自噬與骨骼肌萎縮防治的研究進(jìn)展

朱維懿 龔張斌

摘 要 骨骼肌萎縮會(huì)影響運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能并誘發(fā)甚至加劇多系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)危及患者尤其老年患者的生活質(zhì)量。所以防治骨骼肌萎縮意義重大。全文分析骨骼肌萎縮的機(jī)制、自噬過(guò)程在骨骼肌萎縮中的作用及中醫(yī)藥防治骨骼肌萎縮的理論和作用，為深入闡釋自噬穩(wěn)態(tài)在骨骼肌萎縮過(guò)程中的分子機(jī)制提供參考。

關(guān)鍵詞 骨骼肌萎縮；自噬；中醫(yī)藥

中圖分類號(hào)：R746.4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）02-0032-03

Research progress of prevention and treatment of autophagy and skeletal muscle atrophy

ZHU Weiyi1， GONG Zhangbin2

（1. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China； 2. General Practice Department of Traditional Chinese Medicine of Taopu Community Health Service Center of Putuo DistrictShanghai 200331， China）

ABSTRACT Atrophy of skeletal muscle will affect the function of motor system and induce or even aggravate multiple system diseases， in severe cases， it will endanger the quality of life of patients， especially elderly patients. Therefore， the prevention and treatment of skeletal muscle atrophy is of great significance. This paper analyzes the mechanism of skeletal muscle atrophy， the role of autophagy in skeletal muscle atrophy， and the theory and role of traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of skeletal muscle atrophy to provide a reference for further explaining the molecular mechanism of autophagy homeostasis in the process of atrophy in skeletal muscle atrophy.

KEY WORDS skeletal muscle atrophy； autophagy； traditional Chinese medicine

骨骼肌在成人體重占比約40%，在實(shí)現(xiàn)機(jī)體運(yùn)動(dòng)功能和代謝調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮著重要的作用[1]。骨骼肌的功能與其質(zhì)量關(guān)系密切（由肌纖維數(shù)量和體積決定），當(dāng)骨骼肌出現(xiàn)萎縮，導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量減少時(shí)，機(jī)體的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能會(huì)受到明顯影響，而且還有誘發(fā)或加劇代謝綜合癥、慢性心力衰竭、腫瘤等多系統(tǒng)疾病的可能，會(huì)嚴(yán)重危及患者的身體健康，降低生活質(zhì)量，對(duì)于老年患者尤為明顯[2]。因此，對(duì)骨骼肌萎縮的研究已成為熱點(diǎn)，倍受關(guān)注。中醫(yī)藥以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)與療效，在防治骨骼肌萎縮中占有一席之地。本文綜述骨骼肌萎縮的機(jī)制和中醫(yī)藥在防治骨骼肌萎縮中發(fā)揮的作用和研究進(jìn)展。

1 骨骼肌萎縮的主要機(jī)制

衰老、肢體廢用、營(yíng)養(yǎng)不良、長(zhǎng)期應(yīng)用藥物（如糖皮質(zhì)激素類藥物）等都是引起骨骼肌萎縮的主要原因。此外，一些慢性疾病如慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、慢性腎病、惡病質(zhì)、糖尿病等，通過(guò)復(fù)雜的病理反應(yīng)，最終也會(huì)打破骨骼肌蛋白合成和分解的動(dòng)態(tài)平衡，使蛋白質(zhì)的降解速度大于合成，出現(xiàn)骨骼肌細(xì)胞萎縮，導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量和功能同時(shí)下降。

1.1 骨骼肌蛋白的合成與代謝

胰島素生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factors-1，IGF-1）、支鏈氨基酸和睪酮等[3]在骨骼肌蛋白合成與代謝過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，其機(jī)制可能有①通過(guò)激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）/Akt信號(hào)通路及其下游靶分子[4]，包括p70核糖體蛋白S6激酶（p70 ribosomal protein S6 kinase，p70S6K）和磷酸化熱酸穩(wěn)定蛋白1（phosphorylated heat-and acid-stable protein，PHAS-1）/4E結(jié)合蛋白1（4E-binding protein 1，4E-BP1）等，其中還包括參與調(diào)節(jié)骨骼肌纖維大小的關(guān)鍵信號(hào)分子[5]；②通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylino-sitol 3-kinase，PI3K）/Akt發(fā)揮作用。這兩條通路最終都激活雷帕霉素（mammalian target of rapamycin，mTOR）[6]，從而促進(jìn)骨骼肌蛋白合成，減緩或拮抗自噬過(guò)程，是促進(jìn)肌纖維生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素。

1.2 骨骼肌蛋白的分解代謝

調(diào)控骨骼肌蛋白質(zhì)分解的主要途徑有叉形頭轉(zhuǎn)錄因子O（forkhead boxcontaining protein O，F(xiàn)ox-O）激活泛素蛋白酶體通路和通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子（nucleartranscription factor kappa B，NF-κB）激活溶酶體半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspases）。蛋白質(zhì)的合成與分解過(guò)程非常復(fù)雜，參與的因子也很多，與多條代謝途徑關(guān)系密切，許多分子通路相互制約，使骨骼肌代謝處于平衡狀態(tài)[3]。一旦這些代謝途徑間的平衡被打破，肌肉細(xì)胞活性會(huì)顯著降低，凋亡速度會(huì)顯著加快，另外，隨之出現(xiàn)的自噬/溶酶體活性增強(qiáng)、線粒體功能降低等，都會(huì)顯著降低肌肉修復(fù)功能[7]。

