結核病患者在抗結核藥物治療中導致藥物不良反應發(fā)生的原因分析

阮錦達

[摘要] 目的 探討結核病患者在抗結核藥物治療中導致藥物不良反應發(fā)生的原因。 方法 選取2019年1～12月我院發(fā)生抗結核藥物不良反應的患者538例作為研究對象，對不良反應的發(fā)生原因進行分析。分析藥品不良反應類型、患者基本情況、給藥途徑、藥物不良反應結果、多因素導致藥物不良反應發(fā)生的獨立危險因素。 結果 538例患者中，發(fā)生新的、嚴重的不良反應有7例（1.30%）、新的、一般的不良反應有42例（7.80%）、嚴重的不良反應有128例（23.80%），一般不良反應有361例（67.10%）;538例患者中，男242例，女296例，年齡最小0歲，最大88歲，40～65歲不良反應的發(fā)生率最高，為48.10%;538例患者中，靜脈滴注、口服、皮下注射途徑最多，分別為72.02%、12.35%、9.05%;538例患者中，結果好轉(zhuǎn)298例（55.39%）、治愈227例（42.19%）、未好轉(zhuǎn)5例（0.93%）、不詳8例（1.49%），沒有發(fā)生死亡病例;年齡較大、存在肝臟疾病、糖尿病、長期飲酒是導致藥物不良反應發(fā)生的獨立危險因素（P<0.05）。 結論 臨床要充分認識抗結核藥物不良反應的常見類型、患者基本情況，根據(jù)每例患者的基本情況制訂有效地抗結核方案，對患者進行密切的觀察，以便減少、防止抗結核藥物致藥物不良反應的發(fā)生。

[關鍵詞] 結核病;抗結核藥物;藥物不良反應;發(fā)生原因

[中圖分類號] R969.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）33-0130-04

[Abstract] Objective To explore the causes of adverse drug reactions occur in anti-tuberculosis drug treatment in patients with tuberculosis. Methods A total of 538 patients with adverse reactions of anti-tuberculosis drugs in our hospital from January 2019 to December 2019 were selected as the research objects， and the causes of adverse reactions were analyzed. The types of adverse drug reactions， the basic conditions of patients， the route of administration， the results of adverse drug reactions， and the independent risk factors that lead to adverse drug reactions were analyzed. Results Among the 538 patients， 7 cases（1.30%） had new and serious adverse reactions， 42 cases（7.80%） had new and general adverse reactions， 128 cases（23.80%） had serious adverse reactions， and 361 cases（67.10%） had general adverse reactions. Among the 538 patients， 242 were males and 296 were females. The youngest was 0 years old and the oldest was 88 years old. The probability of adverse reactions was highest at 40-65 years old， which was 48.10%. Intravenous drip， oral and subcutaneous injection routes were the most， which were 72.02%， 12.35%， and 9.05% respectively. Among 538 patients， 298 patients（55.39%） had improved results and 227 cases（42.19%） cured， 5 cases（0.93%） did not improve， and 8 cases（1.49%） had unknown results. There were no deaths. Older age， liver disease， diabetes， and long-term drinking were independent risk factors for adverse drug reactions（P<0.05）. Conclusion Clinically， it is necessary to fully understand the common types of adverse reactions of anti-tuberculosis drugs and the basic conditions of patients. An effective anti-tuberculosis plan should be developed based on the basic situation of each patient， and the patients should be closely observed， to reduce and prevent adverse drug reactions caused by anti-tuberculosis drugs.

