奧沙利鉑(oxaliplatin)

1概述

奧沙利鉑是窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）[1-2]，加拿大DrugBank數(shù)據(jù)庫將其列入NTIDs目錄[3]。

奧沙利鉑作為第3代鉑類抗腫瘤藥，被廣泛應(yīng)用于全球消化道腫瘤患者的化療中，其在中國市場主要應(yīng)用在結(jié)直腸癌以及肝細(xì)胞癌的化療。奧沙利鉑既為我國醫(yī)保用藥，又被列入國家基本藥物目錄[4]，是臨床常用的主要抗腫瘤藥物之一。奧沙利鉑與其他藥物聯(lián)合的方案療效確切，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分，為美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南等眾多指南所推薦[5-6]。

2用藥安全提示

2.1替換使用

盡管替換使用奧沙利鉑的研究少見，對不同企業(yè)生產(chǎn)的奧沙利鉑制劑，仍應(yīng)謹(jǐn)慎替換或不替換。

2.2警示[7]

奧沙利鉑禁用于對鉑類衍生物過敏者、妊娠期和哺乳期婦女、嚴(yán)重腎功能不全者、化療前有骨髓抑制者、周圍感覺神經(jīng)病變者、現(xiàn)有或既往有外周神經(jīng)病變者禁用[4]。①當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重/威脅生命（4級）的腹瀉、嚴(yán)重（3～4級）的中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L），發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（不明原因發(fā)熱，無臨床和微生物學(xué)依據(jù)證明感染，伴隨中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)<1.0×109/L，單次溫度>38.3℃或持續(xù)發(fā)熱溫度>38℃超過1 h）或嚴(yán)重（3～4級）的血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)<50×109/L）時(shí)，必須停用奧沙利鉑直至癥狀改善或消除，并且須將奧沙利鉑臨床應(yīng)用劑量從85 mg/m2降到65 mg/m2（晚期腫瘤化療）或75 mg/m2（輔助化療），并且相應(yīng)降低5-氟尿嘧啶應(yīng)用的劑量。②已有報(bào)道接受奧沙利鉑治療患者發(fā)生敗血癥、中性粒細(xì)胞減少性敗血癥和感染性休克，包括致死結(jié)果。當(dāng)出現(xiàn)這些事件時(shí)，應(yīng)停用奧沙利鉑。③在奧沙利鉑治療中已有彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）事件報(bào)告，包括致死結(jié)果。如發(fā)生DIC，應(yīng)停止奧沙利鉑治療并給予適當(dāng)?shù)奶幚?。④如果有無法解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生，如無痰性干咳、呼吸困難、肺泡啰音或出現(xiàn)有放射影像學(xué)依據(jù)的肺浸潤，應(yīng)立即停止應(yīng)用該藥直至進(jìn)一步肺部檢查確定已排除發(fā)生間質(zhì)性肺炎的可能。⑤溶血性尿毒癥綜合征（HUS）是危及生命的一種不良反應(yīng)，在首次出現(xiàn)任何微血管溶血性貧血的征兆時(shí)應(yīng)停用奧沙利鉑，例如伴隨血小板減少的血紅蛋白快速下降、血清膽紅素升高、血清肌酐升高、血尿素氮升高或乳酸脫氫酶（LDH）升高。在停止治療后，腎衰竭可能不可逆，需要進(jìn)行透析。⑥如果不能確定肝功能檢查結(jié)果的異?；蜷T靜脈高壓癥是由肝轉(zhuǎn)移引起，應(yīng)考慮由奧沙利鉑引起的極少見的肝血管異常的可能性。⑦Q-T間期延長可能會導(dǎo)致出現(xiàn)包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速在內(nèi)的室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加，其結(jié)果可能是致命的。在有Q-T間期延長病史或傾向的患者中，正在接受已知會延長Q-T間期藥物的患者，以及存在電解質(zhì)紊亂如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥的患者，應(yīng)慎用本品。如果出現(xiàn)Q-T間期延長，應(yīng)停止奧沙利鉑治療。⑧奧沙利鉑的上市后不良反應(yīng)報(bào)告包括急性冠脈綜合征（包括心肌梗死、冠狀動脈痙攣和心臟停搏）。若出現(xiàn)急性冠脈綜合征，根據(jù)個(gè)體獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估，可能需要中斷或終止奧沙利鉑治療。⑨奧沙利鉑的上市后不良反應(yīng)報(bào)告還包括心律失常類疾?。òň徛托穆墒С?、心動過速和房顫）。若出現(xiàn)心律失常類疾病，根據(jù)個(gè)體獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估，可能需要中斷或終止奧沙利鉑治療。

