[10]，而使用益氣活血通絡方可改善血液濃、黏的狀態(tài)，提高血流速度[11]。以方測證，氣血虧虛或瘀滯可能是影響肺血管衰老的病因病機所在。

2 肺血管衰老的中醫(yī)藥干預機制

2.1 基于細胞自噬的中藥干預機制 自噬是一種普遍存在的生理過程，涉及正常細胞穩(wěn)態(tài)和生存機制[12]，是負責微生物、受損細胞器和不能被蛋白酶降解的受損蛋白質的溶酶體降解的基本細胞內過程[13]。自噬主要包括3 種類型：巨自噬[14]、微自噬[15-16]和伴侶介導的自噬[17]，它們在向溶酶體的遞送方式上存在差異。其中，巨自噬是最典型形式，也是通常所稱自噬，始于吞噬細胞的起始階段或發(fā)育。在隨后的階段，吞噬細胞膜膨脹以包圍，靶向并吞噬細胞質內容物，形成具有獨特雙膜結構的自噬泡或自噬體。隨后，整個自噬體與溶酶體融合形成自溶酶體，其中一系列的溶酶體降解酶再消化自溶酶體的包囊內容物。隨著細胞的衰老，自噬功能下降，蛋白質聚集體不斷積累，最終導致細胞存活障礙[18]。ThomasJLaRocca 等[19]研究認為，細胞自噬會隨著血管組織的衰老而受損，進而導致血管內皮功能受損，而補充自噬增強劑海藻糖可以改善年齡相關動脈功能障礙。

慢性阻塞性肺疾病是一種衰老性疾病，而肺血管重塑是前者重要的并發(fā)癥之一。研究表明[20]，淫羊藿苷可以通過抑制miR-210 調控自噬-凋亡平衡來減少肺動脈平滑肌細胞增殖，改善低氧性肺動脈高壓血管重塑。自噬作為維持細胞穩(wěn)態(tài)的重要過程，是對機體正虛邪實的一種自我調節(jié)方式[21]。當細胞受到外源性刺激，通過激發(fā)自噬利用溶酶體降解自身受損結構，產生再次被細胞所利用的物質和能量。這樣，自噬使“廢物”重新利用不僅可以維持細胞內環(huán)境穩(wěn)定，同時清除細胞內的“垃圾”產物，新陳代謝有序進行。脈者血之府，乃氣血運行的通道，肺之氣血虧虛，則細胞自噬能力降低，病理性代謝產物增多，導致瘀血、痰濁等有形之邪降解不足而阻滯肺絡，是誘發(fā)肺絡衰老之源。

2.2 基于抗氧化應激的中藥干預機制 生理狀態(tài)下，人體有氧代謝過程中活性氧的產生和清除維持平衡，而氧化應激則是指活性氧的產生與機體抗氧化系統(tǒng)之間的失衡[22]。非生理性高氧化應激引起的其他損傷導致廣泛的表型變化，包括基因表達的改變、細胞增殖和生長受阻以及細胞衰老[23]。血管內皮來源的一氧化氮（NO）具有與氧化劑特別是O2—反應的高度趨勢。在細胞應激期間，這可能會導致自由基ONOO—的形成[24]。O22—和ONOO—的產生會隨年齡的增長而增加，并且這些自由基水平的升高會降低血管的舒張能力，從而促進與年齡相關的血管功能下降[25]。、

具有抗氧化作用的中藥活性成分是研究的熱點之一。何麗囡等[26]發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇作為一種天然抗氧化劑可通過阻斷HIF-1 /NOX4/ROS 信號通路抑制低氧誘導的大鼠肺動脈平滑肌細胞氧化應激水平。姜黃素是一種從姜科天南星植物根莖中提取的活性成分，被證實通過抑制Notch1 信號通路拮抗細胞氧化應激，保護血管內皮細胞免受氧化應激的損害[27]。中藥復方方面，研究發(fā)現(xiàn)宣肺祛瘀通絡方[28]、參附益心顆粒[29]可能通過降低氧化應激損傷，改善肺動脈高壓肺血管重構改變。

