花青醛的合成工藝優(yōu)化

卓楨成, 閻 峰, 關(guān) 瑾, 李 思

(沈陽化工大學(xué) 應(yīng)用化學(xué)學(xué)院，遼寧 沈陽 110142)

花青醛(4)化學(xué)名為3-(3-異丙基苯基)丁醛，屬于合成香料，具有強(qiáng)烈的鈴蘭和風(fēng)信子香味[1-2]，主要用于高檔花香型及復(fù)合香型日化香精配方[3-6]。目前,合成4的報(bào)道較少，閻峰等[7-8]曾以Meerwein芳基化法和Michael加成法合成了4，但原料間異丙基苯胺較為昂貴且放大后收率不理想。Stadler等[9]以間溴異丙苯和巴豆醛為原料，先經(jīng)Heck反應(yīng)制得3-(3-異丙基苯基)-2-丁烯醛，再用1,4-二氫-2,5-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯還原合成4。此法需要使用昂貴的鈀催化劑，成本較高。Abate等[10]等以間二異丙烯基苯為原料，經(jīng)硼氫化氧化、催化加氫制得2-(3-異丙基苯基)-丙醇，再經(jīng)氰化和還原反應(yīng)合成4。此法也需要使用貴重的鈀催化劑，且氰化鈉危險(xiǎn)性較高。Chalk等[11]以間二異丙烯基苯為原料，經(jīng)氫甲?；频?-(3-異丙烯基苯基)丁醛，再經(jīng)催化加氫合成了4。Paganelli等[12]在此基礎(chǔ)上加以改進(jìn)，以間異丙基苯酚為原料，經(jīng)一系列反應(yīng)制得2-(3-異丙基苯基)丙烯，再經(jīng)氫甲?；磻?yīng)合成了4，解決了氫甲?；灰拙S持一元階段的問題。但路線較長、碳原子利用率低，還需要使用有毒氣體一氧化碳。Abate等[10]等以間異丙基苯乙酮和三苯基膦亞乙酸乙酯為原料，經(jīng)Wittig反應(yīng)、還原和氧化反應(yīng)合成了4。Bovo等[13]在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，用Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)代替了Wittig反應(yīng)，以銥配合物作催化劑，收率顯著提高，但銥配合物的成本較高。Gremaud等[14-17]報(bào)道了用金屬有機(jī)試劑法合成4的方法。該方法需嚴(yán)格無水無氧，對設(shè)備要求較高，總收率偏低。

Scheme 1

為改進(jìn)4的合成方法，本文以3-異丙基苯乙酮(1)為原料，經(jīng)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)制得3-(3-異丙基苯基)-2-丁烯酸乙酯(2);2在無水乙醇中經(jīng)硼氫化鈉-異丙胺-氯化鈷催化還原為3-(3-異丙基苯基)-1-丁醇(3);3用乙酸酐-亞硝酸鈉氧化合成4(Scheme 1)，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS(ESI)確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Finnigan LCQ型液-質(zhì)聯(lián)用儀；Agilent GC 6820型高效氣相色譜儀。

1按文獻(xiàn)[18-19]方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2的合成

在干燥的250 mL三口燒瓶中，攪拌下依次加入四氫呋喃80 mL和氫化鈉2.4 g(60 mmol)，滴加膦?；宜崛阴?3.5 g(60 mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液，滴畢，攪拌下于0～-5 ℃反應(yīng)1 h；滴加18.12 g(50 mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液，滴畢(溫度不超過0 ℃)，升溫至室溫，攪拌下反應(yīng)12 h。用飽和氯化銨溶液(50 mL)洗滌，分液，水層用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=乙酸乙酯/正己烷=1/10,V/V)純化得無色油狀液體29.82 g，收率84.5%;1H NMR(CDCl3,500 MHz)δ: 7.35～7.21(m, 4H, ArH), 6.14(q,J=1.2 Hz, 1H, CRH), 4.22(q,J=7.1 Hz, 2H, OCH2), 2.91(sept,J=6.8 Hz, 1H, CH), 2.56(d,J=1.2 Hz, 3H, CH3), 1.31(t,J=7.1 Hz, 3H, CH3), 1.25(d,J=6.8 Hz, 6H, CH3)。7.35～7.21(m, 4H, ArH), 6.14(q,J=1.2 Hz, 1H, CRH), 4.22(q,J=7.1 Hz, 2H, OCH2), 2.91(sept,J=6.8 Hz, 1H, CH), 2.56(d,J=1.2 Hz, 3H, CH3), 1.31(t,J=7.1 Hz, 3H, CH3), 1.25(d,J=6.8 Hz, 6H, CH3)。

