Siewert Ⅱ/Ⅲ型胃食管結(jié)合部腺癌根治術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素

馮伙倫，鄭佳彬，李 勇

(1.廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院廣東省人民院，廣東 廣州，510060；2.南方醫(yī)科大學(xué))

Siewert Ⅱ/Ⅲ型胃食管結(jié)合部腺癌(adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG)指腫瘤中心位于胃食管結(jié)合部解剖交界上下5 cm內(nèi)的腺癌，并跨越或接觸胃食管結(jié)合部。隨著胃癌在全球發(fā)病率的穩(wěn)步下降，AEG發(fā)病率的逐漸上升，AEG逐漸受到學(xué)者的重視[1]。由于AEG解剖部位、流行病學(xué)及生物學(xué)行為特殊，診斷、分型、治療尚未達(dá)成共識(shí)。目前主要根據(jù)Siewert分型將AEG分為3型：SiewertⅠ型，指腫瘤中心位于在胃食管結(jié)合部上5 cm內(nèi)、1 cm外；Siewert Ⅱ型，指腫瘤中心位于胃食管結(jié)合部上1 cm內(nèi)、下2 cm內(nèi)；Siewert Ⅲ型，指腫瘤中心位于胃食管結(jié)合部下5 cm內(nèi)、2 cm外[2]。Siewert Ⅰ型主要經(jīng)胸入路行食管切除加近端胃切除術(shù)，主流認(rèn)為其與遠(yuǎn)端食管癌的生物學(xué)行為類似，對(duì)于此型的診治爭(zhēng)議較少[3]。AJCC 8th分期手冊(cè)中，Siewert Ⅲ型AEG使用胃癌TNM分期系統(tǒng)，Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG生物學(xué)行為、分期、診治有待進(jìn)一步闡述[4]。由于其生物學(xué)特點(diǎn)不確定，AEG的診治尚無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)。通過(guò)了解AEG根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，進(jìn)一步明確AEG生物學(xué)行為、尋找影響AEG根治術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，有助于進(jìn)一步指導(dǎo)術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的治療，提高患者預(yù)后。本研究探究Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG根治術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，以預(yù)測(cè)Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧分析2004年至2014年11月廣東省人民醫(yī)院普通外科與胸外科接受R0手術(shù)并具有完整臨床資料的Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者。Siewert分型主要結(jié)合術(shù)前胃鏡、術(shù)前食道造影、CT、術(shù)后病理等明確?；颊咝g(shù)前均無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移初步診斷主要通過(guò)超聲、CT、MRI、胃鏡、PET-CT等，具有再次手術(shù)條件或輔助檢查難以診斷時(shí)通過(guò)細(xì)針穿刺活檢或手術(shù)探查活檢等明確。術(shù)后復(fù)發(fā)包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)。

1.2 觀察指標(biāo) 基本資料、治療措施、術(shù)后病理資料、免疫組化。

1.3 隨訪 主要通過(guò)門診與電話等進(jìn)行隨訪，了解術(shù)后治療情況、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況、復(fù)發(fā)時(shí)間。無(wú)病生存時(shí)間的定義：手術(shù)當(dāng)天至診斷腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間。最后一次隨訪時(shí)間為2019年11月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，分類變量以例數(shù)與百分比表示，連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的單因素分析正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)，非正態(tài)用秩和檢驗(yàn)。將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析；ROC曲線驗(yàn)證logistic回歸模型效能；采用Kaplan-Meier法繪制無(wú)病生存曲線，生存分析采用Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有檢驗(yàn)為雙側(cè)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 收集2004～2015年于廣東省人民醫(yī)院普通外科與胸外科接受R0手術(shù)并具有完整臨床資料的155例SiewertⅡ/Ⅲ型AEG患者，其中96例術(shù)后5年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，59例有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為40.2%。患者基本資料、治療措施、術(shù)后病理、免疫組化臨床病理資料見(jiàn)表1，腫瘤最大徑平均(5.0±2.15)cm，Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率平均(0.60±0.24)。術(shù)后10例患者失訪，失訪按照刪失處理。

2.2 因素分析結(jié)果 將年齡、性別、Siewert分型、大體分型，切除方案、吻合方式、手術(shù)入路、腫瘤最大徑、pT分期、ECD、p53、Ki-67進(jìn)行χ2或t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，將術(shù)后化療、分化程度、脈管癌栓、神經(jīng)束膜、pN分期、EGFR納入χ2檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。將單因素分析有意義的變量(P<0.1)納入Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示術(shù)后化療、分化程度、神經(jīng)束膜5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而EGFR、脈管癌栓、pN分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。其中EGFR弱陽(yáng)性組OR=3.033(95%CI1.197-7.684，P=0.019),EGFR強(qiáng)陽(yáng)性組OR=3.129(95%CI1.245-7.862，P=0.0115)；脈管癌栓陽(yáng)性組OR=2.769(95%CI1.317-5.825，P=0.007)；pN分期中pN1組OR=3.290(95%CI1.195-8.668，P=0.021)，pN2組OR=1.899(95% CI 0.650-5.549，P=0.241),pN3組OR=5.488(95%CI1.832-16.438，P=0.002)。將logistic回歸模型計(jì)算出預(yù)測(cè)概率繪制，AUC=0.755，見(jiàn)圖1。

