從實驗室到病房，阻擊新型冠狀病毒

孫愛民　王小

疾控中心在這場戰(zhàn)疫中應(yīng)該發(fā)揮重要的作用。攝影/ 黑白灰

誰也不會想到，2019年的最后一天，武漢市衛(wèi)健委發(fā)布的一則“武漢市華南海鮮市場陸續(xù)出現(xiàn)不明原因肺炎”的通報，會掀開一場比2003年SARS襲擊更多人的疫情。

在疫情爆發(fā)40多天后，2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布將新冠病毒所引發(fā)疾病命名為COVID-19，國際病毒分類委員會則宣布，新型冠狀病毒（2019-nCoV）的正式分類名為SARS-CoV-2，即“嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2”。

此次疫情與病毒的名稱，幾經(jīng)更改，也是科學(xué)界對于病毒、疫情的逐漸認(rèn)知，從“不明”到精準(zhǔn)命名。

不僅鐘南山、李蘭娟、高福、曾光等著名醫(yī)學(xué)界人士，就疫情防控頻頻給出建議。在鏡頭之外，更多的中外科研團隊進行從零開始的科研攻關(guān)。從病毒的分離、測序，到疫情的溯源;從疾病的診治、檢測工具的研發(fā)，到疫苗、特效藥的探索，實驗室與病房是科學(xué)家們的主戰(zhàn)場。僅在疫情發(fā)生的前30天，全球就有50多篇論文發(fā)表，其中20多篇研究來自中國學(xué)者。

科學(xué)研究從來都是在摸索中曲折前進，難以一蹴而就。病毒的溯源、從動物到人的傳播途徑、人與人間的傳播方式的研究還在進行中，臨床診療方案標(biāo)準(zhǔn)化還待完善，疫苗、特效藥的研發(fā)、驗證也還只是初現(xiàn)曙光。

疫情終會結(jié)束，科研攻關(guān)不會停止。于科學(xué)家與臨床專家，廣泛的臨床數(shù)據(jù)公開、數(shù)據(jù)共享，是攻克疾病的基石。

鎖定：病毒是什么

復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院兼職教授張永振，2019年12月26日收到一份來自武漢市中心醫(yī)院和武漢市疾控中心的標(biāo)本。標(biāo)本來源于一名12月26日入住武漢市中心醫(yī)院的患者，入院時患有嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)綜合征，包括發(fā)燒、頭暈和咳嗽。

中國疾病預(yù)防控制中心科研人員在華南海鮮市場進行采樣。攝影/黑白灰

2020年1月5日上午，張永振團隊從標(biāo)本中檢測出一種與SARS病毒相似的冠狀病毒，并通過高通量測序獲得了該病毒的全基因組序列。

幾乎同時獲取病毒信息的，還有中科院武漢病毒所研究員石正麗團隊。石正麗團隊也收到了武漢市疾控中心發(fā)來的患者樣本;1月2日，獲得了病毒的全基因組序列，證實這是一種全新冠狀病毒，并于1月5日分離出病毒毒株。

冠狀病毒在顯微鏡下，外模有明顯的棒狀粒子突起，因之看上去像中世紀(jì)歐洲帝王皇冠，遂得名“冠狀病毒”。這種病毒在80多年前首先從雞身上分離出來。1965年，科學(xué)家分離出第一株人的冠狀病毒。

此次病原檢測結(jié)果初步評估專家組組長、中國工程院院士徐建國，1月9日稱，“本次不明原因的病毒性肺炎病例的病原體初步判定為新型冠狀病毒?！北藭r，距離武漢首次通報疫情間隔9天。

當(dāng)年的SARS病毒，基因測序做4個月才出來，科學(xué)家用5個多月的時間才最終確定為新型冠狀病毒;2013年的H7N9禽流感疫情，20多天找到新病毒。

此次鎖定病毒，中國科學(xué)家用時9天。

1月10日，張永振團隊將新型病毒的序列公布在virological.org網(wǎng)站上，這是一個病毒學(xué)、傳染病學(xué)網(wǎng)上論壇。第二天，石正麗團隊受國家衛(wèi)健委指派，向WHO提交了病毒全基因組序列，并將序列提交GISAID（全球共享流感數(shù)據(jù)倡議組織）平臺。

“中國在監(jiān)測疫情爆發(fā)、分離病毒、對基因組測序并與世衛(wèi)組織和世界分享方面的速度令人印象非常深刻?！笔佬l(wèi)組織總干事譚德塞在1月30日的新聞發(fā)布會上，如此評價中國科學(xué)家的工作。

