環(huán)孢素(ciclosporin)

1概述

環(huán)孢素是公認(rèn)的窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）之一，被我國、日本、加拿大等國家的NTIDs目錄收錄[1-3]。

環(huán)孢素是由11個氨基酸組成的環(huán)狀分子，屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑家族。1983年，環(huán)孢素經(jīng)FDA批準(zhǔn)使用，應(yīng)用于器官及組織移植后的抗排斥反應(yīng)治療，它的問世使近40年來器官的存活率和患者的生存質(zhì)量都得到很大提高。環(huán)孢素是臨床應(yīng)用最廣泛的免疫抑制劑之一，主要用于器官移植、腎臟疾病和自身免疫性疾病等[4-6]。環(huán)孢素也是國內(nèi)外相關(guān)指南推薦的常用免疫抑制劑之一。

2安全用藥提示

2.1替換使用[7-10]

英國藥品與保健產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布的藥物安全信息中，建議患者固定使用同一種商品名稱的環(huán)孢素，并建議按照商品名稱開具處方和發(fā)售環(huán)孢素，因?yàn)椴煌h(huán)孢素制劑的生物利用度差別較大。美國肝移植協(xié)會在肝移植患者的長期管理建議中也指出，由于環(huán)孢素為NTIDs，雖然其仿制品達(dá)到了FDA的生物等效性標(biāo)準(zhǔn)，但在高危人群中并不完全等效，使用仿制品時一定要非常謹(jǐn)慎，不同品牌的仿制藥之間替換是非常危險的，可能導(dǎo)致血藥濃度降低，排斥風(fēng)險增加。改善全球腎臟病預(yù)后（KDIGO）組織發(fā)布的腎移植指南指出，醫(yī)生及腎移植受者應(yīng)及時了解使用藥物是原研品還是仿制品，建議在為腎移植受者選用仿制品時謹(jǐn)慎行事。理想情況下，一種仿制藥品只有得到充分的療效和安全性的循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證后才能應(yīng)用。

2.2警示

對環(huán)孢素及其任何賦形劑過敏者、3歲以下兒童和18歲以下類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者、有病毒感染時、妊娠和哺乳期婦女禁用，環(huán)孢素不能與他克莫司同時服用，用藥期間應(yīng)避免使用腎毒性藥物、高鉀食品、高鉀藥物和保鉀利尿藥。乳化型環(huán)孢素以及口服液和非乳化型環(huán)孢素軟膠囊以及口服液不具有生物等效性，在沒有醫(yī)生監(jiān)測的情況下不能替換使用。如果采用相同的谷濃度，前者（乳化型制劑）中環(huán)孢素的暴露量高于后者（非乳化型）。接受高劑量非乳化型環(huán)孢素（山地明）治療的患者如果替換服用乳化型環(huán)孢素（新山地明）時，要特別小心。環(huán)孢素的主要不良反應(yīng)為肝、腎損害，常見肝酶、膽紅素、肌酐和尿素氮水平增高，嚴(yán)重時可致肝、腎衰竭。環(huán)孢素口服最大耐受劑量為10 g（大約150 mg/kg），伴隨一些相對輕度的臨床后果，如嘔吐、嗜睡、頭痛、心動過速，以及少數(shù)患者出現(xiàn)中度嚴(yán)重的可逆性腎功能損傷。但是，曾報道過早產(chǎn)新生兒因偶然環(huán)孢素注射過量后，出現(xiàn)嚴(yán)重的中毒癥狀。目前有關(guān)急性環(huán)孢素過量的經(jīng)驗(yàn)有限，應(yīng)采取一般支持措施和對癥治療，如催吐和洗胃可能有效，環(huán)孢素?zé)o法完全被透析清除，也不能通過活性炭血液灌流被完全清除[4]。

2.3治療監(jiān)測[4，8]

環(huán)孢素在治療劑量下的生物利用度個體差異較大，其口服吸收低且不規(guī)則，口服生物利用度在腎移植受者中為5%～89%，以致不同個體在口服相同劑量后，血藥濃度差異非常大。而環(huán)孢素的生物利用度與其制劑的工藝密切相關(guān)。建議在未進(jìn)行治療監(jiān)測的情況下，避免替換使用不同商品名或制劑的環(huán)孢素產(chǎn)品。2016版《中國腎移植受者免疫抑制治療指南》指出，環(huán)孢素的目標(biāo)谷濃度參考值：術(shù)后1個月內(nèi)200～350 ng/mL，1～3個月150～300 ng/mL，3～12個月100～250 ng/mL，1年以上大于50 ng/mL。環(huán)孢素的目標(biāo)峰濃度參考值：術(shù)后1個月內(nèi)1 000～1 500 ng/mL，1～3個月800～1 200 ng/mL，3～12個月600～1 000 ng/mL，1年以上大于400 ng/mL。

2.4相互作用[4]

環(huán)孢素是一種CYP3A4和多種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白的抑制劑，如并用的藥物是CYP3A4或P-糖蛋白或兩者的作用底物，血藥濃度可能增加。環(huán)孢素可能使地高辛、秋水仙堿、潑尼松龍、HMG-CoA還原酶抑制物（他汀類藥物）和瑞格列奈、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、西羅莫司、依托泊苷、阿利吉侖、波生坦或達(dá)比加群的清除率下降；另外，環(huán)孢素并用NSAIDs，特別是失水時可能促進(jìn)腎功能不全的發(fā)生（表1），環(huán)孢素與許多藥物之間有明確的相互作用（表2～3）。環(huán)孢素治療期間接種疫苗后，其作用效果可能會下降，應(yīng)避免使用活疫苗。環(huán)孢素與葡萄柚汁同時服用可增加環(huán)孢素的生物利用度。

參考文獻(xiàn)

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