IgG4相關(guān)性肺病1例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

許兵 丁旭春 黃奕娟 潘俊杰 樓雅芳 任興昌

[摘要] IgG4相關(guān)疾?。↖gG4-RD）是一種全身性自身免疫疾病，可累及全身多個(gè)臟器，其肺部表現(xiàn)包括肺實(shí)變、支氣管血管束增厚、間質(zhì)受累等。為提高對IgG4相關(guān)性肺疾病的認(rèn)識(shí)及診治水平，回顧分析了1例病理確診的IgG4相關(guān)性肺疾病，同時(shí)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納總結(jié)?；颊吣校?2歲，以肺彌漫性實(shí)變起病，經(jīng)我院CT引導(dǎo)下行肺穿刺活檢術(shù)，活檢組織病理示纖維組織增生伴小區(qū)席紋樣改變，漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等浸潤，免疫組化示數(shù)目眾多的漿細(xì)胞（+），IgG4（+）。血清IgG4水平示3200.0 mg/dL[（3.0～201.0）mg/dL]。診斷IgG4相關(guān)性肺疾病，予甲潑尼龍片口服，5個(gè)月后胸部CT復(fù)查示肺部病灶較前吸收。血清IgG4濃度升高和淋巴細(xì)胞增多的病理證據(jù)是IgG4-RD的特征性表現(xiàn)，是正確診斷的必要條件。IgG4-RD對激素治療敏感。報(bào)道這一例僅累及肺部的病例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)以提高對 IgG4相關(guān)性肺疾病的認(rèn)識(shí)。

[關(guān)鍵詞] IgG4相關(guān)性肺疾病;診斷;機(jī)化性肺炎

[中圖分類號(hào)] R563? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] C? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）33-0162-05

[Abstract] IgG4-related disease（IgG4-RD） is a systemic autoimmune disease that can affect multiple organs throughout the body. Its pulmonary manifestations include pulmonary consolidation， thickening of bronchial vascular bundLes， and interstitial involvement. In order to improve the understanding and diagnosis and treatment of IgG4-related lung diseases， a case of pathologically confirmed IgG4-related lung diseases was retrospectively analyzed， and the literature was reviewed. The patient was a 52-year-old male patient with diffuse lung consolidation. After CT-guided lung biopsy in our hospital， the biopsy histopathology showed fibrous tissue proliferation with storiform changes in patterns， infiltration of plasma cells and lymphocytes， etc.. The immunohistochemistry showed a large number of plasma cells （+）， IgG4 （+）. The serum IgG4 level showed 3200.0mg/dL（3.0-201 mg/dL）. He was diagnosed with IgG4-related lung disease. He was given methylprednisolone tablets orally. After five months， the chest CT reexamination showed that the lung lesions were absorbed compared with before.The pathological evidence of elevated serum IgG4 concentration and lymphocytosis is a characteristic manifestation of IgG4-RD， which is a necessary condition for correct diagnosis.IgG4-RD is sensitive to hormone therapy. This article reports this case involving only the lungs and reviews the literature to improve the understanding of IgG4-related lung diseases.

[Key words] IgG4-related lung disease; Diagnosis; Organizing pneumonia

IgG4相關(guān)性疾病是近年來公認(rèn)的免疫介導(dǎo)的系統(tǒng)性疾病，其特點(diǎn)是腫脹性病變伴有豐富的IgG4陽性漿細(xì)胞侵潤和血清IgG4濃度升高[1]。2001年Hamano等在自身免疫性胰腺炎中首先報(bào)道[2]，后來逐步認(rèn)識(shí)到IgG4相關(guān)性疾病可累及淚腺、唾液腺、肺、胰腺、膽囊膀胱、腎臟和腹膜后。這種疾病常誤認(rèn)為感染、癌癥及其他免疫介導(dǎo)的疾病，例如干燥綜合征、肉芽腫性血管炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎等。IgG4相關(guān)性肺疾病可累及支氣管壁、支氣管血管周圍束、肺泡間膈、胸膜和縱膈淋巴結(jié)，臨床可表現(xiàn)為氣道疾病、繼發(fā)性機(jī)化性肺炎、間質(zhì)性肺疾病、炎性假瘤、淋巴結(jié)腫大和胸膜炎等[3]。該疾病臨床少見，容易誤診?；仡櫛驹捍_診一例表現(xiàn)為肺部實(shí)變及胸腔積液的IgG4相關(guān)性肺疾病，以加深臨床醫(yī)生對IgG4相關(guān)性肺疾病的認(rèn)知。

