肝損傷指標(biāo)對急性百草枯中毒患者預(yù)后的評估價值

陸歡，劉奇，蘭超

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 急診重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)，河南 鄭州 450018)

百草枯是一種非選擇性除草劑，對人毒性極大，且無特效解毒藥，口服中毒病死率極高[1]，有報道稱其病死率為60%～80%[2]。經(jīng)口攝入為最常見的中毒方式，肺是百草枯主要的靶器官，最終導(dǎo)致的肺纖維化是患者死亡的主要原因[3]。除此之外，肝和腎也是急性百草枯中毒常見的靶器官，臨床上急性百草枯中毒患者可出現(xiàn)肝腎功能指標(biāo)異常，早期通過一些簡單、可靠的生化指標(biāo)判斷預(yù)后，對指導(dǎo)治療及降低患者住院費(fèi)用極為重要。雖然目前百草枯中毒的具體機(jī)制尚未闡明，但多項(xiàng)研究認(rèn)為其與過氧化反應(yīng)、炎癥網(wǎng)絡(luò)形成有關(guān)[4]，這些因素造成肝臟等多器官功能障礙甚至衰竭。一些研究表明肝臟作為人體最有效的解毒器官，百草枯中毒后早期即可受累，百草枯入血后進(jìn)入肝臟代謝，直接損害肝細(xì)胞，導(dǎo)致膽汁淤積，導(dǎo)致肝臟的氧化及炎癥損傷[5]。天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶及膽紅素等是反映肝功能損傷的敏感指標(biāo)。本研究旨在探討這些早期肝功能損傷指標(biāo)在急性百草枯中毒患者預(yù)后評估中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2013年3月至2017年4月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科收治的479例急性百草枯中毒者的臨床資料，按中毒后30 d內(nèi)預(yù)后分為存活組和病死組。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①口服百草枯，符合中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會《急性百草枯中毒診治專家共識》中急性百草枯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)；②資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①非口服中毒、同時飲酒或合并其他藥物中毒；②既往有心、肝、腎、肺等疾病病史；③中毒后30 d內(nèi)失訪。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過，征得患者家屬同意。

1.2 治療方法入院后根據(jù)治療原則進(jìn)行治療，未洗胃者盡快洗胃，同時進(jìn)行導(dǎo)瀉、血液灌流聯(lián)合血液凈化，應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍500～1 000 mg·d-1)、環(huán)磷酰胺、烏司他丁等藥物，若患者出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難及動脈血氧分壓低于40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)時，進(jìn)行低流量、低濃度吸氧治療，酌情補(bǔ)液和對癥支持治療。

1.3 資料收集收集患者性別、年齡、服毒量、中毒時間、入院24 h尿百草枯水平、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、AST、ALT、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、院內(nèi)病死情況并電話隨訪。

2 結(jié)果

2.1 總體情況479例均為口服200 g·L-1百草枯溶液中毒者，男205例(42.8%)，女274例(57.2%)，存活組284例(59.3%)，病死組195例(40.7%)。

2.2 兩組資料比較存活組和病死組男女比例分別為125/159、80/115，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.422，P=0.516>0.05)。兩組間接膽紅素差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。病死組年齡、服毒量、尿百草枯水平、總膽紅素、直接膽紅素、AST、ALT、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平均高于存活組，中毒時間短于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 入院時兩組急性百草枯中毒患者資料比較[M(P25，P75)]

注：ALT—丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST—天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。

2.3 多因素Logistic回歸分析將單因素分析時兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示服毒量、尿百草枯水平、直接膽紅素、AST、ALT是急性百草枯中毒死亡的獨(dú)立危險因素(均P<0.05)。見表2。

2.4 ROC曲線針對服毒量、尿百草枯水平、直接膽紅素、AST、ALT進(jìn)行ROC曲線分析，其中服毒量靈敏度最高，為85.57%，AST特異度最高，為93.31%。見表3及圖1～2。

表2 急性百草枯中毒的多因素Logistic回歸分析

注：ALT—丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST—天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。

表3 采用各因素判斷急性百草枯中毒預(yù)后的ROC曲線分析

注：AUC—曲線下面積，ALT—丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST—天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。