中國向WHO分享病毒全基因組序列的第二天，即1月12日，WHO將新型病毒命名為2019-nCOV。

“病毒全基因組序列，對于科學(xué)研究與疫情初步認(rèn)識極為重要。”復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院一名教授接受《財經(jīng)》記者采訪時說，“新病毒與相似病毒的進化分析，新病毒的檢測方法、發(fā)病機制，以及后期的疫苗與藥物研發(fā)，都要基于全基因組序列?！?/p>

鎖定新冠病毒的身份信息后，張永振、石正麗兩個研究團隊旋即進行了相關(guān)研究，并分別向國際學(xué)術(shù)期刊《自然》提交了論文。2月3日，《自然》在線發(fā)表了兩篇論文。

張永振團隊的論文，認(rèn)為新病毒與先前從中國蝙蝠中獲得的一組SARS樣冠狀病毒，核苷酸相似性達(dá)89.1%，親緣關(guān)系最為密切。

石正麗團隊在5名病人身上，獲取了全長度基因組序列，發(fā)現(xiàn)其與SARS病毒有79.5%的序列一致，與一種蝙蝠冠狀病毒，在全基因組水平上相似度高達(dá)96%。此外，該團隊論文確認(rèn)了新冠病毒進入細(xì)胞的路徑與SARS冠狀病毒一樣，即通過ACE2細(xì)胞受體。

早在1月23日，石正麗團隊就將論文在預(yù)印版平臺bioRxiv上發(fā)表。

“這兩篇最初的論文，非常重要?！鄙鲜鰪?fù)旦大學(xué)教授告訴《財經(jīng)》記者，“第一篇讓人們認(rèn)識了這是什么病毒，第二篇的主要貢獻是描述了病毒進入細(xì)胞的路徑?！?/p>

冠狀病毒為RNA病毒，特征是變異性高，因為它的RNA和RNA之間重組率非常高。也就是說，決定其病毒特性的遺傳物質(zhì)在不斷變化。此前冠狀病毒家族中已知能感染人體的共有6種。其中，SARS和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS），可引起嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病。前者（SARS）人際傳播明顯，令疾病迅猛蔓延。

1月24日，中國疾病預(yù)防控制中心主任高福領(lǐng)銜的科學(xué)家團隊，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表論文：“對三名患有嚴(yán)重肺炎的成年患者的疾病特征進行了深入分析，并從臨床標(biāo)本中分離毒株，并得到了2019-nCoV病毒?！?/p>

同樣得到毒株的，還有上海市疾控中心，于2月7日，獲得4株高滴度的病毒株。病毒株可用于疫苗研制、快速檢測試劑開發(fā)、抗病毒藥物篩選，也可用于疾病譜、傳染譜等研究領(lǐng)域。

1月24日，國家病原微生物資源庫發(fā)布了第一株病毒毒種信息及其電鏡照片，新冠病毒的“真容”，第一次展現(xiàn)在世人面前：該病毒外模的棒狀粒子突起，完美呈現(xiàn)一個皇冠狀。

“全基因組序列找到了‘賊的證據(jù)，把病毒培養(yǎng)出來，則是把‘賊抓住了。”浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一醫(yī)院傳染病診治國家重點實驗室副主任肖永紅在接受《新京報》采訪時如此評價，“全基因序列拿到病毒的信息，把病毒培養(yǎng)出來，這對于研究病毒致病機制、藥物研發(fā)都非常有幫助?！?h3>溯源：病毒從哪里來

鎖定“真兇”后，下一步是病毒溯源，也就是試圖描繪出新冠病毒從動物到人的途徑。

追蹤病毒的復(fù)雜性，在2003年爆發(fā)的SARS疫情中可見一斑。當(dāng)年，研究者從6只果子貍標(biāo)本中分離到3株SARS病毒，確認(rèn)果子貍為感染SARS的直接原因。可是直到兩年后，石正麗團隊在《科學(xué)》上發(fā)表的論文才揭示，“蝙蝠是SARS樣冠狀病毒的自然宿主”。

新冠病毒的自然宿主是誰？最早和其發(fā)生直接聯(lián)系的是武漢華南海鮮市場，早期確診的病例，大多來自于此地。

中國疾控中心病毒病所選派專家組1月1日在華南海鮮市場采集到515份環(huán)境樣本。1月12日，再次在華南海鮮市場采集野生動物販賣商鋪相關(guān)標(biāo)本70份，并轉(zhuǎn)運至實驗室進行檢測。兩批樣本共計585份，PCR檢測結(jié)果顯示其中33份標(biāo)本為新型冠狀病毒核酸陽性。