1 臨床資料

患者，男，52歲，工人，因“活動(dòng)后氣急4月余”于2018年7月18日入住浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣興醫(yī)院。患者2018年3月出現(xiàn)活動(dòng)后氣急，爬2樓即有癥狀，伴咳嗽，痰少不易咳出，無喘鳴，無呼吸困難，無胸悶胸痛，無咯血，無下肢浮腫，無發(fā)熱盜汗，未予重視。2018年6月外院肺部CT提示：“兩側(cè)支氣管擴(kuò)張伴感染，左肺膨脹不全伴胸膜增厚粘連，左側(cè)胸廓塌陷，左肺容積縮小，左側(cè)胸腔積液及右肺下葉肺大泡”（圖1、2），未進(jìn)一步診治，上述癥狀進(jìn)行性加重，遂至我院門診，擬“機(jī)化性肺炎”收治入院。病來精神、胃納、夜寐尚可，二便正常，體重近1年減輕5 kg。既往20年前有“黃疸性肝炎”病史，3年前有“糜爛性胃炎”病史，目前無腹痛、噯氣反酸等不適，未用藥。否認(rèn)高血壓、糖尿病等疾病史，否認(rèn)食物藥物過敏史。有吸煙史20余年，每日1～2包。入院查體：T：36.6℃，P：75次/min，R：20次/min，BP：113/66 mmHg，神清，精神可，面色自如，呼吸平穩(wěn)，球結(jié)膜無水腫，口唇無紫紺，咽稍紅，兩側(cè)扁桃體無腫大，淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大，頸靜脈無充盈，氣管居中，兩肺呼吸音稍粗，左肺呼吸音稍偏低，未聞及明顯干濕啰音。HR：75次/min，律齊，各瓣膜區(qū)聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平坦，無壓痛及肌衛(wèi)，肝脾肋下未及腫大，肝腎區(qū)叩痛（-），雙下肢無水腫，無杵狀指，NS（-）。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞3.93×109/L，中性粒細(xì)胞（%）68.2%，淋巴細(xì)胞（%）20.1%，中性粒細(xì)胞2.68×109/L，紅細(xì)胞4.14×1012/L，血紅蛋白118 g/L，血小板110×109/L，快速CRP 22.7 mg/L;血?dú)夥治觯簆H值7.38，二氧化碳分壓48.9 mmHg，氧分壓188.0 mmHg，全血二氧化碳總量30 mmol/L實(shí)際碳酸氫根28 mmol/L，乳酸0.9 mmol/L;抗核抗體譜測定+抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均陰性;凝血功能常規(guī)、肝腎功能及腫瘤指標(biāo)均正常;免疫功能：免疫球蛋白A 1.60 G/L（0.70～4.00 G/L），免疫球蛋白G 33.20 G/L（7.00～16.00 G/L），免疫球蛋白M 0.90 G/L（0.40～2.30 G/L），免疫球蛋白E 32.30 IU/ML（0.00～165.00 IU/ML），補(bǔ)體30.94 G/L（0.80～1.80 G/L），補(bǔ)體40.21 G/L（0.10～0.40 G/L）。B超提示雙側(cè)頸部、腋下、鎖骨上窩淋巴結(jié)無腫大。肝膽胰脾、雙腎及腹膜后淋巴結(jié)B超未見異常。心超：左室心肌松弛性減退，余未見異常。肺通氣+彌散功能提示輕度限制性通氣功能障礙，彌散功能正常。2018年7月20日胸部增強(qiáng)CT：左肺上葉外帶見弧形片狀高密度影，內(nèi)見含氣支氣管影，增強(qiáng)后未見明顯強(qiáng)化;縱隔內(nèi)見多發(fā)明顯腫大淋巴結(jié)，部分邊界不清（圖3～4），對照前片病灶進(jìn)展。于2018年7月22日行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，病理提示：（左上肺穿刺）慢性炎癥伴增生、玻璃樣變的纖維化組織伴小區(qū)席紋樣改變，纖維組織中有較多CD38+漿細(xì)胞。免疫組化：TTF-1+、Ki-67少數(shù)+，Napsin-A-，P53弱+，CK支氣管結(jié)構(gòu)+，CD163較多散在組織細(xì)胞+。IgG4較多+（90個(gè)/高倍視野），黏液卡紅未見病原體，剛果紅及偏振光觀察未見橘紅色、綠色樣變，可符合IgG4相關(guān)肺疾?。ǚ馊龍D6～8）。進(jìn)一步行血清免疫球蛋白G亞類測定、免疫球蛋白G1 1610 mg/dL（405～1011 mg/dL）、免疫球蛋白G2 1120 mg/dL（169～786 mg/dL）、免疫球蛋白G3 140 mg/dL（11～85 mg/dL）、免疫球蛋白G4 3200.0 mg/dL（3.0～201 mg/dL）;尿、血清免疫固定電泳未見明顯單克隆免疫球蛋白;尿輕鏈蛋白：尿KAP輕鏈 3.26 mg/dL（0.00～0.71 mg/dL），尿LAM輕鏈 0.38 mg/dL（0.00～0.39 mg/dL），尿輕鏈KAP/LAM比值7.86（0.75～4.50）。2018年8月9日浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨髓穿刺結(jié)果：穿刺部位髂后上嵴骨髓象未見典型血液病表現(xiàn)?？紤]診斷IgG4相關(guān)性肺疾病，予口服甲潑尼龍片 32 mg，qd出院。1個(gè)月后患者來我科隨診，氣急癥狀明顯改善，能爬6樓，胸部CT復(fù)查示病灶較前好轉(zhuǎn)（圖5），復(fù)查血清IgG濃度示1460 mg/dL（700～1600 mg/dL），已降至正常水平。之后每2周減少8 mg/d，減至16 mg/d;維持2周后每2周減少4 mg/d，維持劑量為4 mg/d。隨訪至2018年12月6日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查肺部CT示左上肺病灶吸收（圖6）。