(2)3的合成

在250 mL三口燒瓶中，加入29.3 g(40 mmol)和乙醇150 mL，攪拌下依次加入六水合氯化鈷0.95 g(4 mmol)、二異丙基胺0.81 g(8 mmol)和硼氫化鈉3.03 g(80 mmol)，加熱至55 ℃，回流反應(yīng)24 h。減壓蒸除多余的乙醇，殘余物加入飽和食鹽水(100 mL)，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)層，依次用去離子水(20 mL×3)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，取濾液減壓蒸除溶劑得3粗品7.01 g，氣相色譜內(nèi)標(biāo)法(內(nèi)標(biāo)物：肉桂醇)測得其中產(chǎn)物含量為96.3%，收率 87.8%;1H NMR(CDCl3， 500 MHz)δ: 7.25(t,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.14～6.98(m, 3H, ArH), 3.66～3.50(m, 2H, OCH2), 2.89(dp,J=14.4 Hz, 7.0 Hz, 2H, CH), 2.07(s, 1H, OH), 1.87(q,J=6.8 Hz, 2H, CH2), 1.28(dd,J=14.1 Hz, 7.0 Hz, 9H, CH3)。

(3)4的合成

將50 mL單口燒瓶置于冰鹽浴中，攪拌下依次加入乙酸酐2.88 g(28 mmol)、37.00 g(35 mmol)、亞硝酸鈉7.25 g(105 mmol)，反應(yīng)2 min。攪拌下迅速倒入去離子水(30 mL)中，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)層，依次用去離子水(3×10 mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑得4的粗品，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=乙酸乙酯/正己烷=1/10,V/V)純化得無色液體46.06 g，收率91.0%;1H NMR(CDCl3,500 MHz)δ: 9.74(t,J=2.1 Hz, 1H, C=OH), 7.27(t,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.18～7.01(m, 3H, ArH), 3.38(h,J=7.0 Hz, 1H, CH), 2.92(hept,J=7.0 Hz, 1H, CH), 2.82～2.63(m, 2H, CH2), 1.36(d,J=7.0Hz, 3H, CH3), 1.29(d,J=6.9 Hz, 6H, CH3);13C NMR(CDCl3， 125 MHz)δ: 202.21, 149.32, 145.43, 128.63, 125.13, 124.56, 124.53, 124.05, 51.82, 34.16, 24.04, 22.18, 21.77; MS(ESI)m/z: 190.1[M+]。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成條件優(yōu)化

(1)2的合成

表1為堿對收率的影響。由表1可見，乙醇鈉、DBU均無反應(yīng)活性，叔丁醇鈉收率較低，正丁基鋰與氫化鈉收率比較接近，但是正丁基鋰要求無水無氧的反應(yīng)環(huán)境，在操作上比較繁瑣，所以選擇氫化鈉作為堿。

由于反應(yīng)中是一分子堿與一分子膦酰基乙酸三乙酯作用形成磷酸酯碳負(fù)離子，然后進(jìn)攻3-異丙基苯乙酮中的羰基，發(fā)生親核加成生成兩種氧雜的四元環(huán)中間體，然后兩種四元環(huán)中間體分別脫去一個(gè)磷酰二乙脂負(fù)離子得到Z型與E型產(chǎn)物。增加堿與膦?；宜崛阴サ挠昧?，形成的磷酸酯碳負(fù)離子就會增多，從而使得收率提高。

