社區(qū)獲得性肺炎患者入院血糖水平與預(yù)后的相關(guān)性：一項(xiàng)多中心、回顧性研究

陳亮，韓秀迪，朱曉莉，邢西遷

1北京積水潭醫(yī)院感染疾病科，北京 100096；2青島市立醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山東青島 266011；3首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院中毒與職業(yè)病醫(yī)學(xué)科，北京 100043；4云南省第二人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，昆明 650021

社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)是常見的感染性疾病，據(jù)報(bào)道歐洲成年人群CAP的年發(fā)生率為(1.6～9.0)/1000[1-3]。盡管醫(yī)療技術(shù)在進(jìn)步，經(jīng)濟(jì)在發(fā)展，但CAP病死率仍居高不下。在全世界范圍內(nèi)，CAP是引起死亡的第4位病因，也是感染性疾病死亡的首要原因[4-5]。糖尿病是全球最常見的慢性病之一，影響到近3.7億人口[6]，到2030年將達(dá)到5.5億，幾乎每3名美國人中就有1名罹患糖尿病[7]。糖尿病相關(guān)并發(fā)癥及其導(dǎo)致的死亡已構(gòu)成沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)[8-9]。CAP是糖尿病患者常見的合并癥之一，CAP患者合并糖尿病可高達(dá)25%[10]。入院時(shí)高血糖狀態(tài)是CAP患者常見的生化異常，可能與既往合并糖尿病或應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)血糖增高可導(dǎo)致CAP患者病死率增高、住院時(shí)間延長，但該結(jié)論還存在較大爭議[11-12]。此外，之前的很多研究表明，合并糖尿病的CAP患者病情更嚴(yán)重、臨床結(jié)局更差[13-15]。但除了慢性高血糖狀態(tài)之外，糖尿病患者還常常表現(xiàn)為高齡、合并多種基礎(chǔ)疾病(如心血管疾病、腦血管病、慢性腎病等)，這些因素也會(huì)增高CAP患者的病死率[16-17]。目前尚不清楚除去這些混雜因素之后，糖尿病和高血糖本身對(duì)CAP患者的臨床結(jié)局會(huì)有何影響。本研究初步探討了糖尿病和不同血糖水平對(duì)CAP住院患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2014年1月至2015年12月北京積水潭醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院、青島市立醫(yī)院和云南省第二人民醫(yī)院出院診斷包含“肺炎”或“肺部感染”的病例，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選CAP患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴胸痛；②低體溫；③肺實(shí)變體征和(或)聞及濕啰音；④血白細(xì)胞>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴細(xì)胞核左移；⑤胸部X線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液。出現(xiàn)以上1～4項(xiàng)中任何一項(xiàng)加第5項(xiàng)即為符合納入標(biāo)準(zhǔn)[18]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院48 h后發(fā)生的肺炎；②非感染因素導(dǎo)致的類似肺炎臨床癥狀體征或影像學(xué)改變，如肺水腫、肺不張、肺結(jié)核、肺間質(zhì)病、肺血管炎、肺癌等；③年齡＜14歲；④免疫抑制狀態(tài)患者。

1.2 研究方法 收集患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病(心血管病、腦血管病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎病、慢性肝病和惡性實(shí)體腫瘤)、入院當(dāng)天CURB-65評(píng)分[17-18][意識(shí)障礙，血尿素氮>7.14 mmol/L，呼吸頻率≥30次/min，收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，以及年齡≥65歲]、血常規(guī)、生化檢查(肝功能、腎功能、血糖、血?dú)夥治?、影像學(xué)資料及臨床結(jié)局(ICU住院率和入院后30 d病死率)。根據(jù)患者既往是否合并糖尿病，將患者分為合并糖尿病組(DM-CAP組)與不合并糖尿病組(非DM-CAP組)。