2 討論

2.1 IgG4-RD發(fā)病機(jī)制

IgG4-RD是一種新興的免疫介導(dǎo)的疾病，可以累及身體任何器官，目前許多研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)對IgG4-RD遺傳易感性、誘發(fā)因素、發(fā)病機(jī)制及病理進(jìn)行研究，先前的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)44%的自身免疫性胰腺炎患有過敏性疾病，其他研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD和過敏性疾病有共同的免疫特征，即Th2細(xì)胞因子占優(yōu)勢[4]，能產(chǎn)生Th2相關(guān)的細(xì)胞因子白介素-10，白介素-10與IgE和Ig4產(chǎn)生有關(guān)。Th2相關(guān)的細(xì)胞因子還可以誘導(dǎo)IgE向Ig4轉(zhuǎn)換[5]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)漿母細(xì)胞數(shù)量與血清IgG4水平及疾病的活動(dòng)性呈正相關(guān)，認(rèn)為漿母細(xì)胞是IgG4-RD的重要標(biāo)志。CD4+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD4+CTL）和濾泡輔助T細(xì)胞（T cells of follicular helper，Tfh）在促進(jìn)B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞、抗體類型轉(zhuǎn)變、IgG4產(chǎn)生增多、形成生發(fā)中心等方面起關(guān)鍵作用[6-8]。除此之外，漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞亦可能通過α干擾素介導(dǎo)的途徑促進(jìn)IgG4生成導(dǎo)致發(fā)病[9]。調(diào)節(jié)性B細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亦涉及疾病過程[10]。過敏性疾病的發(fā)病和嚴(yán)重程度與IgG4-RD之間的關(guān)系還沒有足夠的證據(jù)支持。在過去的10年里，這種疾病已經(jīng)綜合成一種統(tǒng)一的全身性疾病，幾乎累及每個(gè)器官，但最常見的是累及腺體，如胰腺、膽道、頜下腺、腮腺、淚腺、腹膜后和淋巴結(jié)。單純累及肺部較少見，國外一項(xiàng)橫斷面研究顯示，14%的IgG4-RD患者有肺或者胸膜病變[11]。

