利斯的明透皮貼劑聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊輔以電針對(duì)阿爾茨海默病患者療效及依從性的影響

汪彥博 王超 嚴(yán)辭

[摘要] 目的 探討利斯的明透皮貼劑聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊輔以電針對(duì)阿爾茨海默病患者療效及依從性的影響。 方法 選取我院 2017 年 12 月～2019 年 5 月收治的阿爾茨海默病患者 150 例，根據(jù)治療方法的不同采用隨機(jī)數(shù)字表法將入組人群分為對(duì)照組和觀察組，每組各 75 例。其中對(duì)照組予復(fù)方海蛇膠囊輔以電針百會(huì)穴治療，觀察組予復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合利斯的明透皮貼劑輔以電針百會(huì)穴治療。通過比較兩組患者治療前及治療12周后蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment， MoCA）、日常生活活動(dòng)量表（Activities of daily living，ADL）和阿爾茨海默病行為病理評(píng)定量表（Behavior pathology in alzheimer's disease rating scale，BEHAVE-AD）評(píng)估兩組患者的臨床療效，通過比較兩組患者治療前及治療 12 周后藥物副反應(yīng)及脫落率評(píng)估兩組患者的依從性。 結(jié)果 經(jīng)過 12 周的系統(tǒng)治療，觀察組 MoCA 評(píng)分、ADL 評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組 BEHAVE-AD評(píng)分較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。觀察組脫落率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組藥物副反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 利斯的明透皮貼劑聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊輔以電針可以有效改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能及精神病性癥狀。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默病;精神癥狀;電針;依從性;認(rèn)知功能

[中圖分類號(hào)] R749.16? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）33-0063-05

[Abstract] Objective To explore the effect of the Lisdamine transdermal patch combined with Fufang Haishe Capsules supplemented by electroacupuncture on the efficacy and compliance of patients with Alzheimer's disease. Methods 150 Alzheimer's disease patients admitted to our hospital from December 2017 to May 2019 were selected. According to the different treatment methods， the patients were divided into a control group and an observation group according to the random number table method， with 75 cases in each group. The control group was given Fufang Haishe Capsules supplemented with electroacupuncture at Baihui points， and the observation group was given Fufang Haishe Capsules combined with Lisdeming transdermal patch supplemented with electroacupuncture at Baihui points. By comparing the two groups of patients before treatment and after 12 weeks of treatment， the Montreal Cognitive Assessment （MoCA）， activities of daily living （ADL）， behavior pathology in Alzheimer's disease rating scale （BEHAVE-AD）， and the clinical efficacy of the two groups were evaluated. The compliance of the two groups was evaluated by comparing the side effects and drop-off rates of the drugs before and after 12 weeks of treatment. Results After 12 weeks of systematic treatment， the MoCA score and ADL score of the observation group were higher than those of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The BEHAVE-AD score of the observation group was significantly lower than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.01）. The drop-off rate of the observation group was lower than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no statistical difference in side effects between the two groups（P>0.05）. Conclusion Listigmine transdermal patch combined with Fufang Haishe Capsules and electroacupuncture can effectively improve the cognitive function and psychotic symptoms of Alzheimer's disease patients.

[Key words] Alzheimer's disease; Psychiatric symptoms; Electroacupuncture; Compliance; Cognitive function

