撲米酮（primidone）

1概述

撲米酮是公認(rèn)的窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）之一，并為中國、美國和日本等國家的NTIDs目錄所收載[1-2]。

撲米酮是第一代抗癲癇藥物，中國《臨床診療指南：癲癇病分冊(cè)（2015修訂版）》[3]推薦撲米酮用于癲癇的治療。2015年蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡(luò)（SIGN）《成人癲癇的診斷和管理（143）》指出，在≥65歲的老人中，撲米酮具有較好的療效和耐受性[4]。在治療震顫方面，2009年中國《原發(fā)性震顫的診斷和治療指南》[5]推薦撲米酮用于特發(fā)性震顫（ET）的一線治療。2011年美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)（AAN）基于證據(jù)的指南更新版《特發(fā)性震顫治療指南》[6]推薦撲米酮用于ET的治療（A級(jí)，有效）。撲米酮未被列入我國國家基本藥物目錄。

2安全用藥提示

2.1替換使用

在臨床抗癲癇治療過程中，應(yīng)謹(jǐn)慎替換不同制藥企業(yè)的撲米酮制劑。Wyllie等[7]發(fā)現(xiàn)，替換原研撲米酮會(huì)降低血清藥物濃度，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作頻率增加。1例患者既往接受原研撲米酮治療長(zhǎng)達(dá)9年，癲癇發(fā)作頻率控制在每周1～2次，入院時(shí)測(cè)得撲米酮和苯巴比妥的血清濃度分別為49.5μmol/L（10.8 mg/L）和82.2μmol/L（19.1 mg/L）。將原研撲米酮替換為仿制撲米酮后，撲米酮和苯巴比妥血清濃度分別降至23.4μmol/L（5.1 mg/L）和68.5μmol/L（15.9 mg/L），癲癇發(fā)作頻率急劇上升，即使加大藥物劑量撲米酮和苯巴比妥血清濃度仍繼續(xù)下降?；颊唠S后換回原研藥，癲癇發(fā)作頻率降至基線水平。

2.2警示[8-9]

①撲米酮禁用于對(duì)本品或苯巴比妥過敏者、卟啉癥患者；慎用于肝腎功能不全者（可能引起本品在體內(nèi)的積蓄）、哮喘、肺氣腫或其他可能加重呼吸困難或氣道不暢等呼吸系統(tǒng)疾患。②可引起輕微腦功能障礙的病情加重。③對(duì)診斷的干擾：血清膽紅素可能降低，酚妥拉明試驗(yàn)可出現(xiàn)假陽性，如需作此試驗(yàn)需停藥至少24 h，最好48～72 h。④個(gè)體間血藥濃度差異很大，用藥需個(gè)體化。⑤停藥時(shí)用量應(yīng)遞減，防止重新發(fā)作。⑥治療期間需按時(shí)服藥，發(fā)現(xiàn)漏服應(yīng)盡快補(bǔ)服，但距下次給藥前1 h內(nèi)則不必補(bǔ)服，勿一次服用雙倍量。

2.3治療監(jiān)測(cè)

用藥期間應(yīng)注意檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)，定期測(cè)定撲米酮及其代謝產(chǎn)物苯巴比妥的血藥濃度，撲米酮有效血藥濃度為3～8μg/ml，代謝產(chǎn)物苯巴比妥為15～40μg/ml[9]。目前，常用的測(cè)定撲米酮血藥濃度的方法主要有高效液相色譜法，該方法敏感度低，樣品前處理時(shí)間長(zhǎng)且干擾性因素多[8]。

2.4相互作用

撲米酮藥物相互作用[8-9]：①乙醇、麻醉藥、主要作用于中樞部位的抗高血壓藥、其他中樞抑制藥、注射用硫酸鎂與撲米酮合用時(shí)，中樞抑制作用增強(qiáng)，可出現(xiàn)呼吸抑制，需調(diào)整劑量。②與抗凝藥、腎上腺皮質(zhì)激素、地高辛、多西環(huán)素或三環(huán)類抗抑郁藥合用時(shí)，由于苯巴比妥對(duì)肝酶的誘導(dǎo)作用，使這些藥物代謝增快而療效降低。③與單胺氧化酶抑制藥合用時(shí)，本品的血藥濃度升高。④本品可減少對(duì)維生素B12的腸道吸收，增加維生素C由腎排出；由于肝酶的誘導(dǎo)作用，可使維生素D代謝加快。⑤與垂體后葉素合用，有增加心律失?；蚬跔顒?dòng)脈供血不足的危險(xiǎn)。⑥與卡馬西平合用，由于兩者相互的肝酶誘導(dǎo)作用而療效降低，應(yīng)測(cè)定血藥濃度。⑦與其他抗癲癇藥合用，由于代謝的變化引起癲癇發(fā)作的形式改變，需及時(shí)調(diào)整用量。⑧與丙戊酸鈉合用，本品的代謝物苯巴比妥清除減慢，可產(chǎn)生嚴(yán)重的中樞抑制作用。⑨不宜與苯巴比妥合用。⑩與苯妥因鈉合用時(shí)本品代謝加快。與避孕藥合用時(shí)可致避孕失敗。

參考文獻(xiàn)

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）[EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-20].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.

[2]Haas B， Weber-Lassalle K， Fr？tschl R， et al. Is sunitinib a narrow therapeutic index drug？—A systematic review and in vitro toxicology-analysis of sunitinib vs. imatinib in cells from different tissues [J]. Regul Toxicol Pharmacol， 2016， 77：25-34.

[3]中國抗癲癇協(xié)會(huì).臨床診療指南：癲癇病分冊(cè)（2015修訂版）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：6.

[4]Scottish Intercollegiate Guidelines Network（SIGN）. Diagno‐sis and management of epilepsy in adults：SIGN 143[M/OL]. Edinburgh： SIGN， 2015. [2020-11-15]. https：//www. sign. ac. uk/media/1079/sign143_2018.pdf.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.原發(fā)性震顫的診斷和治療指南[J].中華神經(jīng)科雜志，2009，42（8）： 571-572.

[6]Zesiewicz TA， Elble RJ， Louis ED， et al. Evidence-based guideline update： treatment of essential tremor： report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology[A]. Neurology， 2011，77（19）：1752-1755.

[7]Wyllie E， Pippenger CE， Rothner AD. Increased seizure fre‐quency with generic primidone[J]. JAMA， 1987， 258（9）： 1216-1217.

[8]華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司.撲米酮片說明書[Z].[2020-11-20].

[9]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典臨床用藥須知：化學(xué)藥和生物制品卷（2015年版）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2017：31-32.