2.2 IgG4相關(guān)性肺疾?。↖gG4-RLD）臨床表現(xiàn)

一般來說，IgG4-RD患者幾乎沒有呼吸道癥狀，40%～50%的患者有過敏性鼻炎和（或）哮喘病史。IgG4-RLD的臨床癥狀呈非特異性，可表現(xiàn)為咳嗽、喘息、胸悶、胸痛、咯血、發(fā)熱等。IgG4-RLD可累及呼吸道、肺實(shí)質(zhì)、間質(zhì)、縱膈和胸膜，臨床癥狀取決于病灶位置。與其他年齡組或女性相比，中老年男性更容易診斷出IgG4-RLD，診斷時(shí)的中位年齡約60歲，這與其他容易發(fā)生在女性的自身免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等不同。目前仍不明確IgG4-RD患者肺部受累的發(fā)生率。Mayo Clinic回顧臨床資料發(fā)現(xiàn)127例診斷IgG4-RD的患者中同時(shí)有肺部或者胸膜受累的有16例[12]。大多數(shù)IgG4-RD伴有或繼發(fā)自身免疫性胰腺炎，單純累及肺少見。在這些研究中，肺受累被定義為臨床或X線可明確的兩肺區(qū)域。當(dāng)包括大氣道及各級支氣管病變時(shí)，則肺部受累發(fā)生率可能會(huì)更高。Takato等[13]報(bào)道了1例59歲男性患者，該患者僅表現(xiàn)兩肺間質(zhì)性肺炎，經(jīng)胸腔鏡肺組織活檢，診斷IgG4相關(guān)性間質(zhì)性肺炎，不伴有自身免疫性胰腺炎及其他系統(tǒng)病變。國內(nèi)劉涌、李燕等分別于2012、2016年各自報(bào)道一例僅累及肺的IGg4-RLD。本文中該病例亦僅累及肺部，臨床表現(xiàn)活動(dòng)后氣急，亦無其他系統(tǒng)自身免疫性疾病的證據(jù)。

2.3 IgG4-RLD肺部影像學(xué)

IgG4-RLD影像學(xué)缺乏特異性，但是CT表現(xiàn)有如下特征。CT最常見的表現(xiàn)是肺門和縱膈淋巴結(jié)腫大，在80%或更多的IgG4-RLD患者中被發(fā)現(xiàn)。支氣管血管束增厚也很常見。國外有學(xué)者將影像學(xué)分為以下基本類型：腫塊或結(jié)節(jié)（磨玻璃結(jié)節(jié)或者實(shí)性結(jié)節(jié)）、間質(zhì)性肺炎型（磨玻璃樣改變、蜂窩樣改變、牽拉性支氣管擴(kuò)張、彌漫性實(shí)變）、支氣管血管集束征[2]。結(jié)節(jié)型常表現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)狀實(shí)變影，邊界不清，與腫瘤性病變類似。椎體旁區(qū)域的軟性腫塊很少觀察到，但在IgG4-RLD中是纖維化的特征。間質(zhì)性肺炎型表現(xiàn)為兩肺多發(fā)彌漫性實(shí)變影、磨玻璃影或條索狀陰影，多分布肺野外帶或氣道周圍。血管集束型表現(xiàn)支氣管血管束增寬及氣道周邊小結(jié)節(jié)影。約24%的患者累及胸膜，有時(shí)胸腔積液是僅有的肺部表現(xiàn)，甚至可以表現(xiàn)為彌漫性波浪狀胸膜增厚，需與惡性間皮瘤鑒別[14-16]。本病例影像學(xué)表現(xiàn)左上肺外周弧形實(shí)變影，伴少量胸腔積液，符合間質(zhì)性肺炎型影像學(xué)特點(diǎn)，亦累及胸膜。