1月17日，南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院高山等學(xué)者在《生物信息學(xué)》雜志發(fā)表論文，稱溯源分析的結(jié)果支持武漢2019冠狀病毒源自中華菊頭蝠;六天后，石正麗團隊在線發(fā)表的預(yù)印本論文中寫道，根據(jù)新冠病毒與蝙蝠冠狀病毒的同源性高為96%，推測新型冠狀病毒可能來源于蝙蝠。

“這個數(shù)字的確很驚人?！蹦戏结t(yī)科大學(xué)教授張其威在其科學(xué)網(wǎng)博客中寫道，但是，云南的蝙蝠是如何到達(dá)武漢海鮮市場的？是否有一個中間宿主把新冠病毒傳播到了海鮮市場？中國疾控中心發(fā)現(xiàn)華南海鮮市場的585份環(huán)境樣本中，有33份環(huán)境樣品中檢測到了新型冠狀病毒核酸，這33份樣品，是在市場內(nèi)的外界環(huán)境中檢測到的，而不是在某種動物中檢測到的，“這次爆發(fā)的冠狀病毒的中間宿主和直接源頭，還無法確定”。

1月24日，北京首都醫(yī)科大學(xué)呼吸病學(xué)系常務(wù)副主任曹彬、武漢市金銀潭醫(yī)院胸外科主任醫(yī)師黃朝林等人，在《柳葉刀》上在線發(fā)表的論文，對最初感染的41個病人的臨床癥狀進行了分析和總結(jié)，發(fā)現(xiàn)41例患者中有27例曾接觸過華南海鮮市場。并發(fā)現(xiàn)，前四名感染者中有三人沒有華南海鮮市場暴露史。

兩天后，《科學(xué)》雜志因此撰文援引美國喬治敦大學(xué)傳染病學(xué)專家Daniel Lucey的說法：如果41個病患中那個在12月1日出現(xiàn)的首個病例，確實沒有華南海鮮批發(fā)市場的暴露史，考慮到潛伏期的因素，這個人很可能是在11月就感染了病毒，“這種病毒是先被帶入市場，然后才被帶出市場的”。

曹彬在接受《科學(xué)》采訪時表示：“現(xiàn)在看來，華南海鮮批發(fā)市場并不是病毒唯一的來源了”，并直言：“說實話，我們?nèi)匀徊恢啦《緛碜阅睦铩薄?/p>

“不管華南海鮮批發(fā)市場在其中的位置如何，蝙蝠仍是可能性最大的宿主?！敝锌圃簞游锼幻芯繂T告訴《財經(jīng)》記者，SARS、MERS、埃博拉、馬爾堡病都源自蝙蝠，并非巧合，“蝙蝠的免疫系統(tǒng)對病毒的防御能力強，能將病毒隔離在細(xì)胞外，保護蝙蝠不受高病毒載量的感染的同時，會促使病毒在宿主體內(nèi)更快地繁殖，蝙蝠就容易成為快速繁殖和高度傳播病毒的獨特宿主”。

2月11日，WHO發(fā)布的一份報告顯示：越來越多的證據(jù)表明，新冠病毒和在蝙蝠中傳播的冠狀病毒之間存在聯(lián)系，更具體地說，是與在蝙蝠亞種菊頭蝠中傳播的冠狀病毒有關(guān)。

蝙蝠是宿主，逐漸成為科學(xué)界的共識。這也與美國電影《傳染病》中的情節(jié)不謀而合：蝙蝠在吃香蕉時，將病毒注入其中，香蕉被樹下的豬食用，而廚師在處理豬肉后未洗手，將病毒傳染給一名食客，從而引發(fā)傳染病的大爆發(fā)。

該電影也為當(dāng)下的疫情畫出一個問號：蝙蝠與人之間有沒有中間宿主？

科研人員認(rèn)為：新冠病毒目前的研究結(jié)果顯示來自蝙蝠，但是這次疫情爆發(fā)是在冬季，蝙蝠是在冬眠狀態(tài)的，直接感染人微乎其微，這中間需要一個起“橋梁”作用的中間宿主。

2月12日，在日內(nèi)瓦舉行的世界衛(wèi)生組織相關(guān)論壇上，與會專家認(rèn)為病毒來源自蝙蝠，并通過某種中間宿主到達(dá)人類，可能是蛇或者穿山甲。