[Key words] Tuberculosis; Anti-tuberculosis drugs; Adverse drug reactions; Causes

近幾年，結核病發(fā)生率不斷升高，抗結核化學藥物是臨床治療結核病患者常用的方法，但是，該治療方法療程長，劑量比較大，容易導致抗結核期間患者出現(xiàn)程度不同、多種類型的藥物不良反應，藥物不良反應是在合格藥品正常使用下出現(xiàn)的與用藥目的無關或意外的有害反應[1]。藥物不良反應的發(fā)生會對患者的生命健康造成嚴重影響。有關報道顯示，抗結核治療期間因為抗結核藥物致藥物不良反應的發(fā)生率大約為12.6%，一般發(fā)生在胃腸道、皮膚、肝臟部位[2]。如果患者合并有糖尿病，抗結核藥物致藥物不良反應更加嚴重[3]。為了預防、減少抗結核藥物致藥物不良反應的發(fā)生，此次研究對本院結核病患者抗結核藥物致藥物不良反應的發(fā)生原因進行了分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1～12月我院發(fā)生抗結核藥物不良反應的患者538例作為研究對象，對不良反應的發(fā)生原因進行分析。538例患者中，男242例，女296例，年齡0～88歲，平均（78.6±11.4）歲。所有患者均存在盜汗、發(fā)熱、胸悶、咳嗽癥狀，經(jīng)臨床實驗室痰菌檢查、CT檢查、X線胸片檢查確診。診斷標準[4]：（1）咳痰、咳嗽時間>3周，伴隨有呼吸困難、胸痛、咯血癥狀;（2）存在午后低熱現(xiàn)象，伴隨有月經(jīng)失調(diào)、體重減輕、食欲降低、乏力、盜汗癥狀;（3）結核變態(tài)反應引起的過敏表現(xiàn)，存在結核風濕癥、泡性結膜炎、結節(jié)性紅斑。納入標準[5]：（1）患者無除肺結核之外其他病癥。（2）患者自愿進行肺結核治療護理。（3）非本地戶籍人員的肺結核患者。排除標準[6]：（1）患者有其他肺部疾病如肺癌。（2）患者對肺結核治療相關藥物過敏。（3）患者有吸毒史或長期吸煙史。本研究得到醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，患者對研究知情并同意。

1.2 方法

1.2.1 抗結核治療? 初次治療方法：使用2HRZE+4HR，強化期：使用吡嗪酰胺（河南省福林制藥廠，國藥準字：H41022614，規(guī)格：1250 mg）1250 mg，乙胺丁醇（漯河南街村全威公司，國藥準字：H20003657，規(guī)格：750 mg）750 mg，異煙肼（南陽普康藥業(yè)公司，國藥準字：H41022711，規(guī)格：300 mg）300 mg，利福平（湖南九典制藥公司，國藥準字：H43020915，規(guī)格：450 mg）450 mg，1次/d。連續(xù)治療2個月。繼續(xù)期：異煙肼300 mg，利福平450 mg，1次/d。連續(xù)治療4個月。

1.2.2 復治方法? 使用2HRZE+6HR，強化期：鏈霉素（桂林南藥公司，國藥準字：H4502084，規(guī)格：750 mg）750 mg肌內(nèi)注射，乙胺丁醇750 mg，吡嗪酰胺1250 mg，異煙肼300 mg，利福平450 mg，1次/d，連續(xù)治療2個月;繼續(xù)期：乙胺丁醇750 mg、異煙肼300 mg、利福平450 mg，1次/d，連續(xù)治療6個月。

1.2.3 不良反應判斷? 肯定：存在明確記錄的相關用藥記錄，存在臨床癥狀，異常血液檢查結果，出現(xiàn)不良反應后，再次使用同一種藥物又出現(xiàn)了同樣癥狀的患者;很可能：停用后癥狀消失，未再次使用;通過這兩項判斷藥物不良反應的發(fā)生。

1.2.4 研究方法? 在抗結核治療期間對患者的不良反應進行觀察與記錄，對表現(xiàn)形式、出現(xiàn)時間進行記錄，所有患者連續(xù)隨訪3個月。出現(xiàn)并發(fā)癥時要及時對患者的胃腸道、肝臟、營養(yǎng)神經(jīng)進行保護，同時進行抗過敏治療。根據(jù)實際情況減少抗結核藥物劑量，必要時停止所有的抗結核藥物。

