子宮內(nèi)膜癌患者再發(fā)乳腺癌的臨床病理特征及預(yù)后分析

郭建賓，錢海利，馬飛，崔秀娟，段華，孔娜，張穎★

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心，北京 100006；2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院分子腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100021；3國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100021；4滕州市中心人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東滕州277500；5首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院手術(shù)麻醉科，北京 100053

乳腺癌(breast cancer，BC)是女性最常見的惡性腫瘤[1]，子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer，EMC)是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來發(fā)病率持續(xù)上升，嚴(yán)重危害女性健康[2]。EMC和BC作為激素依賴性腫瘤，雌激素暴露是BC與EMC的共同發(fā)病基礎(chǔ)。他莫西芬治療BC可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增殖，增加EMC的風(fēng)險(xiǎn)[3]，因此經(jīng)內(nèi)分泌治療的BC患者，其子宮內(nèi)膜監(jiān)測(cè)情況越來越受到臨床醫(yī)師的重視。但目前研究主要集中于BC及內(nèi)分泌治療對(duì)子宮內(nèi)膜的影響，對(duì)于EMC患者再發(fā)BC的風(fēng)險(xiǎn)及特點(diǎn)尚不明確。本研究對(duì)比了EMC-BC患者與原發(fā)BC患者在發(fā)病年齡、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)特點(diǎn)等方面的差異，并比較了二者的生存情況，旨在探索EMC患者再發(fā)BC的臨床病理特征及預(yù)后特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 研究組：選取2004年1月－2015年12月美國國家癌癥研究所Surveillance，Epidemiology，and End Results (SEER)數(shù)據(jù)庫收錄的EMC-再發(fā)BC(endometrial-breast cancer，EBC)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)病理確診為EMC，包括子宮內(nèi)膜樣腺癌、黏液性腺癌、漿液性腺癌、透明細(xì)胞癌，根據(jù)雌激素依賴性分為Ⅰ型癌(子宮內(nèi)膜樣腺癌)和Ⅱ型癌(黏液性腺癌、漿液性腺癌及透明細(xì)胞癌)；②EMC診斷后，再次被組織病理學(xué)診斷為BC，間隔時(shí)間不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：特殊類型子宮內(nèi)膜腫瘤及合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者。共納入1324例患者，隨訪時(shí)間截至2017年12月。在探討EMC-再發(fā)BC的時(shí)間效應(yīng)時(shí)，為避免觀察時(shí)間過短造成的偏倚，EMC診斷時(shí)間限制在2004年1月－2007年12月，BC觀察時(shí)間截至2015年12月，所有患者觀察時(shí)間均>8年，共有683例納入。在數(shù)據(jù)庫同期收錄的78 343例EMC(包括上述4種病理類型)患者中，再發(fā)BC的發(fā)病率為1.69%。在比較EBC組患者BC的臨床病理特征時(shí)，根據(jù)診斷年份的比例匹配SEER同期收錄的11 001例BC患者作為BC組。納入標(biāo)準(zhǔn)：2004年1月－2015年12月經(jīng)組織學(xué)確診的BC患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤。

1.2 觀察指標(biāo) 收集兩組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和臨床資料，包括診斷年齡、病理類型、組織學(xué)分化程度、臨床分期、BC激素受體狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤特異性生存(cancer-specific survival，CSS)情況。按發(fā)病年齡分為3個(gè)亞組：≤50歲、50～60歲及>60歲；按激素受體(HR)狀態(tài)分為兩個(gè)亞組：HR(+)組[包括雌激素受體陽性和(或)孕激素受體陽性]及HR(-)組。

1.3 指標(biāo)分析 分析EBC與BC組患者的臨床病理特征，觀察二者是否存在差異；觀察EMC-再發(fā)BC間隔時(shí)間的分布，初步探索EBC發(fā)生的時(shí)間效應(yīng)，并比較EBC患者與BC患者的生存差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，GraphPad Prism 5軟件進(jìn)行繪圖。計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)及Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；單因素生存分析采用Log Rank檢驗(yàn)，多因素生存分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和臨床資料比較 與BC組相比，發(fā)病年齡>60歲的患者在EBC組占79.1%，高于BC組的60.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例分別為26.2%和29.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)。兩組在發(fā)病部位(左側(cè)或右側(cè))、病理類型、組織分化程度、激素受體狀態(tài)和臨床分期方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2 EMC-BC的時(shí)間效應(yīng) 隨著EMC發(fā)病時(shí)間的延長(zhǎng)，BC無明顯的發(fā)病高峰，其分布隨間隔時(shí)間波動(dòng)不大，具體見圖1。

圖1 EMC-BC不同間隔時(shí)間的發(fā)病情況Fig.1 Onset of EMC-BC patients at different intervals

表1 EBC與BC患者的臨床病理特征比較[例(%)]Tab.1 The clinicopathological characteristics of EBC and BC patients [n(%)]

2.3 基于BC的生存分析 多因素生存分析結(jié)果顯示，BC發(fā)病部位(左側(cè)或右側(cè))、病理類型與生存無關(guān)，診斷年齡、組織分化程度、分期、激素受體狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與生存明顯相關(guān)，EMC病史對(duì)BC的特異性生存具有獨(dú)立保護(hù)作用，風(fēng)險(xiǎn)降低至0.653(95%CI：0.497～0.859，P=0.002，表2)。在HR(+) BC亞組中，合并EMC病史患者的BC特異性生存率優(yōu)于原發(fā)BC患者(P=0.0001)，而對(duì)于HR(-)BC患者，兩者的特異性生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.329，圖2)。