1.3 相關(guān)定義 ①心血管?。喊ü谛牟?、慢性心功能不全、心肌病；②腦血管?。喊ǘ虝盒阅X缺血發(fā)作、腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血；③糖尿病：包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊類型糖尿病，但不包括糖耐量異常和空腹血糖受損這兩類糖尿病前期狀態(tài)；④慢性阻塞性肺疾?。河新钥人?咳痰或伴呼吸困難病史，使用支氣管擴(kuò)張劑后一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)<70%；⑤慢性腎病：包括糖尿病腎病、高血壓腎損害、慢性腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎、狼瘡性腎炎、IgA腎病、腎病綜合征、遺傳性腎病；⑥慢性肝?。喊圆《拘愿窝?、酒精性肝炎、遺傳代謝性肝病、肝硬化；⑦免疫抑制狀態(tài)：包括人類免疫缺陷病毒(+)、近6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行放化療、使用免疫抑制劑、骨髓或者器官移植、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、脾切除[19]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)(Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn))，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q25，Q75)]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用單因素回歸和Cox多因素回歸(經(jīng)年齡、性別、基礎(chǔ)病和CURB-65評(píng)分調(diào)整)模型分析入院血糖與ICU住院率和30 d病死率的關(guān)系。應(yīng)用Kaplan-Meier曲線評(píng)估不同血糖水平的DM-CAP和非DM-CAP患者入院后累計(jì)30 d生存率，兩條生存曲線之間的比較采用log-rank檢驗(yàn)。以雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 共納入3366例CAP患者，其中男1805例(53.6%)，年齡64.0(51.0，77.0)歲。70.9%的患者具有至少一種基礎(chǔ)疾病，前5位基礎(chǔ)疾病依次是：心血管病[22.5%(756/3366)]、糖尿病[15.8%(531/3366)]、腦血管病[14.6%(493/3366)]、慢性阻塞性肺疾病[12.0%(405/3366)]和慢性腎病[3.1%(105/3366)]。

2.2 DM-CAP組和非DM-CAP組患者一般資料比較 相比于非DM-CAP患者，DM-CAP患者年齡較大；合并心血管病、腦血管病、慢性阻塞性肺疾病和慢性腎病的比例高；CURB-65評(píng)分2～5分的比例更高，0～1分比例更低；出現(xiàn)意識(shí)障礙、血紅蛋白<100 g/L、血尿素氮>7 mmol/L、血白蛋白<35 g/L、影像學(xué)多葉段浸潤和胸水的比例較高；入院時(shí)血糖≥6.0 mmol/L的比例較高，而≤5.9 mmol/L的比例較低；ICU住院率和30 d病死率更高，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.3 糖尿病對(duì)CAP患者ICU住院率和30 d病死率的影響 單因素回歸分析顯示，相比于非DMCAP組患者，DM-CAP組患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為1.596(1.071～2.380)和2.145(1.392～3.305)。經(jīng)性別(賦值：男=1，女=0)、年齡、基礎(chǔ)病(賦值：是=1，否=0)和CURB-65評(píng)分調(diào)整的Cox多因素回歸分析顯示，相比于非DM-CAP組患者，DM-CAP組患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95% CI)分別為0.991(0.644～1.525)和1.109(1.084～2.796)(表2)。

表1 DM-CAP組與非DM-CAP組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between DM-CAP and non DM-CAP patients

2.4 不同入院血糖水平對(duì)非DM-CAP患者ICU住院率和30 d病死率的影響 單因素回歸分析顯示，相比于正常血糖水平(4.0～5.9 mml/L)的非DM-CAP患者，血糖0～3.9 mmol/L的非DM-CAP患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為2.101(0.275～16.133)和1.410(0.421～4.725)；血糖6.0～13.9 mmol/L患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為3.093(2.010～4.758)和4.527(2.730～7.507)；血糖14.0～19.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為4.294(2.285～8.073)和5.873(1.344～6.723)。

經(jīng)性別(賦值：男=1，女=0)、年齡、基礎(chǔ)病(賦值：是=1，否=0)和CURB-65評(píng)分調(diào)整的Cox多因素回歸分析顯示：相比于正常血糖水平(4.0～5.9 mml/L)的非DM-CAP患者，血糖0～3.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為2.025(0.256～15.996)和1.311(0.372～4.618)；血糖6.0～13.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為1.804(1.036～2.862)和2.539(1.483～4.348)；血糖14.0～19.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為4.542(2.302～8.959)和3.172(1.113～4.265)(表3)。

2.4 不同血糖水平對(duì)DM-CAP患者ICU住院率和30 d病死率的影響 單因素回歸分析顯示，相比于正常血糖水平(4.0～5.9 mmol/L)的DM-CAP患者，血糖0～3.9 mmol/L的DM-CAP患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為3.029(1.514～17.843)和1.926(0.190～19.155)；血糖6.0～13.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)的別為1.620(0.539～4.873)和2.059(0.595～7.133)；血糖14.0～19.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為2.711(0.463～15.858)和1.051(0.106～10.444)；血糖≥20.0 mmol/L患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為5.518(1.456～20.912)和10.833(2.357～49.784)。

表2 糖尿病對(duì)CAP患者ICU住院率和30 d病死率影響的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型Tab.2 Cox proportional model for the ICU admission and 30-day mortality in CAP patients by MD

表3 入院血糖水平對(duì)非DM-CAP患者預(yù)后影響的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型Tab.3 Cox proportional model for the ICU admission and 30-day mortality in non DM-CAP patients by blood glucose level