2 自噬調(diào)節(jié)參與骨骼肌萎縮

自噬是機(jī)體自我更新與修復(fù)的過(guò)程。自噬體通過(guò)自降解過(guò)程將細(xì)胞組分（失去功能的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器等）進(jìn)行降解，并將這些降解產(chǎn)物遞送到溶酶體內(nèi)，這一過(guò)程可以有效防止細(xì)胞代謝廢物的積累。自噬的適度激活途徑包括多種信號(hào)途徑，其中，蛋白酶體和自噬溶酶體、肌肉生長(zhǎng)抑制素、PI3K/AKT在不同的通路中都發(fā)揮著重要作用，從而保護(hù)骨骼，減少肌萎縮。但是，過(guò)度激活自噬過(guò)程也可以促進(jìn)蛋白質(zhì)降解，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉萎縮。

有研究表明，在自噬-溶酶體這一途徑中，蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的自噬是分解骨骼肌蛋白進(jìn)而導(dǎo)致肌萎縮的關(guān)鍵因素[8]。E3α泛素連接酶在此過(guò)程中是導(dǎo)致細(xì)胞自噬的重要環(huán)節(jié)，也是最終誘導(dǎo)肌萎縮的重要因素[9]。GCs可通過(guò)E3α泛素連接酶調(diào)節(jié)骨骼肌線粒體自噬，與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)協(xié)同作用，促進(jìn)骨骼肌蛋白分解。研究表明GCs、FoxO3分別通過(guò)活化FoxO1和FoxO4等，從而激活自噬-溶酶體與泛素-蛋白酶體等途徑，最終加速骨骼肌的分解，加速肌萎縮。另外，GCs還可以通過(guò)激活氧化應(yīng)激途徑增強(qiáng)MuRF1和MAFbx等因子表達(dá)，這也是GCs促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)分解的另一途徑[10]。

自噬在細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡等過(guò)程中發(fā)揮著十分重要的作用。隨著年齡增長(zhǎng)，肌肉干細(xì)胞數(shù)量日益減少，細(xì)胞功能逐漸減退。在骨骼肌萎縮過(guò)程中，衰老的骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞功能逐漸減退，活性丟失，使骨骼肌的自我更新能力也隨之減退，而自噬過(guò)程在維持肌肉衛(wèi)星細(xì)胞活性機(jī)制中起著基礎(chǔ)作用與關(guān)鍵作用。激活自噬過(guò)程是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的必需條件[11]。有證據(jù)表明，自噬途徑活性缺乏是肌萎縮的重要因素，另外，過(guò)度激活自噬過(guò)程也會(huì)引起骨骼肌萎縮，也可能是導(dǎo)致與衰老相關(guān)的骨骼肌損失的因素[12]。但是，在多種應(yīng)激性分解代謝狀態(tài)下，如果自噬持續(xù)處于高水平的激活狀態(tài)勢(shì)必會(huì)加重肌萎縮。因此，維持自噬穩(wěn)態(tài)可以延緩骨骼肌萎縮，保護(hù)骨骼肌功能；過(guò)度自噬將會(huì)加速肌萎縮。自噬是機(jī)體自我調(diào)節(jié)的基本機(jī)制，在骨骼肌萎縮患者的肌肉再生過(guò)程中也發(fā)揮著一定作用[13]。

3 自噬可能是中藥防治骨骼肌萎縮的重要靶點(diǎn)

目前，國(guó)內(nèi)外針對(duì)骨骼肌萎縮的治療措施主要集中在營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充、藥物干預(yù)及運(yùn)動(dòng)和抗阻練習(xí)，但考慮到老年人活動(dòng)受限及藥物不良反應(yīng)等因素，這些方法只能暫時(shí)或者部分緩解骨骼肌萎縮癥狀。中藥作為中醫(yī)治療的主要方法，具有多靶點(diǎn)、多層次、多途徑、安全有效、易于接受的治療特色，近年來(lái)在骨骼肌萎縮的治療上備受關(guān)注。

3.1 祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)骨骼肌萎縮的認(rèn)識(shí)

根據(jù)骨骼肌萎縮的主要臨床表現(xiàn)，可將骨骼肌萎縮歸為中醫(yī)“痿證”的范疇。《素問(wèn)》中記載：“肝主身之筋膜，脾主身之肌肉，腎主身之骨髓”“宗筋主束骨而利機(jī)關(guān)也”“腎藏精、精生髓、髓養(yǎng)骨”“四肢皆稟氣于胃，而不得至經(jīng)，必因于脾，乃得稟也”。《中藏經(jīng)》中記載：“脾者，肉之本，脾氣已失，則肉不榮”。因此，中醫(yī)認(rèn)為痿證病機(jī)分為外感和內(nèi)傷，外感多為溫?zé)岫拘盎驖駸峤?，耗傷肺胃津液而成；?nèi)傷多為飲食或久病勞倦等因素，損及臟腑，導(dǎo)致脾胃虛弱、肝腎虧損，病變部位在筋脈肌肉，臨床治療上多從補(bǔ)腎健脾，扶正補(bǔ)虛。