2.3 生存分析 中位隨訪時(shí)間為64個(gè)月，下限60.993個(gè)月、上限67.007個(gè)月。平均無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間為113.344個(gè)月，95%CI為100.375-126.313月。分別對(duì)EGFR、脈管癌栓、pN分期Kaplan-Meier法繪制生存曲線，結(jié)果顯示EGFR陰性組、弱陽(yáng)性組、強(qiáng)陽(yáng)性組5年無(wú)病生存率分別為72.4%、56.5%、51.5%，脈管癌栓陰性組、陽(yáng)性組5年無(wú)病生存率為74.2%、42.9%，pN0分期、pN1分期、pN2分期、pN3分期5年無(wú)病生存率為85.7%、52.8%、60.1%、30.0%。EGFR、脈管癌栓、pN分期AEG根治術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000、0.032、0.000)，見(jiàn)圖2～圖4。

表1 AEG患者的臨床病理資料

因素分組因素例數(shù)(n)百分比(%)5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率(%)基本資料年齡 ≤65歲9561.336.8 >65歲6038.740性別 女4025.827.5 男11574.241.7Siewert分型 Ⅱ型10165.235.6 Ⅲ型5434.842.6大體分型 隆起型2012.935 浸潤(rùn)型2314.839.1 潰瘍型11272.338.4術(shù)后病理資料分化程度 未、低分化795148.1 中、高分化764927.6脈管癌栓 陰性7749.723.4 陽(yáng)性7850.352.6神經(jīng)束膜 陰性6944.526.1 陽(yáng)性8655.547.7pT分期 pT(1+2)分期2616.823.1 pT3分期10366.539.8 pT4分期2616.846.2 pN分期 pN0分期4227.116.7 pN1分期4227.135.7 pN2分期3824.539.5 pN3分期3321.366.7治療措施切除方案 全胃切除8152.334.6 近端胃切除7447.741.9吻合方式 食管空腸吻合8454.234.5 食管胃吻合7145.842.3手術(shù)入路 經(jīng)胸入路6139.442.6 經(jīng)腹入路9460.635.1術(shù)后化療 是6541.946.2 否9058.132.2免疫組化EGFR 陰性4227.123.8 弱陽(yáng)性5535.540 強(qiáng)陽(yáng)性5837.446.6ECD 陰性及其他1912.336.8 弱陽(yáng)性2415.537.5 中陽(yáng)性3220.656.3 強(qiáng)陽(yáng)性8051.631.3p53 陰性312035.5 弱陽(yáng)性5736.838.6 強(qiáng)陽(yáng)性6743.238.8

表2 AEG復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的單因素分析

因素非復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組(n=96)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組(n=59)χ2/t值P值年齡0.156 0.693 ≤65歲6035 >65歲3624性別2.552 0.110 女2911 男6748Siewert分型0.751 0.396 Ⅱ型3123 Ⅲ型6536大體分型0.096 0.953 隆起型149 浸潤(rùn)型137 潰瘍型6943最大徑4.920±2.1715.325±2.1011.143 0.255 分化程度6.884 0.009 未、低分化5521 中、高分化4138脈管癌栓14.002 0.000 陰性5918 陽(yáng)性3741神經(jīng)束膜7.568 0.006 陰性5118 陽(yáng)性4541pT分期3.331 0.189 pT(1+2)分期206 pT3分期6241 pT4分期1412 pN分期19.739 0.000 pN0分期357 pN1分期2715 pN2分期2315 pN3分期1122切除方案0.880 0.348 全胃切除5328 近端胃切除4331吻合方式0.975 0.323 食管空腸吻合5529 食管胃吻合4130手術(shù)入路0.887 0.346 經(jīng)胸入路6133 經(jīng)腹入路3526術(shù)后化療3.107 0.078 是3530 否6129EGFR5.480 0.065 陰性3210 弱陽(yáng)性3322 強(qiáng)陽(yáng)性3127ECD6.080 0.108 陰性及其他127 弱陽(yáng)性159 中陽(yáng)性1418 強(qiáng)陽(yáng)性5525p530.110 0.946 陰性2011 弱陽(yáng)性3522 強(qiáng)陽(yáng)性4126ki-670.609±0.2480.605±0.224-0.107 0.915

表3 AEG復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素分析

因素OR95% CIP值pN分期 pN0分期10.015 pN1分期2.6130.890-7.6680.08 pN2分期1.9880.649-6.0830.229 pN3分期6.3721.981-20.4990.002EGFR 陰性10.057 弱陽(yáng)性2.9591.084-8.0780.034 強(qiáng)陽(yáng)性3.0471.145-8.1120.026脈管癌栓 陰性10.011 陽(yáng)性2.7981.266-6.1820.011