經(jīng)性別(賦值：男=1，女=0)、年齡、基礎(chǔ)病(賦值：是=1，否=0)和CURB-65評(píng)分調(diào)整的Cox多因素回歸分析顯示：相比于正常血糖水平(4.0～5.9 mmol/L)的DM-CAP患者，血糖0～3.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為1.780(0.256～12.367)和0.773(0.063～9.411)；血糖6.0～13.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為1.191(0.369～3.852)和1.225(0.329～4.561)；血糖14.0～19.9 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為1.354(0.216～8.490)和1.099(0.098～12.308)；血糖≥20.0 mmol/L的患者入住ICU和入院后30 d死亡的HR(95%CI)分別為4.173(0.995～17.500)和5.516(1.077～28.250)(表4)。

表4 入院血糖水平對(duì)DM-CAP患者預(yù)后影響的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型Tab.4 Cox proportional model for the ICU admission and 30-day mortality in DM-CAP patients by blood glucose level

2.5 DM-CAP組和非DM-CAP組患者Kaplan-Meier生存曲線分析 K aplan-Meier生存曲線顯示，在非DM-CAP組中，入院血糖6.0～13.9 mmol/L和14.0～19.9 mmol/L的患者入院后30 d生存率均低于正常血糖水平(4.0～5.9 mmol/L)的患者(F=84.194，P<0.001)。在DM-CAP組中，入院血糖≥20.0 mmol/L的患者30 d生存率明顯低于入院血糖正常水平的患者(F=16.283，P=0.002)；入院血糖6.0～13.9 mmol/L和14.0～19.9 mmol/L的患者30 d生存率與入院血糖正常水平的患者相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，糖尿病與CAP患者30 d病死率增高相關(guān)，且入院血糖也影響CAP患者的臨床結(jié)局。但在DM-CAP和非DM-CAP患者中，這種影響的方式并不一樣。本研究中CAP患者中合并糖尿病者占15.8%，符合既往報(bào)道的6%～25%[20-22]。相比于非DM-CAP患者，DM-CAP患者多表現(xiàn)為高齡、合并多種基礎(chǔ)疾病，特別是心血管病、腦血管病、慢性阻塞性肺疾病和慢性腎病，這可能與糖尿病最常損害的靶器官有關(guān)。同時(shí)，DM-CAP患者臨床癥狀也更重，呼吸急促、意識(shí)障礙、貧血、低白蛋白血癥、影像學(xué)上出現(xiàn)胸水和多葉段浸潤更常見，屬于CURB-65評(píng)分高風(fēng)險(xiǎn)組的比例也更高，與既往的研究結(jié)果一致[21-22]。

圖1 不同血糖水平患者入院后30d累計(jì)生存曲線Fig.1 Cumulative survival curves within 30-days after admission of non DM-CAP patients with different blood glucose level

單因素分析與經(jīng)過年齡、性別、基礎(chǔ)病和CURB-65評(píng)分調(diào)整的Cox多變量回歸分析均顯示，糖尿病與CAP患者30 d病死率增高相關(guān)，提示除去混雜因素，糖尿病本身就是CAP患者30 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這一結(jié)論與Lepper等[23]的研究一致。在Lepper等[22]的大樣本、多中心、前瞻性研究中，糖尿病不僅增高CAP患者近期(28 d)病死率(HR=1.29，95%CI=1.01～1.65，P<0.001)，還與遠(yuǎn)期(180d)病死率增高相關(guān)(HR=1.2 9，95%CI=1.08～1.54，P<0.001)。Falguera等[24]的研究也得出了相似的結(jié)論：獨(dú)立于年齡、基礎(chǔ)病、菌血癥等因素，糖尿病本身即可導(dǎo)致CAP住院患者30 d病死率增高(HR=2.005，95%CI=1.227～3.227，P=0.006)。但是，在Jensen等[25]的回顧性研究中，雖然DM-CAP組患者病情嚴(yán)重性評(píng)分更高，住院時(shí)間更長，但I(xiàn)CU住院率和30 d病死率與非DM-CAP組患者相似。筆者推測(cè)可能是入院后強(qiáng)化降血糖治療起了決定性作用，但其文中并未體現(xiàn)這一治療的相關(guān)情況。

DM-CAP患者病情更重，一方面是因?yàn)樘悄虿』颊弑旧砟挲g較高，易合并眾多基礎(chǔ)疾病，營養(yǎng)狀況差，抵抗力低下；更易出現(xiàn)肝腎等器官功能障礙，導(dǎo)致水電解質(zhì)和血流動(dòng)力學(xué)紊亂，抗感染藥物的使用受限等。另一方面，有研究表明，糖尿病患者存在固有免疫和適應(yīng)性免疫缺陷[26-27]，不僅更容易感染諸如真菌、革蘭陰性菌等少見病原體，而且發(fā)生感染后感染灶不易局限化而更易出現(xiàn)播散，從而出現(xiàn)嚴(yán)重后果，使病死率明顯增高[28-29]。