此前，1月24日，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系教授朱懷球團隊發(fā)表的研究文章提示，蝙蝠和水貂可能是新型冠狀病毒的兩個潛在宿主，其中水貂可能為中間宿主。該團隊通過比較所有宿主在脊椎動物上的病毒傳染模式，發(fā)現(xiàn)水貂病毒的傳染性模式更接近新型冠狀病毒。

2月7日，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)官方微博發(fā)布消息，該校教授沈永義、肖立華等科研人員，最新研究表明穿山甲為新型冠狀病毒的潛在中間宿主。

沈永義等通過對病毒的基因組分析，發(fā)現(xiàn)從穿山甲身上分離的病毒株與目前感染人的毒株序列相似度高達(dá)99%。此次實驗樣本中的穿山甲，并不是來自武漢華南海鮮市場。

穿山甲如何將病毒傳播至人？截至發(fā)稿，《財經(jīng)》記者未收到沈永義的回復(fù)。

抵抗：藥物和疫苗

新冠病毒引起的肺炎，有沒有特效藥？這是全球關(guān)注的問題。WHO與中國疾控部門都表示，“目前對本次新型冠狀病毒沒有任何特定的治療藥物”。這一狀況至今未改變。

2月8日，國家衛(wèi)健委推出的《新冠病毒肺炎診療方案（試行第五版修正版）》中，推薦試用藥物時，也只能根據(jù)過往病毒性疾病的診療經(jīng)驗，列入“α-干擾素（霧化吸入）、洛匹那韋/利托那韋（口服劑）、利巴韋林（靜脈注射），以及相關(guān)辯證診治的中醫(yī)治療方案”。

多家藥企啟動針對新冠病毒的新藥進行研發(fā)與試驗。引發(fā)最大關(guān)注的是瑞德西韋（Remdesivir），也被視為目前最大的希望。

1月20日，美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）證實，一名35歲、居住在華盛頓州的男子鼻咽和口咽拭子檢測為新冠病毒陽性。該患者住院第7天，臨床醫(yī)生使用了研究性抗病毒治療，當(dāng)天晚上開始靜脈注射瑞德西韋，未觀察到與輸液有關(guān)的不良反應(yīng)。注射瑞德西韋后第二天，患者的臨床狀況得到明確改善。

據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道：在注射該藥物之后，患者病情有所好轉(zhuǎn)，且無任何副作用，截至目前，該患者有且僅有咳嗽癥狀。

瑞德西韋，是一種正在開發(fā)的新型核苷酸類似物，最早是美國吉利德公司針對埃博拉病毒研發(fā)的一款藥物，已在國外完成一、二期臨床試驗，安全性獲得驗證。

1月31日，吉利德首席醫(yī)學(xué)官Merdad Parsey在一則聲明中表示：瑞德西韋已在動物模型中被證明對中東呼吸綜合征病毒（MERS）和SARS病毒病原體的體外和體內(nèi)活性，MERS和SARS是與新冠病毒結(jié)構(gòu)相似的冠狀病毒。

新型冠狀病毒與埃博拉病毒在生成病毒RNA的聚合酶方面具有機制的相似性，這或許是該藥在美國患者身上起效的原因。但僅有一個病例并不能說明藥物的有效性。

在科技部、國家衛(wèi)健委、國家藥監(jiān)局等多部門支持下，瑞德西韋已完成臨床試驗的注冊審批工作。

首批新型冠狀病毒感染的肺炎重癥患者2月6日接受用藥。瑞德西韋臨床試驗由中日友好醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所牽頭，研究在武漢金銀潭醫(yī)院等多家接診新冠病毒肺炎患者的醫(yī)院中進行，擬入組761例患者，采用隨機、雙盲、安慰劑對照方法展開。

除了瑞德西韋，據(jù)《自然》子刊《自然綜述·藥物發(fā)現(xiàn)》報道，法匹拉韋、利巴韋林等核苷類似物藥物，均可以用于治療廣譜的RNA病毒，包括冠狀病毒，或可對此次疫情有效。

中國的多支研發(fā)團隊，已經(jīng)在進行老藥新用的藥物篩選。

中科院發(fā)布的消息顯示，由中國科學(xué)院院士蔣華良、饒子和領(lǐng)銜，成立了抗2019-nCoV病毒感染聯(lián)合應(yīng)急攻關(guān)團隊，通過對數(shù)個數(shù)據(jù)庫進行篩選，獲得30種可能對2019-nCoV有治療作用的藥物、活性天然產(chǎn)物。該藥物研究仍處于非常早期階段。

