丙戊酸（valproate）

1概述

丙戊酸是公認(rèn)的窄治療指數(shù)藥物（NTIDs），并為我國(guó)、美國(guó)和日本等國(guó)家的NTIDs目錄所收載[1-2]。

丙戊酸為廣譜抗癲癇藥物，1978年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。丙戊酸能使γ-氨基丁酸（GABA）的合成增加和降解減少，通過(guò)升高抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的濃度而降低神經(jīng)元的興奮性，從而抑制癲癇發(fā)作，故其主要用于癲癇治療。丙戊酸既為我國(guó)醫(yī)保用藥，又被列入國(guó)家基本藥物目錄[3]，其注射劑被納入2015年國(guó)家衛(wèi)計(jì)委急（搶）救藥品直接掛網(wǎng)采購(gòu)示范藥品目錄，明確用于急危重癥的搶救治療（包括腦外傷、腦腫瘤、腦血管病等神經(jīng)重癥引發(fā)的癲癇）。丙戊酸獲國(guó)內(nèi)外眾多指南和專家共識(shí)推薦，如《臨床診療指南：癲癇病分冊(cè)》（2015修訂版）[4]、《新診斷兒童癲癇的初始單藥治療專家共識(shí)》[5]和比利時(shí)的《成人和兒童癲癇治療》（2020更新版）[6]等。

2安全用藥提示

2.1替換使用

不同制藥企業(yè)生產(chǎn)的丙戊酸因配方、制備工藝的不同，會(huì)造成臨床療效和安全性的差異，替換使用時(shí)常引發(fā)疾病復(fù)發(fā)或未知不良反應(yīng)，給疾病控制增加難度。英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）及美國(guó)家庭醫(yī)師學(xué)會(huì)不推薦以丙戊酸仿制藥替換原研藥[7-8]。因不同來(lái)源抗癲癇藥的特征有很大的不同，在不同廠商產(chǎn)品之間換用抗癲癇藥可能導(dǎo)致發(fā)生不良反應(yīng)或癲癇失控的風(fēng)險(xiǎn)。如果認(rèn)為患者有必要維持一個(gè)特定廠商的產(chǎn)品，應(yīng)該指定商品名，當(dāng)處方指定一種特定產(chǎn)品時(shí)，配藥藥師應(yīng)保證持續(xù)配發(fā)該種產(chǎn)品[7]。對(duì)于危急患者、危急情況、危急疾病的用藥，仿制藥均不可作為強(qiáng)迫性的替換。FDA認(rèn)為丙戊酸及其仿制藥并不具有生物等效性[9]。美國(guó)的調(diào)查顯示，抗癲癇藥由原研替換為仿制藥后，66%的醫(yī)生觀察到了癲癇發(fā)作[9]。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)更是發(fā)表立場(chǎng)聲明，反對(duì)未經(jīng)主治醫(yī)師批準(zhǔn)的抗癲癇藥的仿制藥品替代。

2.2警示

有藥源性黃疸個(gè)人史或家屬史、肝病或明顯肝功能損害、卟啉病患者禁用；血液病、肝病史、腎功能損害、器質(zhì)性腦病、妊娠期及哺乳期婦女慎用。由于具有丙戊酸宮內(nèi)暴露史的胎兒具有潛在高致畸性和發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)，除非其他治療無(wú)效或不耐受，丙戊酸不宜作為處方開(kāi)具給女童、女性青少年、育齡期婦女和妊娠期婦女。本品可蓄積在發(fā)育的骨骼內(nèi)，兒童應(yīng)注意[3]。

2.3治療監(jiān)測(cè)

不同劑型的丙戊酸藥代動(dòng)力學(xué)差異大。一項(xiàng)研究對(duì)比了美國(guó)市場(chǎng)上常見(jiàn)的5種不同丙戊酸劑型的生物利用度，結(jié)果顯示5種劑型的生物利用度、峰濃度、達(dá)峰時(shí)間等藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)差異明顯，而且即使同一劑型，由于采用不同的技術(shù)，也會(huì)影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)[10]。為確?？拱d癇治療達(dá)標(biāo)，應(yīng)對(duì)抗癲癇藥進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。

2.4相互作用[3]