2.4 IgG4-RD血清學(xué)檢查

多數(shù)IgG4-RD血清IgG4水平顯著升高，但是血清IgG4升高仍不能確診本病，而且3%～30%的IgG4-RD患者血清IgG4水平在正常范圍，所以血清IgG4水平不高仍不能排除該診斷。有一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，血清IgG4濃度>1350 mg/L時(shí)，診斷IgG4-RD的敏感性和特異性分別是97.0%、79.6%[17]。血清IgG4的升高水平與所涉及的器官范圍有關(guān)，全身累及越廣泛，血清IgG4升高的可能性越大[18-21]。北京協(xié)和醫(yī)院的研究顯示，該院診斷為IgG4-RD的患者94.1%出現(xiàn)血清IgG4明顯升高（≥1350 mg/L）。此外89.5%的患者血清IgE水平增高，有變態(tài)反應(yīng)史患者的外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)和IgG4水平顯著升高;約一半患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和超敏C反應(yīng)蛋白水平在正常范圍;少數(shù)患者類風(fēng)濕因子、抗核抗體等自身抗體低滴度陽性，補(bǔ)體C3、C4下降[22]。補(bǔ)體水平是一些IgG4-RD患者，特別是腎臟疾病患者疾病活動(dòng)的有用指標(biāo)，大多數(shù)IgG4相關(guān)的腎小管間質(zhì)性腎炎在疾病復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥。支氣管肺泡灌洗液檢測顯示淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢，但CD4+/CD8+比值沒有特異性。目前有研究顯示，血清學(xué)陽性與血清學(xué)陰性的IgG4-RD患者外周血漿母細(xì)胞數(shù)都會(huì)增加，而且兩者間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示外周血漿母細(xì)胞數(shù)可能是潛在的診斷指標(biāo)[18]。目前的診斷共識(shí)表明診斷需滿足兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：（1）血清IgG4濃度>1350 mg/L;（2）IgG4+/IgG漿細(xì)胞比例>40%和（或）>10 IgG4+/HPF。本例患者IgG4 3200 mg/dL，顯著升高，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.5 IgG4-RD組織病理學(xué)

組織病理學(xué)檢查是診斷IgG4-RD的重要依據(jù)。特征性的組織學(xué)包括大量的IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤、纖維化、動(dòng)脈炎、閉塞性靜脈炎[2]。但活檢標(biāo)本中存在的顯著IgG4漿細(xì)胞浸潤對IgG4-RD診斷沒有特異性。IgG4漿細(xì)胞廣泛浸潤通常見于惡性腫瘤、肉芽腫性血管炎、嗜酸性肉芽腫性血管炎及多中心性Castleman病。病灶中存在席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎則提高了診斷的特異性，但臨床與病理密切聯(lián)系是必不可少的[23]。目前IgG4-RD的診斷大多依據(jù)2011年日本學(xué)者提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）臨床檢查發(fā)現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)器官出現(xiàn)彌漫性/局限性腫脹或腫塊;（2）血清IgG4濃度≥1350 mg/L;（3）組織病理學(xué)檢查：①密集的淋巴漿細(xì)胞浸潤和纖維化，②IgG4+漿細(xì)胞浸潤：IgG4+/IgG+漿細(xì)胞大于40%和（或）IgG4+漿細(xì)胞大于10個(gè)/HPF;符合（1）+（2）+（3）為確定診斷，符合（1）+（3）為疑似診斷，符合（1）+（2）為可能診斷。本病例出現(xiàn)顯著席紋狀纖維化，未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及免疫母細(xì)胞，符合IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.6 IgG4-RLD的治療

