原位肝移植術(shù)后慢性腎功能損傷的危險因素

方浩然，郭文治

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝移植科，河南 鄭州 450000；2.河南省器官移植醫(yī)學(xué)工程技術(shù)中心，河南 鄭州 450000；3.鄭州市器官移植技術(shù)與應(yīng)用工程重點實驗室，河南 鄭州 450000)

肝移植是治療終末期肝病的最有效治療手段。近年來，隨著外科手術(shù)技術(shù)的進步及新型免疫抑制藥物的開發(fā)，肝移植患者數(shù)量不斷增加，生存期也不斷延長，肝移植術(shù)后遠期并發(fā)癥已成為臨床關(guān)注的焦點。慢性腎功能損傷(chronic renal dysfunction，CRD)是肝移植術(shù)后常見的遠期并發(fā)癥，發(fā)生率為17.6%～80.0%[1-5]。CRD可影響患者預(yù)后，部分CRD患者可轉(zhuǎn)變?yōu)槁阅I功能衰竭，嚴重影響患者的生存。目前國內(nèi)外對于肝移植術(shù)后腎損傷的研究主要聚焦于急性腎功能損傷(acute kidney injury，AKI)，對CRD研究較少，不利于臨床早期預(yù)防和治療。本研究回顧性分析135例同種異體原位肝移植患者的臨床資料，分析CRD的危險因素，以期為臨床預(yù)防及治療提供更多參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2014年1月至2016年8月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝移植科收治的135例患者的臨床資料。男110例，女25例；年齡16～71歲，平均(47.6±8.8)歲；49例原發(fā)病為肝癌，82例為肝硬化，2例為爆發(fā)性肝衰竭，1例為藥物性肝衰竭，1例為肝豆狀核變性。所有患者均接受非體外轉(zhuǎn)流的同種異體原位肝移植術(shù)，術(shù)后均接受以他克莫司為主的免疫抑制方案治療，患者均簽署知情同意書。本研究由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，倫理審批號為2019-KY-019。

1.2 納入及排除標準(1)納入標準：①年齡≥12歲；②首次接受同種異體原位肝移植；③供肝來源為心臟死亡或腦死亡器官捐獻；④術(shù)后生存時間長于3 a且臨床資料完整。(2)排除標準：①合并其他器官移植；②術(shù)前存在腎病綜合征等基礎(chǔ)腎臟疾病。

1.3 診斷標準及分組根據(jù)慢性腎臟病評價及管理臨床實踐指南[6]診斷CRD，即腎損害>3個月，伴或不伴腎小球濾過率降低，同時表現(xiàn)為以下異常之一：有腎損傷指標，表現(xiàn)為血、尿檢查或影像學(xué)檢查異常；有組織病理學(xué)檢查異常；腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)<60 mL·min-1。根據(jù)患者術(shù)后是否出現(xiàn)CRD分為CRD組和非CRD組。

1.4 觀察指標收集患者一般資料及術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后早期相關(guān)資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、糖尿病患病情況、高血壓患病情況、HBV感染情況，是否為肝細胞癌患者、Child評分、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease， MELD)評分、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)、凝血酶原時間(protothrombin time，PT)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、白蛋白(albumin，ALB)、GFR、肌酐(creatinine，Cr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)、血鉀、血鈉、血糖、冷缺血時間、熱缺血時間、無肝期及術(shù)后1周血糖、BUN、GFR、他克莫司濃度。

2 結(jié)果

患者術(shù)前GFR為(115.6±21.3)mL·min-1，術(shù)后3 a內(nèi)共20例患者出現(xiàn)CRD，發(fā)生率為14.80%。單因素分析顯示高血壓、年齡、Hb、BUN、GFR、UA、MELD評分、術(shù)后1周血糖、術(shù)后1周他克莫司濃度、術(shù)后1周BUN、術(shù)后1周GFR為肝移植術(shù)后CRD發(fā)生的相關(guān)因素，見表1。Logistic回歸分析顯示年齡、MELD評分、UA、術(shù)后1周他克莫司濃度、術(shù)后1周血糖是CRD發(fā)生的獨立危險因素，見表2。分別以上述指標建立預(yù)測CRD發(fā)生的ROC曲線模型，各因素預(yù)測價值見表3。

表1 影響肝移植術(shù)后CRD的相關(guān)因素(單因素分析)

注：HBV—乙型肝炎病毒，Hb—血紅蛋白，INR—國際標準化比值，PT—凝血酶原時間，ALB—白蛋白，BUN—血尿素氮，Cr—肌酐，GFR—腎小球濾過率，UA—尿酸，MELD—終末期肝病模型。

表2 影響肝移植術(shù)后CRD的多因素Logistic回歸分析

注：MELD—終末期肝病模型，BUN—血尿素氮，UA—尿酸，Hb—血紅蛋白，GFR—腎小球濾過率。

表3 影響肝移植術(shù)后CRD的危險因素預(yù)測價值

注：MELD—終末期肝病模型，UA—尿酸。

3 討論

肝移植術(shù)后CRD的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，病因和發(fā)病機制尚不完全清楚，明確病因、早期預(yù)防和治療對改善患者預(yù)后有積極作用。本研究結(jié)果顯示：高血壓、年齡、Hb、BUN、UA、GFR、MELD評分、術(shù)后1周血糖、術(shù)后1周他克莫司濃度、術(shù)后1周BUN、術(shù)后1周GFR為CRD發(fā)生的相關(guān)因素，其中年齡、UA、MELD評分、術(shù)后1周他克莫司濃度、術(shù)后1周血糖是CRD發(fā)生的獨立危險因素，對CRD的發(fā)生有一定的預(yù)測作用，各指標界值可為移植者的健康管理提供依據(jù)。