圖1 Logistic回歸模型的ROC驗(yàn)證曲線

圖2 pN分期對(duì)AEG術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響

圖3 pN分期對(duì)AEG術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響

圖4 pN分期對(duì)AEG術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響

3 討 論

AEG的解剖部位特殊、獨(dú)特的流行病學(xué)、生物學(xué)行為，在臨床病理特征、手術(shù)治療等方面與常規(guī)食管癌、胃癌不同，大部分患者根治性切除術(shù)后死亡是由于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[5-7]。因此探討AEG術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與臨床病理資料的關(guān)系有助于指導(dǎo)AEG的術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后治療。

研究顯示，pN分期是AEG預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8-9]，但其在預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面的研究較少。我們的分析結(jié)果顯示，pN分期是AEG術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。de Manzoni等的一項(xiàng)單中心前瞻性隊(duì)列分析了92例Siewert Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型AEG患者，5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為71.1%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是AEG術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。但本研究結(jié)果顯示，5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為50.2%，可能他們納入Siewert Ⅰ型與我們研究基線資料不一致、每一型病例數(shù)較少容易出現(xiàn)偏倚的可能性大及其研究為1988～2002年受當(dāng)時(shí)醫(yī)療水平限制所致。Hosokawa等[10]回顧性分析了127例Siewert Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型AEG接受R0切除術(shù)的患者，5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為57.0%、44.4%、40.1%，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是AEG術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前經(jīng)胸部入路手術(shù)常規(guī)清掃縱隔淋巴結(jié)，而腹部入路無(wú)需常規(guī)清掃縱隔淋巴結(jié)，并不影響手術(shù)預(yù)后、復(fù)發(fā)[6,11-12]，我們的研究結(jié)果

顯示，經(jīng)胸入路復(fù)發(fā)率為37.1%，經(jīng)腹入路為44.3%，SiewertⅡ/Ⅲ型AEG根治術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)無(wú)需常規(guī)清掃縱隔淋巴結(jié)。關(guān)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素之一[7,10]，研究表明，淋巴結(jié)陽(yáng)性患者需行術(shù)前新輔助治療而非單純根治性手術(shù)[13-14]。其原因可能與腫瘤遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移相關(guān)。本研究中，pN3分期的患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率遠(yuǎn)大于pN3分期前，pN3分期術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為65.8%。因此針對(duì)pN分期晚的患者，術(shù)后應(yīng)采取多學(xué)科綜合治療，視為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危人群，增加隨訪頻率、加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。對(duì)于pN0分期，我們建議可行腹腔鏡下近端胃切除術(shù)，以減少創(chuàng)傷，加速術(shù)后康復(fù)。

EGFR主要與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移相關(guān)[15]，已有許多研究表明，EGFR是結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌不良預(yù)后的重要影響因素之一[16-19]。本研究結(jié)果顯示，EGFR是AEG根治術(shù)5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Aratani等[20]回顧性分析104例接受根治性手術(shù)AEG患者的EGFR表達(dá)情況，EGFR過(guò)表達(dá)組復(fù)發(fā)率為43%，EGFR低表達(dá)組為24%，生存分析結(jié)果顯示，兩組無(wú)復(fù)發(fā)生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wang等[21]回顧性分析103例AEG根治術(shù)后患者，EGFR與淋巴結(jié)、pT分期有關(guān)，EGFR陽(yáng)性具有更差的預(yù)后及復(fù)發(fā)可能性更大。EGFR影響AEG根治術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，可能提示EGFR陽(yáng)性AEG腫瘤患者具有更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此EGFR可作為預(yù)測(cè)AEG術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素之一，可更好地指導(dǎo)術(shù)后治療。

脈管癌栓通常是腫瘤細(xì)胞侵犯淋巴管或血管的表現(xiàn)，是腫瘤細(xì)胞傳播的重要步驟之一，被認(rèn)為是影響AEG預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)[22]。本研究中，AEG根治術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病例中脈管癌栓侵犯占67.1%，多因素分析顯示，脈管癌栓是AEG復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Wang等[23]也有同樣發(fā)現(xiàn)。Araki等[24]分析了124例淋巴結(jié)陰性的ⅠB期胃癌根治術(shù)患者，聯(lián)合EGFR強(qiáng)陽(yáng)性、脈管癌栓是影響腫瘤緩解時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與我們的研究結(jié)果是一致的。Zhao等回顧性分析了135例T2分期患者行胃癌根治術(shù)的資料，結(jié)果顯示T2分期脈管癌栓是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。AEG根治術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，可能是脈管癌栓陽(yáng)性，容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或微轉(zhuǎn)移。

本研究仍存在局限性，第一，該數(shù)據(jù)為單中心回顧性數(shù)據(jù)，存在信息偏倚，需要一個(gè)多中心、大樣本的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。第二，患者多為pT3分期及相對(duì)較晚期， pT分期在多因素分析中無(wú)意義，這可能也是原因之一。

總體而言，對(duì)于AEG Siewert Ⅱ/Ⅲ型根治術(shù)后，通過(guò)脈管癌栓、pN分期及EGFR可有效預(yù)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。