1.3 觀察指標及評價標準

分析藥品不良反應類型、患者基本情況、給藥途徑、藥物不良反應結果。不良反應類型：患者治療期間對常用抗結核藥物治療后可能出現(xiàn)的不良反應進行監(jiān)測，對不良反應類型進行詳細記錄，主要有新的、嚴重的，新的、一般的，嚴重的，一般的;患者基本情況：對患者的年齡、性別、結核病分型、并發(fā)癥等進行詳細的記錄，分析不同年齡段不良反應發(fā)生情況;給藥途徑：住院治療期間對患者的用藥方法、病史等進行詳細的記錄，分析給藥途徑情況，主要有靜脈滴注、口服、靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射、吸入給藥、泵內(nèi)注射、腹膜腔內(nèi)注射、吸入劑等各患者占比情況;藥物不良反應結果：住院治療期間對患者的用藥后不良反應進行詳細的記錄，主要有好轉(zhuǎn)、治愈、未好轉(zhuǎn)、不詳、死亡等占比情況。最終將患者的所有情況電腦存檔。多因素導致藥物不良反應發(fā)生的獨立危險因素，從年齡、性別、初復治、痰涂片情況、飲酒情況、其他部位結合疾病情況、肝臟情況、腎臟疾病、糖尿病、高血壓等方面進行因素分析。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)使用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗，使用多因素Logistic回歸對相關影響因素進行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 藥品不良反應類型分析

538例患者中，發(fā)生新的、嚴重的不良反應有7例（1.30%）、新的、一般的不良反應有42例（7.80%）、嚴重的不良反應有128例（23.80%），一般的不良反應有361例（67.10%）。見表1。

2.2 患者基本情況分析

538例患者中，男242例，女296例，年齡最小的為0歲，最大的為88歲，40-65歲不良反應的發(fā)生率最高，為48.10%。見表2。

2.3 給藥途徑分析

538例患者中，靜脈滴注、口服、皮下注射途徑最多，分別為72.02%、12.35%、9.05%。見表3。

2.4 藥物不良反應結果分析

538例患者中，結果好轉(zhuǎn)298例（55.39%）、治愈227例（42.19%）、未好轉(zhuǎn)5例（0.93%）、不詳8例（1.49%），沒有發(fā)生死亡病例。見表4。

2.5 多因素導致藥物不良反應發(fā)生的獨立危險因素

多因素Logistic回歸分析顯示，年齡較大、存在肝臟疾病、糖尿病、長期飲酒是導致藥物不良反應發(fā)生的獨立危險因素（P<0.05）。見表5。

3 討論

結核病是臨床慢性傳染性疾病，感染的部位主要為肺部，患者發(fā)病后的癥狀主要為盜汗、乏力、低熱、胸悶、咳嗽，病情嚴重會對患者的生命安全造成嚴重的影響。因此，在臨床上需要及時有效對患者進行治療[8]。常用的治療方法為抗結核藥物治療，抗結核藥物聯(lián)合等，全程和足量的應用可對患者的癥狀進行有效地控制，且可以達到治愈效果[9]。但是，在抗結核藥物治療中容易出現(xiàn)各種不良反應，抗結核藥品不良反應常見為胃腸道反應、肝損害、關節(jié)損害、神級系統(tǒng)反應、血液系統(tǒng)反應等，其中以胃腸道反應所占比例最大，肝損害最值得關注，異煙肼、利福平和吡嗪酰胺均具有肝毒性，三藥聯(lián)用應高度警惕肝毒性反應發(fā)生，發(fā)生最多不良反應的藥品為吡嗪酰胺，主要關注尿酸增高和肝功能損害[10]。不良反應的發(fā)生使患者必須更換藥物，這會對最終的治療效果、患者的身體健康造成嚴重影響[11]。不良反應的發(fā)生與機體的年齡、個體化差異、病理狀態(tài)等有關。因此，對結核病患者抗結核藥物致藥物不良反應的發(fā)生原因進行分析非常重要。