圖1 服毒量與預(yù)后關(guān)系的ROC曲線

圖2 血清AST水平與預(yù)后關(guān)系的ROC曲線

3 討論

急性百草枯中毒因缺乏特效解毒劑，病死率一直居高不下，為臨床最為棘手的中毒性疾病之一[6]。如何早期評估急性百草枯中毒患者中毒程度及預(yù)后是研究熱點(diǎn)。目前國內(nèi)外較為認(rèn)可的預(yù)后指標(biāo)是血漿百草枯水平，之前有研究提出了一些基于血漿百草枯水平的預(yù)后預(yù)測模型[7]，但均缺乏前瞻性的驗(yàn)證。研究表明，百草枯由消化道進(jìn)入人體后主要經(jīng)空腸吸收，體內(nèi)分布呈三室效應(yīng)，一般在0.5～4.0 h呈線性變化，達(dá)峰值后隨中毒時間的延長而變?yōu)榉蔷€性改變。此外有研究顯示，中毒7.0、9.0、13.5 h后患者血漿百草枯水平依次降低甚至測不到。因此，血漿百草枯水平對于中毒時間超過4 h的患者并不是良好的預(yù)測因子。急性百草枯中毒死亡患者的最低血漿百草枯水平非常低(5、12、24 h分別為0.12、0.02、0.01 μg·mL-1)，表明血漿百草枯水平不是部分患者預(yù)后的良好預(yù)測因子。急性百草枯中毒多發(fā)生于農(nóng)村，許多基層醫(yī)院因?yàn)樵O(shè)備和醫(yī)務(wù)人員水平的限制，并未開展血漿百草枯水平檢測項(xiàng)目，因此尋找一種更加簡單、方便、可靠的預(yù)測指標(biāo)具有一定意義。

目前百草枯中毒的具體機(jī)制尚不明確，國內(nèi)外研究均較認(rèn)可的機(jī)制是在百草枯中毒的早期階段炎癥反應(yīng)參與組織損傷過程，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)在其中發(fā)揮了重要作用[8]。百草枯中毒可早期累及肝臟[5]。國內(nèi)外學(xué)者對百草枯中毒做了大量研究，發(fā)現(xiàn)患者血尿酸、淀粉酶、肌酐等生化指標(biāo)對預(yù)測患者預(yù)后效果較好[9-12]。劉尊齊等[13]研究顯示，百草枯中毒早期低鉀血癥預(yù)示中毒程度重，可能是暴發(fā)性百草枯中毒的特征，可作為評估患者死亡風(fēng)險的臨床指標(biāo)。蔣臻等[14]用血清乳酸水平判斷百草枯中毒嚴(yán)重程度，但在輕中度患者中的應(yīng)用價值較小。膽紅素、AST、ALT及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等是反映肝功能的重要指標(biāo)，肝臟為急性百草枯中毒累及的主要靶器官之一，因此本研究將以上肝功能指標(biāo)納入了研究。

肝功能指標(biāo)易受血液灌流、藥物等影響，本研究納入的患者均接受血液灌流治療，因此僅收集了入院時患者總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、AST等肝功能指標(biāo)，以排除血液灌流等的影響。單因素分析結(jié)果提示，病死組中毒時間短于存活組(表1)，此處并不能理解為就診時間越晚存活可能性越大，造成該結(jié)果的原因可能是病死組服藥量大，早期癥狀重，迫使患者及早就診。多因素回歸分析表明，直接膽紅素、AST、ALT是急性百草枯中毒預(yù)后的獨(dú)立危險因素。此外，本研究還同時將傳統(tǒng)預(yù)測指標(biāo)尿百草枯水平、服毒量納入了研究，結(jié)果表明服毒量與尿百草枯水平有相似的靈敏度與特異度。直接膽紅素、AST的靈敏度雖不如尿百草枯水平，但其特異度高于尿百草枯水平。ALT靈敏度及特異度雖不及尿百草枯水平，但肝功能檢測技術(shù)簡單、成本低、易于開展，也不失為一個簡單、可靠的預(yù)測急性百草枯中毒預(yù)后的項(xiàng)目。

綜上所述，直接膽紅素、AST及ALT簡便易測，可用于預(yù)測急性百草枯中毒患者的預(yù)后，有助于臨床醫(yī)生在中毒早期對病情進(jìn)行及時準(zhǔn)確的評估，合理分配醫(yī)療資源，減少過度治療，避免治療不足。本研究的不足之處：本研究為回顧性研究，難免選擇偏倚帶來的誤差；本研究為單中心研究，不具有廣泛代表性。