隨著年齡增長，GFR不斷下降。Ojo等[7]在一項針對69 321例非腎臟移植患者的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3 a共有16.5%的患者出現(xiàn)慢性腎功能衰竭，且年齡每增加10歲，慢性腎功能衰竭的相對風(fēng)險增加1.36倍[7]，這與本研究相符。

血Cr水平并不能完全反映腎臟功能，其受許多腎外因素的影響，如年齡、性別、肌肉質(zhì)量、膳食蛋白質(zhì)和肌酸攝入量等[8]，同時其變化也往往滯后于腎功能的變化[9]。由于終末期肝病患者術(shù)前往往會出現(xiàn)蛋白質(zhì)缺乏、肌肉萎縮、水腫和管狀Cr排泄增加等，導(dǎo)致肌酸合成Cr顯著受損(高達50%)[10]，這可能是本研究未發(fā)現(xiàn)Cr是CRD危險因素的原因之一。UA也是反映腎功能的指標之一，高尿酸血癥可加劇腎功能惡化。Ryoo等[11]在一項針對18 778例個體的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，UA水平與CRD的發(fā)生獨立相關(guān)。術(shù)后1周GFR反映患者經(jīng)過手術(shù)“打擊”后短期內(nèi)腎臟狀態(tài)。肝移植術(shù)中血流低灌注、術(shù)后移植肝無功能、感染及藥物性腎損害等均可導(dǎo)致術(shù)后GFR降低[12]。Velidedeoglu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)后發(fā)生急性腎損傷可預(yù)測慢性腎臟病的發(fā)生，并把術(shù)后1周血Cr值是否大于2 mg·dL-1作為術(shù)后是否發(fā)生慢性腎臟病的“壓力測試點”。Fisher等[2]證實術(shù)后3個月血Cr水平與術(shù)后慢性腎功能衰竭密切相關(guān)。因此，術(shù)后早期腎功能對CRD的發(fā)生有一定的預(yù)測價值。

本研究顯示Child評分不是CRD發(fā)生的危險因素，而MELD評分是CRD的獨立危險因素，這是由于MELD評分把腎功能考慮在內(nèi)。與Child評分比，MELD評分更能反映患者的綜合狀態(tài)，更好地反映預(yù)后。王小明等[14]研究也發(fā)現(xiàn)MELD評分與肝移植術(shù)后慢性腎功能衰竭的發(fā)生密切相關(guān)。

本研究示術(shù)后1周他克莫司濃度是CRD發(fā)生的獨立危險因素。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)的腎臟毒性可使腎臟發(fā)生急性功能性和慢性結(jié)構(gòu)性改變[15]。CNI導(dǎo)致腎素-血管緊張素和內(nèi)皮素系統(tǒng)的激活及交感神經(jīng)活動的增加[16]。此外，CNI抑制一氧化氮合成和一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張，且可通過血管收縮相關(guān)的缺氧增加自由基和超氧化物的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致腎臟血管收縮，腎小管壞死，間質(zhì)纖維化，空泡化，細胞外基質(zhì)沉積，最終使腎功能受損。研究證實CNI造成腎小動脈病變，加劇糖尿病腎病的進展[17]。Nashan等[18]發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后接受依維莫司與減量他克莫司二聯(lián)免疫抑制劑治療的患者，腎功能優(yōu)于單純接受他克莫司治療的患者。

本研究結(jié)果未顯示糖尿病、高血壓是肝移植術(shù)后CRD發(fā)生的獨立危險因素，可能與樣本量較少及研究為回顧性研究有關(guān)。但研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后1周血糖水平是CRD發(fā)生的獨立危險因素。移植術(shù)后大量使用激素，導(dǎo)致患者術(shù)后血糖升高，糖尿病發(fā)病率上升。Schmitz等[19]研究發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后CRD組糖尿病發(fā)病率由術(shù)前的17.5%增加至20.4%。術(shù)后糖尿病發(fā)病率的上升使糖尿病相關(guān)腎病增多，增加CRD的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)Hb也是肝移植術(shù)后CRD發(fā)生的相關(guān)因素，術(shù)前低Hb狀態(tài)可導(dǎo)致術(shù)后CRD發(fā)生風(fēng)險增加。這可能是由于腎臟是一個高血流灌注器官，對缺血缺氧極為敏感，Hb水平下降致使氧氣運輸減少，腎臟受到缺氧損傷，導(dǎo)致細胞發(fā)生凋亡或上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致腎功能持續(xù)下降[20]。同時術(shù)前低Hb的患者術(shù)中往往需要輸血，王萬里等[21]研究表明術(shù)中大量輸血可導(dǎo)致術(shù)后腎損傷的發(fā)生。

積極采取各種預(yù)防措施有助于減少肝移植術(shù)后CRD的發(fā)生。術(shù)前應(yīng)避免Hb過低，術(shù)后適當減少糖皮質(zhì)激素的使用，同時根據(jù)術(shù)后早期GFR采取預(yù)防措施，必要時進行替代治療，使患者平穩(wěn)度過術(shù)后危險期，避免腎功能惡化。維持他克莫司等CNI類藥物濃度處于較低水平。總之，對于肝移植術(shù)后CRD，重在預(yù)防，應(yīng)盡量避免各種危險因素，這對改善患者預(yù)后有積極作用。