此次研究結果顯示，538例患者中，男242例，女296例，年齡最小0歲，最大88歲，40～65歲不良反應的發(fā)生率最高，為48.10%，這是由于中老年人群的生理特征發(fā)生了變化，年齡增大，臟器功能減退，藥物排泄、代謝較慢，容易使藥物在體內(nèi)堆積;且老年人群合并有多種基礎疾病，通常情況下，患者接受藥物治療時，不單用一種藥物，而是多種藥物聯(lián)合作用，這會使得不良反應的概率發(fā)生提高，例如異煙肼引發(fā)肝炎發(fā)生率低，但與利福平合用時肝炎的發(fā)生率比單用要高出許多，其原因是利福平對異煙肼水解酶具有誘導作用，使有肝毒性的乙酰肼的釋放增加;藥品不良反應會造成藥物治療作用的減弱，也會使毒副作用增加或治療過度而傷害身體[12-13]。因此，臨床要遵循個體化原則，先小劑量，逐漸增加，以便降低不良反應的發(fā)生[14]。

此次研究顯示，538例患者中，靜脈滴注、口服、皮下注射途徑最多，分別為72.02%、12.35%、9.05%，這與臨床醫(yī)師用藥習慣有很大的關系，住院患者大部分使用靜脈給藥方式，藥物可以通過血液循環(huán)發(fā)揮效果，但這也會增加不良反應的發(fā)生，因此，臨床醫(yī)師在治療期間應該選擇合適的給藥方式，能口服盡量不要靜脈滴注[15]。且在患者接受治療的期間要盡早發(fā)現(xiàn)、盡早處理、密切觀察，保證患者生命安全的同時確保治療效果。

抗結核藥物治療的時間比較長，服用的藥物種類與劑量比較多，比較大。此次研究結果顯示，年齡較大、存在肝臟疾病、糖尿病、長期飲酒是導致藥物不良反應發(fā)生的獨立危險因素（P<0.05），因此，這類患者發(fā)生抗結核藥物治療不良反應的概率更高。分析原因為：（1）由于大部分患者為老年患者，其組織代謝功能較差，肝臟藥物代謝酶的活性比較低，這會使藥物代謝動力學發(fā)生明顯的變化，使抗結核藥物半衰期明顯延長、清除率下降，容易導致體內(nèi)藥物蓄積。加之老年患者存在較多的基礎疾病，抗結核藥物會使疾病加重，對臟器功能造成進一步損傷。（2）長期飲酒會使患者服用抗結核藥物期間加重肝臟負擔，容易發(fā)生肝功能損傷;由于酒精會誘導藥物代謝的有關微粒體酶細胞色素P450酶明顯增加，進而會使異煙肼轉(zhuǎn)化為毒性更強的中間代謝產(chǎn)物;加之抗結核藥物本身就對肝臟存在毒性作用，這會進一步增加肝臟的負擔。（3）糖尿病會對腎臟血管、微血管產(chǎn)生明顯的影響，加之抗結核藥物本身對腎臟的毒性作用，會使糖尿病患者服用抗結核藥物期間加重腎臟損傷。（4）年齡較小的患者，可能因為身體各方面發(fā)育不完善，對藥物的代謝不是很好，因此更容易發(fā)生不良反應。因此，臨床在對年齡較大、存在肝臟疾病、糖尿病疾病患者進行抗結核藥物治療時，要根據(jù)患者實際情況對藥物種類與劑量進行有效地調(diào)整。肝臟疾病患者要禁止使用吡嗪酰胺，并要對患者的肝臟功能進行有效地保護;糖尿病患者要積極的對血糖水平進行控制;長期飲酒的患者在治療期間，要告知其戒酒;年齡較小的患者，臨床治療中要密切觀察其反應，發(fā)現(xiàn)異常及時處理，以便降低藥物不良反應的發(fā)生，提高患者預后，保證治療效果。

綜上所述，抗結核藥品不良反應發(fā)生率高，輕則給患者帶來痛苦，重則危及生命，臨床要充分認識抗結核藥物不良反應的常見類型、患者基本情況，根據(jù)每位患者的基本情況制定有效地抗結核方案，對患者進行密切的觀察，以便減少、防止抗結核藥物致藥物不良反應的發(fā)生，減輕患者的經(jīng)濟負擔，獲得良好治療效果。

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（收稿日期：2020-07-22）