2.3 基于Sirtuin 的中藥干預機制 自20 多年前，Brachmann 等[30]發(fā)現(xiàn)酵母蛋白沉默信息調節(jié)因子2（SIR2）以來，其被認為是一種基因沉默調節(jié)劑，對細胞周期的正常進行、抗輻射能力和基因組穩(wěn)定性起著至關重要的作用。此后，在各種物種中鑒定出SIR2同源物，包括人類中一個包含7 種煙酰胺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴性脫乙酰基酶（SIRT1-7）的基因家族[31]。其中SIRT1 是最接近SIR2 的同源物，作為抗衰老蛋白在內皮細胞中大量表達。內皮細胞中SIRT1 的下調和活性的減弱可能會誘導細胞衰老的發(fā)生發(fā)展[32]。而機體組織衰老是細胞衰老的不斷累積的必然結局[33]。和厚樸酚是提取于木蘭屬植物厚樸的中藥單體，已被證實可作為Sirt3 的激活劑。和厚樸酚可通過激活Sirt3/AMPK 信號通路，從基因、蛋白層面促進Sirt3 表達，保護脂多糖刺激下的人肺血管內皮屏障，減輕肺微血管滲漏的發(fā)生[34]。

2.4 基于衰老相關分泌表型的中藥干預機制 早在2008年便有學者提出衰老相關分泌表型的概念，指出是一種衰老細胞釋放的包括細胞因子（如白介素-1 和白介素-6）、趨化因子（白介素-8 和單核細胞趨化蛋白-1）、生長因子（轉化生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、肝細胞生長因子和血管內皮細胞生長因子）和細胞外蛋白酶（如基質金屬蛋白酶）等的促炎癥分泌體[35-36]。衰老的血管內皮細胞可通過NF-ΚB 介導衰老相關分泌表型的形成，并分泌大量的炎癥因子和黏附因子，最終導致內皮功能紊亂和血栓形成[1]。在探究老化對貢氏假鰓鳉腸道衰老相關分泌表型的影響以及白藜蘆醇對其影響作用的研究中，楊珊[37]發(fā)現(xiàn)：白藜蘆醇可激活SIRT1，減少p-I B 和Ac-RelA/p65，進而抑制NF-ΚB 的活性，降低促炎細胞因子IL-8 和TNF 的水平，增加了抗炎細胞因子IL-10 的水平，從而抑制了衰老細胞的衰老相關分泌表型水平。

3 總結與展望

總之，血管衰老是人體衰老的關鍵始發(fā)因素，探索有效、可行的中醫(yī)藥干預措施對研究抗肺血管衰老，延緩衰老進程，降低相關疾患的發(fā)病率具有重要意義。肺血管衰老是以肺血管細胞衰老為基礎逐步形成，由細胞層面的損傷逐漸積累，引起整體功能的逐漸衰退。中醫(yī)藥療法可能通過調控細胞自噬、抗氧化應激、激活Sirtuin 和抑制衰老相關分泌表型的表達等途徑發(fā)揮抗肺血管衰老進展的作用。當然，目前的研究尚存在一些局限性。除了上述機制外，中醫(yī)藥抗肺血管衰老的機制可能還包括microRNA 表達、端粒的縮短、腸道菌群等，也許還有其他潛在待發(fā)掘的新靶點、新途徑、新機制。此外，已有證據(jù)多是探討中藥單體對肺血管衰老的影響機制，而臨床卻是多以中藥復方的形式開展醫(yī)療實踐。因此，未來研究者可綜合采用基因組學、轉錄組學、蛋白組學、代謝組學和微生物組學等多組學技術，多維度、深層次探索其發(fā)揮臨床療效的作用機制。再者，學者還可探索新方法、新技術，以臨床實際應用價值為導向，將基礎研究與臨床實踐相對接，為中醫(yī)藥干預手段更廣泛的應用提供參考和依據(jù)。