IgG4-RLD治療的目的是維持肺功能，肺纖維化和支氣管哮喘可能導(dǎo)致肺功能不全，對于有癥狀和疾病活動(dòng)性高的患者，建議采用全身性皮質(zhì)類固醇治療，對于哮喘癥狀，可選擇吸入性皮質(zhì)類固醇，但效果有限。據(jù)2015年《IgG4相關(guān)性疾病管理和治療的國際共識(shí)指南》（International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease），IgG4-RD 誘導(dǎo)緩解期的潑尼松龍起始劑量0.6 mg/（kg·d），持續(xù)2～4周;然后逐漸減少至5 mg/d的維持劑量[24]，這取決于臨床改善、生化指標(biāo)，尤其是血清IgG4濃度。對類固醇抵抗性患者，應(yīng)重新審視診斷。生物分子靶向藥物利妥昔單抗可以特異性針對CD20+B淋巴細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)靶向B淋巴細(xì)胞清除[25]，有研究表明，單用利妥昔單抗可以有效地治療IgG4-RD，但是部分IgG4-RD患者在接受治療后血清IgG4水平并未下降，且出現(xiàn)復(fù)發(fā)[26-27]。一項(xiàng)評估療效的回顧性研究顯示糖皮質(zhì)激素和利妥昔單抗在所有患者中均出現(xiàn)了臨床緩解（完全緩解或部分緩解），但復(fù)發(fā)率較高（分別為62%和100%）[28]。傳統(tǒng)免疫抑制藥物甲氨蝶呤和霉酚酸酯的有效率不到一半。根據(jù)現(xiàn)有資料，羥氯喹、英夫利昔單抗和沙利度胺可能是二線或三線策略的治療選擇。如果組織器官存在明顯纖維化，則可能對激素的治療反應(yīng)差。本例患者按指南推薦使用等效的甲潑尼龍片32 mg/d，維持4周后逐漸減量，予4 mg/d維持治療，效果較好。

IgG4-RD是一個(gè)新的免疫介導(dǎo)的疾病概念，雖然IgG4血清水平升高和病理學(xué)證據(jù)顯示淋巴細(xì)胞浸潤，且有大量IgG4陽性漿細(xì)胞是其特征性表現(xiàn)，其他胸腔內(nèi)疾病，如多中心性Catleman病和惡性腫瘤也可能出現(xiàn)類似結(jié)果。但該疾病糖皮質(zhì)激素治療效果較好，預(yù)后較好，正確診治對患者的預(yù)后非常重要，需要臨床醫(yī)師綜合臨床-血清學(xué)-組織病理學(xué)特征。針對該病的深入研究有助于探索該病的本質(zhì)，減少復(fù)發(fā)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Stone JH，Zen Y，Deshpande V.IgG4-related disease[J]. N Engl J Med，2012，366（6）：539-551.

[2] Ryu JH，Sekiguchi H，Yi ES. Pulmonary manifestations of immunoglobulin G4- related sclerosing disease[J].Eur Respir J，2012，39（1）：180-186.

[3] Umehara H，Okazaki K，Masaki Y，et al. Comprehensive diagnostic criteria for IgG4related disease（IgG4-RD）[J].Mod Rheumatol，2012，22（1）：21-30.

[4] Kanari H，Kagami SI，Kashiwakuma D，et al.Role of Th2 cells in IgG4 related lacrimal gland enlargement[J].Int Arch Allergy Immunol，2010，152：47-53.

[5] Mattoo H，Della-Torre E，Mahajan VS，et al.Circulating Th2 memory cells in IgG4related disease are restricted to a defined subset of subjects with atopy[J].Allergy，2014， 69：399-402.

[6] Akiyama M，Suzuki K，Yamaoka K，et al.Number of circulating follicular helper 2 T cells correlates with IgG4 and interleukin-4 levels and plasmablast numbers in IgG4 related disease[J].Arthritis Rheumatol，2015，67：2476-2481.

[7] Akiyama M，Yasuoka H，Yamaoka K，et al.Enhanced IgG4 production by follicular helper 2 T cells and the involvement of follicular helper 1 T cells in the pathogenesis of IgG4related disease[J].Arthritis Res Ther，2016， 18：167.

[8] Mattoo H，Mahajan VS，Maehara T，et al. Clonal expansion of CD4+ cytotoxic T lymphocytes in patients with IgG4related disease[J].J Allergy Clin Immunol，2016，138：825-838.