腎和脾分別稱為先天之本和后天之本，腎和脾的功能協(xié)調(diào)表示先天精氣、后天之氣相互協(xié)同，兩者共同推動(dòng)骨骼肌的生長(zhǎng)發(fā)育，維持肌肉的正常生理功能。周慧敏[14]報(bào)道補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以通過(guò)改善神經(jīng)支配功能，進(jìn)而延緩肌肉萎縮，提示補(bǔ)中益氣湯對(duì)模擬失重引起的肌肉萎縮有一定的改善作用。臨床上治療肌萎縮也大多采用補(bǔ)腎健脾類中藥。現(xiàn)代藥理研究證明，補(bǔ)腎健脾法在延緩抗老年性癡呆、活化細(xì)胞分子等方面也發(fā)揮著重要作用。因此，應(yīng)用中醫(yī)藥防治骨骼肌萎縮具有良好的理論與實(shí)踐基礎(chǔ)，探析中藥是否通過(guò)自噬調(diào)節(jié)以抑制Foxos表達(dá)，促進(jìn)蛋白合成，活化小鼠成肌細(xì)胞生成素MyoD、MyHc，加快肌細(xì)胞增殖，延緩骨骼肌萎縮有待進(jìn)一步研究。

4 展望

目前，自噬成為骨骼肌萎縮研究中的熱點(diǎn)，但報(bào)道不一，具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步明確。通過(guò)調(diào)節(jié)自噬穩(wěn)態(tài)以延緩骨骼肌萎縮的分子機(jī)制也尚未闡明。因此，探究調(diào)節(jié)自噬穩(wěn)態(tài)以防治骨骼肌萎縮的具體機(jī)制，從而為解釋中醫(yī)藥治療骨骼肌萎縮的發(fā)生發(fā)展提供新的觀點(diǎn)和科學(xué)依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1] Iizuka K， Machida T， Hirafuji M. Skeletal muscle is an endocrine organ[J]. J Pharmacol Sci， 2014， 125（2）： 125-131.

[2] Wang J， Leung KS， Chow SK， et al. Inflammation and ageassociated skeletal muscle deterioration （sarcopaenia）[J]. J Orthop Translat， 2017， 10： 94-101.

[3] Ali S， Garcia JM. Sarcopenia， cachenia and aging： diagnosis， mechanisms and therapeutic options - a mini-review[J]. Gerontology， 2014， 60（4）： 294-305.

[4] Kemmler W， von Stengel S. Alternative exercise technologies tofight against sarcopenia at old age： a series of studies andreview[J]. J Aging Res， 2012， 2012： 1090130.

[5] Polge C， Attaix D， Taillandier D. Role of E2-Ub-conjugating enzymes during skeletal muscle atrophy[J]. Front Physiol， 2015， 6： 59.

[6] Linder A， Russell JA. An exciting candidate therapy for sepsis：ulinastatin， a urinary protease inhibitor[J]. Intensive care med， 2014， 40（8）： 1164-1167.

[7] De Palma C1， Morisi F， Cheli S， et al. Autophagy as a new therapeutic target in Duchenne muscular dystrophy[J]. Cell Death Dis， 2012， 3： e418.

[8] Sandri M. Autophagy in health and disease. 3. Involvement of autophagy in muscle atrophy[J]. Am J Physiol Cell Physiol， 2010， 298（6）： C1291-1297.

[9] Lokireddy S， Wijesoma IW， Teng S， et al. The ubiquitin ligase Mul1 induces mitophagy in skeletal muscle in response to muscle muscle-wasting stimuli[J]. Cell Metab， 2012， 16（5）： 613-624.

[10] Doyle A， Zhang G， Abdel Fattah EA， et al. Toll-like receptor 4 mediates lipopolysaccharide-induced muscle catabolism via coordinate activation of ubiquitin-proteasome and autophagylysosome pathways[J]. FASEB J， 2011， 25（1）： 99-110.

[11] Bellot G， Garcia-Medina R， Gounon P， et al. Hypoxia-induced autophagy is mediated through hypoxiainducible factor induction of BNIP3and BNIP3L via their BH3 domains[J]. Mol Cell Biol， 2009， 29（10）： 2570-2581.

[12] He C， Levine B. The Beclin 1 interactome[J]. Curr Opin Cell Biol， 2010， 22（2）： 140-149.

[13] Garcia-Prat L， Martinez-Vicente M， Perdiguero E， et al. Autophagy maintains stemness by preventing senescence[J]. Nature， 2016， 529（7584）： 37-42.

[14] 周慧敏. 溫腎健脾化痰方調(diào)控單純性肥胖大鼠脂代謝及瘦素抵抗的機(jī)制研究[D]. 武漢： 湖北中醫(yī)藥大學(xué)， 2017.