2.3治療監(jiān)測

①該藥應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤醫(yī)師的監(jiān)督下使用，特別是與具有潛在神經(jīng)毒性的藥物聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測其神經(jīng)學(xué)安全性。奧沙利鉑最常產(chǎn)生造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道副作用，推薦定期進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以評估其引起的急性或慢性周圍神經(jīng)病變。②在治療后出現(xiàn)血液學(xué)毒性（由基線血細(xì)胞計(jì)數(shù)值證實(shí)，如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×10⁹/L或血小板計(jì)數(shù)<75×10⁹/L），應(yīng)推遲下一周期的治療，直到血液學(xué)指標(biāo)恢復(fù)到可接受的水平。③在奧沙利鉑初次治療前和其后每個(gè)周期前要進(jìn)行含有白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重/威脅生命（4級）的腹瀉、嚴(yán)重（3～4級）的中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×10⁹/L），發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（不明原因發(fā)熱，無臨床和微生物學(xué)證據(jù)證明感染，伴隨中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)<1.0×10⁹/L，單次溫度>38.3℃或持續(xù)發(fā)熱溫度>38℃超過1 h）或嚴(yán)重（3～4級）的血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)<50×10⁹/L）時(shí)，必須停用奧沙利鉑直至癥狀改善或消除，并且須將奧沙利鉑臨床應(yīng)用劑量從85 mg/m2降到65 mg/m2（晚期腫瘤化療）或75 mg/m2（輔助化療），并且相應(yīng)降低5-氟尿嘧啶的使用劑量[7]。

2.4相互作用

在每2周給藥的患者中觀察到85 mg/m2奧沙利鉑和輸注5-氟尿嘧啶之間沒有藥代動力學(xué)相互作用，但在每3周給予130 mg/m2奧沙利鉑的患者中觀察到5-氟尿嘧啶的血漿水平約增加20%。體外試驗(yàn)中，下列藥物不能取代血漿蛋白上的鉑：紅霉素、水楊酸鹽、丙戊酸鈉、格拉司瓊和紫杉醇。在體外研究中，奧沙利鉑既不被CYP450同工酶代謝，也不抑制CYP450同工酶。因此，預(yù)計(jì)在患者體內(nèi)不會有CYP450介導(dǎo)的藥物間相互作用。由于含鉑品種主要通過腎臟消除，雖還未進(jìn)行特定的研究，但是合用有潛在腎臟毒性的化合物可能會降低這些產(chǎn)品的清除率。將奧沙利鉑與其他已知會導(dǎo)致Q-T間期延長的藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，如果出現(xiàn)與此類藥物合用的情況，應(yīng)密切監(jiān)測Q-T間期。將奧沙利鉑與其他已知會導(dǎo)致橫紋肌溶解癥的藥物合用也應(yīng)謹(jǐn)慎[7]。

參考文獻(xiàn)

[1]Zhang P， Shi L， Zhang T， et al. Piperlongumine potentiates the antitumor efficacy of oxaliplatin through ROS induction in gastric cancer cells[J]. Cell Oncol （Dordr）， 2019， 42（6）： 847-860.

[2]Li XX， Yin J， Tang J， et al. Determining the balance between drug efficacy and safety by the network and biological sys‐tem profile of its therapeutic target[J]. Front Pharmacol， 2018，9：1245.

[3]DrugBank. Narrow therapeutic index drugs[EB/OL]. [2020-07-01].https：//www.drugbank.ca/categories/DBCAT003972.

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[5]中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南2020[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2020：88.

[6]Ajani JA， DAmico TA， Almhanna K， et al.Gastric cancer， version 3.2016， NCCN clinical practice guidelines in oncolo‐gy[J]. J Natl Compr Canc Netw， 2016，14（10）：1286-1312.

[7]賽諾菲（杭州）制藥有限公司.注射用奧沙利鉑（樂沙定）說明書[Z].（2017-11-07）[2020-07-01].