表1 堿對2收率的影響

表2 物料配比K對2收率的影響

表2為物料配比K對收率的影響。從表2可見，當(dāng)K=1/1.2時(shí)，收率達(dá)到最大值84.5%，再增加堿與膦?；宜崛阴サ牧渴章首兓幻黠@，所以3-異丙基苯乙酮與堿和膦?；宜崛阴サ哪柋葢?yīng)為5/6。

(2)3的合成

硼氫化鈉是一種廉價(jià)的、溫和的、泛用性強(qiáng)的還原劑，還原性與氫化鋁鋰、紅鋁相比較低，但能夠通過添加一些金屬鹵化物例如CaCl2、 ZnCl2、 LiBr、 CoCl2等增強(qiáng)其反應(yīng)活性。如同時(shí)加入CoCl2和胺類物質(zhì)，則硼氫化鈉可以將α-β不飽和羧酸酯還原為飽和醇，胺在本反應(yīng)中起到了催化作用，本節(jié)選用幾種常見的胺類物質(zhì),用量均為原料摩爾量的五分之一，考察其催化性能。

表3為胺對收率的影響。由表3可見，常見仲胺的催化效果比叔胺催化效果要強(qiáng)，其中以二異丙基胺催化效果最好。不添加胺并不生成3-(3-異丙基苯基)-1-丁醇，而是選擇性的只還原雙鍵，生成3-(3-異丙基苯基)丁酸乙酯。

表3 胺對3收率的影響

表4為二異丙基胺用量對收率的影響。由表4可見，二異丙基胺的最佳用量為0.81 g，繼續(xù)增加二異丙基胺的用量，收率也沒有明顯提升。

表4 二異丙基胺用量對3收率的影響

表5為反應(yīng)溫度對收率的影響。由表5可見，反應(yīng)溫度為55 ℃時(shí)收率最高。溫度過低反應(yīng)較慢，而反應(yīng)物之一硼氫化鈉會被溶劑乙醇消耗掉，導(dǎo)致反應(yīng)不完全；溫度過高則會發(fā)生副反應(yīng)，導(dǎo)致收率降低。

表5 反應(yīng)溫度對3收率的影響

(3)4的合成[20]

表6為反應(yīng)時(shí)間對4收率的影響。從表6可以看出，反應(yīng)時(shí)間太短，反應(yīng)未完成；反應(yīng)時(shí)間過長或未及時(shí)加水則會造成反應(yīng)物結(jié)塊，造成后處理難度增大，收率也較低。所以最佳反應(yīng)時(shí)間為2 min。

表 6 反應(yīng)時(shí)間對4收率的影響

表7為乙酸酐用量對4收率的影響。從表7可以看出，乙酸酐用量過少反應(yīng)物易結(jié)塊造成收率不高；乙酸酐用量過多會與亞硝酸鈉反應(yīng)生成紅棕色氣體并放熱，使收率降低。所以乙酸酐的最佳用量為2.88 g。

表7 乙酸酐用量對4收率的影響

表8為亞硝酸鈉用量對4收率的影響。由表8可見，亞硝酸鈉用量太少，醇未被全部氧化；用量大不僅會結(jié)塊，也會與乙酸酐反應(yīng)放出紅棕色氣體并放熱，造成收率降低。所以亞硝酸鈉的最佳用量為7.25 g。

表8 亞硝酸鈉用量對4收率的影響

以3-異丙基苯乙酮為原料，以總收率67.5%合成了花青醛。該方法成本低廉、操作簡便、環(huán)境友好，反應(yīng)量提升到了克級，對實(shí)際生產(chǎn)有一定的指導(dǎo)意義。