高血糖是CAP患者入院時(shí)經(jīng)常伴隨的生化異常之一[30-31]。血糖≥14.0 mmol/L是肺炎嚴(yán)重程度(pneumonia severity index，PSI)評(píng)分系統(tǒng)的一個(gè)指標(biāo)，與CAP病情嚴(yán)重性相關(guān)。McAlister等[32]前瞻性地調(diào)查了美國6家醫(yī)院2471例非ICU住院CAP患者，發(fā)現(xiàn)相比于入院血糖≤6.1 mmol/L的患者，入院血糖≥11.0 mmol/L是住院期間病死率增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；并且入院血糖每升高1.0 mmol/L，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3%。盡管這一結(jié)論在其他很多獨(dú)立研究中被證實(shí)，但仍存在爭議。Bhattacharya等[33]的回顧性研究納入了857例老年CAP患者，發(fā)現(xiàn)入院血糖水平與住院時(shí)間、30 d病死率和住院期間病死率均無關(guān)。不同文獻(xiàn)結(jié)論的差異除了與研究人群的異質(zhì)性有關(guān)外，很重要的原因可能是沒有對(duì)是否合并糖尿病分別進(jìn)行研究。Lepper等[23]和Jensen等[25]的研究都顯示，入院時(shí)高血糖與非DM-CAP患者的病死率增高相關(guān)。

本研究也證實(shí)了上述結(jié)論，即非DM-CAP患者入院血糖升高時(shí)，ICU住院率和30 d病死率均增高。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)在DM-CAP組患者中，相比于正常血糖水平的患者，僅當(dāng)血糖≥20 mmol/L，30 d病死率顯著增高；血糖為6.0～19.9 mmol/L時(shí)，病死率并不顯著增高。一方面，高血糖本身可對(duì)免疫功能和臟器功能產(chǎn)生影響。國外研究顯示，高血糖狀態(tài)下，白細(xì)胞的趨化、黏附和變形能力都減弱，多病原體的清除能力下降[34-35]；同時(shí)由于滲透性利尿，患者易出現(xiàn)脫水、內(nèi)皮細(xì)胞損傷和微循環(huán)障礙，更容易發(fā)生多器官衰竭和休克[36-37]。另一方面，入院時(shí)高血糖還與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。應(yīng)激狀態(tài)下，大量的兒茶酚胺、生長因子、皮質(zhì)醇和細(xì)胞因子釋放，可促進(jìn)肝糖異生和胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致血糖升高[38-39]。因此，肺炎時(shí)血糖升高的水平反映了炎癥的程度和范圍。但是對(duì)于糖尿病患者，由于長期處于慢性高血糖狀態(tài)，因而相對(duì)于非DM-CAP患者，如果采用同樣的血糖標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)高估炎癥反應(yīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂介導(dǎo)的應(yīng)激性血糖升高。

本項(xiàng)研究中采用的檢索方法把第一診斷不是CAP的病例納入分析，減少了選擇性偏倚；入組條件和篩選條件排除了與CAP相似的其他疾病。入組人群既包括青壯年，也包括14歲以上的青少年和老年人，除來自一般病房的患者，還包括入住ICU的重癥患者。本研究也存在一些局限：①為回顧性研究，入組人群均為入院患者，不可避免地具有選擇性偏倚。②入院時(shí)短期使用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)引起血糖升高，但由于沒有詳細(xì)記錄，無法探討其對(duì)結(jié)果的影響。但本研究已經(jīng)排除了連續(xù)使用糖皮質(zhì)激素的人群；慢性阻塞性肺疾病患者最可能短期使用糖皮質(zhì)激素，筆者在多因素回歸模型中對(duì)其進(jìn)行了調(diào)整。③是否合并糖尿病主要依靠患者和家屬的報(bào)告或既往史中使用降血糖藥物的記錄，并沒有通過檢測(cè)糖化血紅蛋白來證實(shí)，因此可能存在未診斷的糖尿病患者。但DM-CAP患者占比符合既往報(bào)道。④現(xiàn)實(shí)世界里，是否將患者收住ICU不僅要考慮病情嚴(yán)重性，還要考慮床位使用和患者經(jīng)濟(jì)能力等因素，因此血糖與ICU住院率關(guān)系的結(jié)論需要謹(jǐn)慎解讀。

綜上所述，本研究結(jié)果對(duì)臨床醫(yī)師評(píng)估入院血糖和CAP患者的預(yù)后提供了理論依據(jù)，但仍須進(jìn)一步開展前瞻性、大樣本的研究予以證實(shí)。