表2 乳腺癌特異性生存多因素分析Tab.2 Multiplicity analysis of breast cancer-specific survival

圖2 HR(+)(A)、HR(-) (B) BC患者的腫瘤特異性生存率比較Fig.2 Comparison of survival rate in BC patients with HR(+) (A) and HR(-) (B)

3 討 論

普通人群BC發(fā)病率為0.2%～0.4%[4]。本研究結(jié)果顯示，在EMC人群中，BC的發(fā)病率為1.69%，是普通人群的4～8倍，EBC患者具有與BC患者相似的臨床病理特征，且EMC病史是HR(+) BC患者的獨(dú)立保護(hù)因素。

EMC患者BC發(fā)病率明顯增高，可能與以下3個(gè)方面有關(guān)。首先，BC及EMC均為激素依賴性腫瘤[5-6]。雌激素具有組織特異性，其受體廣泛分布于乳腺組織及子宮內(nèi)膜組織[7]。異常的雌激素合成及分解代謝使子宮內(nèi)膜累積暴露，導(dǎo)致異常增殖。在EMC患者中，乳腺組織具有同樣的高危因素，即雌激素失穩(wěn)態(tài)及組織敏感性[8]。其次，BC與EMC具有相似的遺傳基礎(chǔ)[9-12]。高齡化是繼發(fā)BC的顯著特征，近80%的EBC患者在診斷BC時(shí)年齡>60歲，在平衡BC年齡分布基礎(chǔ)之后，EBC患者仍表現(xiàn)出高齡化趨勢(shì)，EBC患者年齡分布的特點(diǎn)提示BC發(fā)病率增高很可能是由于遺傳物質(zhì)的累積突變引起的。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是緩慢的動(dòng)態(tài)過程，在長(zhǎng)期重復(fù)增殖過程中，腫瘤細(xì)胞發(fā)生基因突變，向更具攻擊性的腫瘤細(xì)胞發(fā)展[13]。BC的易感基因包括BRCA-1、BRCA-2、P53、HER-2及PTEN，這些易感基因同樣對(duì)EMC具有易感性。PTEN是Ⅰ型EMC最常見的突變。Ⅱ型EMC的常見突變包括P53、HER-2及P16突變。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素在刺激腺體增殖的同時(shí)可上調(diào)BRCA-1表達(dá)，而BRCA-1表達(dá)上調(diào)可以穩(wěn)定野生型P53[14]。相反，P53突變累積可導(dǎo)致BRCA-1受體受到抑制[15]。抑癌基因的反饋調(diào)節(jié)通路研究表明，基因突變對(duì)腫瘤的影響廣泛且復(fù)雜，EMC的發(fā)生可能降低了BC遺傳易感的閾值。第三，EMC的輔助治療伴隨著毒性反應(yīng)。治療腫瘤的電離輻射及一些化學(xué)藥物具有致癌作用。一般第二腫瘤的發(fā)生是放化療的嚴(yán)重不良反應(yīng)[16-17]。常規(guī)化療方案會(huì)增加第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，而聯(lián)合治療的致癌風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于單藥化療[16]。放射治療可增加各種癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且放療誘導(dǎo)的實(shí)體瘤風(fēng)險(xiǎn)需要較長(zhǎng)的時(shí)間效應(yīng)[17]。本研究結(jié)果顯示，隨著EMC診斷時(shí)間的延長(zhǎng)，BC并無明顯的發(fā)病高峰。因早期EMC的5年生存率超過90%[18]，故在EMC患者的臨床管理中，至少在10年內(nèi)需關(guān)注BC的發(fā)生，加強(qiáng)乳腺腫瘤的篩查。

EMC病史是HR(+) BC特異生存的獨(dú)立保護(hù)因素，而對(duì)于HR(-)的BC患者，EMC病史對(duì)生存無明顯影響，提示其保護(hù)作用具有激素依賴性，這可能與EMC患者手術(shù)去勢(shì)相關(guān)。Valentini等[19]對(duì)397例BRCA1突變的年輕女性乳腺癌患者進(jìn)行了研究，并在多變量分析中發(fā)現(xiàn)，卵巢切除術(shù)可使病死率降低80%。Huzarski等[20]對(duì)來自波蘭的234例BRCA1突變攜帶者進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卵巢切除術(shù)可使病死率降低70%。Metcalfe等[21]的研究結(jié)果同樣提示卵巢切除可降低BC患者的病死率，并且保護(hù)作用持續(xù)超過50歲。EBC患者生存優(yōu)勢(shì)的另一原因可能是免疫激活。腫瘤新抗原提呈-免疫激活-免疫應(yīng)答是機(jī)體免疫系統(tǒng)抗腫瘤效應(yīng)的重要機(jī)制[22]，EMC是免疫原性腫瘤，且預(yù)后較好[23]，較長(zhǎng)的生存期使機(jī)體免疫系統(tǒng)處于持續(xù)的刺激應(yīng)答狀態(tài)，為新發(fā)BC的抗腫瘤免疫應(yīng)答提供了基礎(chǔ)。

本研究也存在一些不足之處。首先，HER-2是BC重要的預(yù)后相關(guān)因子，HER-2表達(dá)在2012年前無記錄數(shù)據(jù)，因此關(guān)于HER-2數(shù)據(jù)大部分患者是缺失的。其次，缺乏輔助治療如放療、化療的數(shù)據(jù)，其對(duì)BC生存的影響無法進(jìn)行分析。

總之，EMC患者BC的發(fā)病率明顯增高，這可能與二者共同的激素依賴性及相似的易感基因有關(guān)，對(duì)于EMC患者，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)BC篩查。EMC病史是HR(+) BC患者的獨(dú)立保護(hù)因素，可能獲益于卵巢切除，但該結(jié)果尚需更多的研究驗(yàn)證。