丙戊酸與多種藥物/補(bǔ)充劑之間存在相互作用。①與酒精合用可加重鎮(zhèn)靜作用。②全麻藥或中樞神經(jīng)抑制藥與丙戊酸合用，前者的臨床效應(yīng)可更明顯。③與抗凝藥如華法林或肝素等以及溶血栓藥合用，出血的危險(xiǎn)性增加。④與阿司匹林或雙嘧達(dá)莫合用，可由于減少血小板凝聚而延長(zhǎng)出血時(shí)間。⑤與苯巴比妥類合用，后者的代謝減慢，血藥濃度上升，因而增加其鎮(zhèn)靜作用而導(dǎo)致嗜睡。⑥與撲米酮合用，也可引起血藥濃度升高，導(dǎo)致中毒，必要時(shí)需減少撲米酮的用量。⑦與氯硝西洋合用防止失神發(fā)作時(shí)，曾有報(bào)道少數(shù)病例反而誘發(fā)失神狀態(tài)。⑧與苯妥英鈉合用時(shí)，因與蛋白結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)可使兩者的血藥濃度發(fā)生改變，由于苯妥英鈉濃度變化較大，需經(jīng)常測(cè)定。但是否需要調(diào)整劑量應(yīng)視臨床情況與血藥濃度而定。⑨與卡馬西平合用，由于肝酶的誘導(dǎo)而致藥物代謝加速，可使兩者的血藥濃度和半衰期降低，故須監(jiān)測(cè)血藥濃度以決定是否需要調(diào)整用量。⑩與對(duì)肝臟有毒性的藥物合用時(shí)，有潛在肝中毒的危險(xiǎn)。有肝病史者長(zhǎng)期應(yīng)用須經(jīng)常檢查肝功能。？？與氟哌啶醇、馬普替林、單胺氧化酶抑制藥、吩噻嗪類、噻噸類和三環(huán)類抗抑郁藥合用，可以增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用，降低驚厥閾值和丙戊酸的效應(yīng)，建議進(jìn)行臨床監(jiān)控并及時(shí)調(diào)整用量以控制發(fā)作。？？有報(bào)道美羅培南可使本品的血藥濃度降低。

參考文獻(xiàn)

[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一） [EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-08].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.

[2]Haas B， Weber-Lassalle K， Fr？tschl R， et al. Is sunitinib a narrow therapeutic index drug？—A systematic review and in vitro toxicology-analysis of sunitinib vs. imatinib in cells from different tissues[J]. Regul Toxicol Pharmacol， 2016，77： 25-34.

[3]國(guó)家基本藥物臨床應(yīng)用指南和處方集編委會(huì).國(guó)家基本藥物處方集（化學(xué)藥品和生物制品）2018年版[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2019：211-213.

[4]中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì).臨床診療指南：癲癇病分冊(cè)（2015修訂版）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：68.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)神經(jīng)學(xué)組.新診斷兒童癲癇的初始單藥治療專家共識(shí)[J].中華兒科雜志， 2015， 53（10）： 734-737.

[6]Boon P， Ferrao Santos S， Jansen AC，et al. Recommendations for the treatment of epilepsy in adult and pediatric patients in Belgium： 2020 update[J]. Acta Neurol Belg， 2020-10-13. doi：10.1007/s13760-020-01488-y.

[7]Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Anti‐epileptic drugs： updated advice on switching between differ‐ent manufacturers products[EB/OL].（2017-11-24）[2020-11-17]. https：//www. gov. uk/drug-safety-update/antiepilepticdrugs-updated-advice-on-switching-between-different-manu‐facturers-products

[8]李新剛，趙志剛.從臨床療效角度談原研藥和仿制藥的區(qū)別[J].藥品評(píng)價(jià)，2013，10（12）：8-12，21.

[9]Berg MJ， Gross RA， Haskins LS，et al. Generic substitution in the treatment of epilepsy： patient and physician percep‐tions[J]. Epilepsy Behav，2008，13（4）：693-699.

[10] Dutta S， Reed RC. Distinct absorption characteristics of oral formulations of valproic acid/divalproex available in the United States[J]. Epilepsy Res， 2007，73（3）：275-283.