2月4日，中國工程院院士李蘭娟宣布：阿比朵爾和達(dá)蘆那韋兩種藥物，在體外細(xì)胞實驗中顯示對新冠病毒有抑制作用。李蘭娟團隊的一名研究人員告訴《財經(jīng)》記者：“這兩種藥物已經(jīng)在浙江患者中與其他藥物合用，下一步將對其他藥減量，直至替代，進一步看單獨使用效果?！?/p>

中藥的老藥新用，受到有關(guān)部門的重點推薦。2月4日，一份由武漢市新冠肺炎防控指揮部醫(yī)療救治組發(fā)布的文件流傳出來，通知要求各定點救治醫(yī)療機構(gòu)“成立中醫(yī)藥防治專班”“成立中醫(yī)藥治療專家組”，并要求于2月3日24時前，確保所有患者服用中藥。

2020年2月3日，江蘇省某生物科技公司，科研人員遞送成品檢測試劑盒。圖/ 中新

武漢市衛(wèi)健委中醫(yī)藥管理處相關(guān)負(fù)責(zé)人向《財經(jīng)》記者證實了該通知?！熬拖癞?dāng)年的SARS疫情，采用中西醫(yī)結(jié)合的做法是有效的。但是，中藥在治療冠狀病毒引發(fā)的疾病方面，經(jīng)驗還不足。在使用時，不能把西藥停掉。”專家表示。

與中藥可以直接在臨床使用不同，候選的西藥制劑或無緣馳援此次疫情。中國臨床試驗注冊中心官網(wǎng)顯示：目前共有60多項針對“新型冠狀病毒”的注冊研究，而在2020年6月1日之前結(jié)束的只有14項。

新藥的研發(fā)、審批，動輒歷經(jīng)數(shù)年，對于此次疫情意義不大?！艾F(xiàn)在疫情緊張，研發(fā)全新的抗新冠病毒藥物耗時長、進展慢，更現(xiàn)實的選擇就是老藥新用。”中科院院士陳凱先告訴《財經(jīng)》記者。

疫苗是抗御病毒最有效的武器。中國疾控中心成功分離了新型冠狀病毒毒株，為疫苗研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

WHO的信息顯示：澳大利亞、英國、中國、法國、德國、美國的多支研究團隊，正在競逐疫苗研發(fā)。據(jù)億歐大健康不完全統(tǒng)計，已有超15家國內(nèi)外機構(gòu)和企業(yè)正在進行針對新型冠狀病毒疫苗的研發(fā)。

可是，疫苗能否及時成功問世、助力疫情控制，還是大大的問號。國內(nèi)公司、研發(fā)團隊往往釋放樂觀的消息，有的表示4月份能進臨床，有的聲稱三個月內(nèi)能制備出來。

2月12日，世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞表示：新型冠狀病毒的疫苗可能在18個月內(nèi)完成;此前，法國巴斯德研究所教授克里斯托夫·當(dāng)費爾于1月31日曾表示：“如果一切順利，希望該所研發(fā)的疫苗在20個月內(nèi)上市?！?/p>

事實上，疫苗研發(fā)上市與疫情發(fā)展的時間差，常常使得疫苗“難產(chǎn)”。

2013年，鐘南山在抗擊非典十周年學(xué)術(shù)研討會上曾直言，SARS疫情時，“做SARS疫苗非常辛苦，全部鑒定完成了，（做出）要到2006年，但是已經(jīng)沒有病人，所以就不做了”。他的團隊在推進應(yīng)用細(xì)胞實驗所篩選得到的雙鏈RNA小分子后，對SARS病毒感染模型——20只恒河猴進行體內(nèi)藥效實驗，但后續(xù)研發(fā)未再實質(zhì)推進。

在那次會上，中科院院士趙國屏提到西班牙一個教授曾對他說，“自己一輩子做了好幾個疫苗，但是從來沒有掙過一分錢，因為疫苗做出來后，病就沒了?！?/p>

有專家分析，針對疫情的藥物、疫苗研發(fā)不得不面臨這種風(fēng)險：為防止病毒泄漏，疫情結(jié)束后，直接使用病毒的項目往往會被停掉。

無論如何，面對傳染性極強的“看不見的敵人”，以探索未知為己任的科研團隊，需跨越國界、打破藩籬，攜手合作、充分共享信息，方能盡早遏制疫情、減少傷亡。