[9] Arai Y，Yamashita K，Kuriyama K，et al.Plasmacytoid dendritic cell activation and IFN-[alpha]production are prominent features of murine autoimmune pancreatitis and human IgG4related autoimmune pancreatitis[J].J Immunol，2015，195：3033-3044.

[10] Uchida K，Okazaki K.Roles of regulatory T and B cells in IgG4related disease[J].Curr Top Microbiol Immunol，2017， 401：93-114.

[11] Wang J，Zeng Y，Gu Y，et al.IgG4-related lung disease manifested as pneumonia in puerperium：A case report[J].Int J Clin Exp Pathol，2015，8（3）：3312-3315.

[12] Yi ES，Sekiguchi H，Peikert T，et al. Pathologic manifestations of immunoglobulin（Ig）G4 related lung disease[J].Semin Diagn Pathol，2012，29（4）：219-225.

[13] Takato H，Yasui M，Ichikawa Y，et al.Nonspecific interstitial pneumonia with abundant IgG4-positive cells infiltration，which was thought as pulmonary involvement of IgG4related autoimmune disease[J].Intern Med，2008，47（4）：291-294.

[14] Matsu S，Hebisawa A，Sakai F，etal.ImmunoglobulinG4-related lung disease：Clinicoradiological and patholgical features[J].Respirology，2013，18（3）：480-487.

[15] Choi JH，Sim JK，Oh JY，et al.A case of IgG4-Related disease presenting as massive pleural effusion and thrombophlebitis[J].Tuberc Respir Dis（Seoul），2014，76（4）：179-183.

[16] Choi IH，Jang SH，Lee S，et al. A case report of IgG4-Related disease clinically mimicking pleural mesothelioma[J].Tuberc Respir Dis（Seoul），2014，76（1）：42-45.

[17] Masaki Y，Kurose N，Yamamote M，et al.Cutoff values of serum IgG4 and histopathological IgG41 plasma cells for diagnosis of patients with IgG4 related disease[J].Int J Rheumatol，2012，2012：580 814.

[18] Wallace ZS，Mattoo H，Carruthers M，et al. Plasmablasts as a biomarker for IgG4-related disease，independent of serum IgG4 concentrations[J]. Ann Rheum Dis，2015，74（1）：190-5.

[19] Mattoo H，Mahajan VS，Della-Torre E，et al.De novo oligoclonal expansions of circulating plasmablasts in active and relapsing IgG4-related disease[J].J Allergy Clin Immunol，2014，134（3）：679-687.

[20] Kamisawa T，Okamoto A，F(xiàn)unata N. Clinicopathological features of autoimmune pancreatitis in relation to elevation of serum IgG4[J].Pancreas，2005，31（1）：28-31.

[21] Tabata T，Kamisawa T，Takuma K，et al.Serial changes of elevated serum IgG4 levels in IgG4-related systemic disease[J]. Internal Medicine，2011，50（2）：69-75.

[22] Zhang PP，Zhao JZ，Wang M，et al.The clinical characteristics of 346 patients with IgG4related disease[J].Zhong-hua Nei Ke Za Zhi，2017，56（9）：644-649.

[23] Deshpande V，Zen Y，Chan JK，et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease.Modern pathology：An official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology[J].Inc，2012，25（9）：1181-1192.

[24] Khosroshahi A，Wallace ZS，Crowe JL，et al.International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4related disease[J].Arthritis Rheumatol，2015，67（7）：1688-1699.

[25] Okazaki K，Umehara H.Current concept of IgG4related disease[J].Curr Top Microbiol Immunol，2017，401：1-17.

[26] Carruthers MN，Topazian MD，Khosroshahi A，et al.Rituximab for IgG4 related disease：A prospective，openlabel trial[J].Ann Rheum Dis，2015，74（6）：1171-1177.

[27] Ebbo M，Grados A，Samson M，et al.Longterm efficacy and safety of rituximab in IgG4 related disease：Data from a French nationwide study of thirtythree patients[J].PLoS One，2017，12（9）：e0183844.

[28] Karim AF，Bansie RD， Rombach SM，et al.The treatment outcomes in IgG4-related disease[J]. Neth J Med，2018， 76（6）：275-285.

（收稿日期：2020-07-20）