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，其主要臨床特點(diǎn)是患者認(rèn)知功能障礙和行為損害，AD對(duì)全球范圍內(nèi)老年人身心健康造成了嚴(yán)重威脅，近年來研究表明該病發(fā)病率呈不斷上升的趨勢[1]。但AD的發(fā)病機(jī)制至今尚不明確，目前普遍認(rèn)為AD是多因素、多機(jī)制共同作用的結(jié)果[2]。大部分AD患者通常具有認(rèn)知功能進(jìn)行性下降的表現(xiàn)，幻覺、激越癥狀等是AD患者普遍的行為和精神癥狀（Behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）[3]。長期研究顯示，對(duì)AD患者而言BPSD的發(fā)生非常普遍，其發(fā)生率為80%～90%，且該疾病導(dǎo)致的行為紊亂、焦慮、精神病性癥狀等后果，患者深受其害的同時(shí)也為照料者帶來巨大不便，如照料者的心理健康和經(jīng)濟(jì)水平將會(huì)承受巨大負(fù)擔(dān)，因此AD合并BPSD的治療成為了臨床治療的重點(diǎn)[4]。在臨床上，通常使用膽堿酯酶抑制劑（治療輕-中度AD）、興奮性氨基酸受體拮抗劑（治療中-重度AD）這兩類藥物治療AD患者，如多奈哌齊、新斯的明、加蘭他敏等屬于膽堿酯酶抑制劑類藥物，鹽酸美金剛片則是后者的代表藥物[5]。此外，治療AD的中成藥物有復(fù)方海蛇膠囊、天智顆粒等[6-7]，然而臨床應(yīng)用藥物過程中發(fā)現(xiàn)AD患者口服藥物的依從性較差，其主要原因可能與患者認(rèn)知功能下降及精神病性癥狀出現(xiàn)有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)使用新斯的明透皮貼劑治療AD患者，可以有效提高患者的依從性。我國于2017年12月批準(zhǔn)并允許利斯的明透皮貼劑上市[10]，該藥是全球范圍內(nèi)惟一獲批的、用以治療AD的貼劑，在治療 AD 中取得了一定成效。利斯的明是一種長效乙酰膽堿酯酶抑制劑，當(dāng)作為乙酰膽堿酯酶的底物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，它模仿乙酰膽堿與酶的結(jié)合，“展平”酶酯水解位點(diǎn)的氨基甲酸酯位點(diǎn)，抑制時(shí)間長達(dá)10 h，約10～12 h后酶被重新激活，有效增長其抑制時(shí)間[9]。目前關(guān)于利斯的明透皮貼劑療效的報(bào)道中，存在較多的是其對(duì)認(rèn)知功能的療效，但關(guān)于其對(duì)精神病性癥狀療效的報(bào)道卻鮮少有之[10]。AD 在中華醫(yī)學(xué)中病因機(jī)制復(fù)雜，屬“呆病”“低智”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為其病位在腦，系腎精虧虛、元神失養(yǎng)、神機(jī)失用，五臟關(guān)聯(lián)緊密，臨床多為虛實(shí)交錯(cuò)，乃本虛標(biāo)實(shí)之證。電針是針灸發(fā)展而來，源于中華醫(yī)學(xué)五千年傳承療法之一，電針不僅可加強(qiáng)針灸的刺激作用，且不同頻率、參數(shù)、波形所造成的刺激引起的反應(yīng)及反應(yīng)機(jī)制也大不相同[11]。因此，本研究對(duì)利斯的明透皮貼劑輔以電針對(duì)阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能及精神病性癥狀的影響展開探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標(biāo)準(zhǔn)[12]? 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者及其家屬均知曉研究目的與流程且同意，并自愿簽署同意書。（2）符合《國際疾病分類》第10版（International classification of diseases，ICD-10）中阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）伴有精神病性癥狀的阿爾茨海默病患者行為病理評(píng)定量表（BEHAVDAD）評(píng)分≥8分;（4）治療前2周未使用其他改善癡呆的藥物及抗精神藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重軀體疾病。（2）抑郁癥所致假性癡呆。（3）癡呆由其他緣由引起，如腦血管疾病、其他器質(zhì)疾病等。（4）其他各類精神行為障礙。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①無法耐受期間一切不良反應(yīng)者。②病情惡化者。③期間變更治療方案者、無法配合治療、由于其他原因中途退出者。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共150例，其中伴有精神病性癥狀的患者共114例。

1.2 一般資料

選取 2017年12月～2019年5月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的 AD 患者 150例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（75例）和觀察組（75例）。其中對(duì)照組包括男34例，女21例;伴有精神病性癥狀患者56例;年齡 51～78歲，平均（73.75±4.67）歲;病程7個(gè)月～3.8年，平均（2.43±0.59）年;MoCA評(píng)分12～26分，平均（18.64±2.58）分，ADL評(píng)分26～58分，平均（42.35±5.35），BEHAVE-AD評(píng)分22～72分，平均（24.45±6.18）分。觀察組中男38 例，女37 例;伴有精神性癥狀患者58例;年齡 51～78 歲，平均（72.97±4.11）歲;病程 8個(gè)月～5年，平均（2.69±0.74）年;MoCA評(píng)分 11～24 分，平均（17.01±2.13）分，ADL評(píng)分24～70分，平均（44.56±3.17）分，BEHAVE-AD評(píng)分 17～69分，平均（21.36±3.13）分。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已審核批準(zhǔn)本研究方案。

1.3 治療方法

觀察組患者給予復(fù)方海蛇膠囊（浙江杭康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20000130，規(guī)格：0.3 g）劑量為0.9 g，口服，每日3次，聯(lián)用利斯的明透皮貼劑（Novartis Europharm Ltd.，進(jìn)口藥品注冊證號(hào)H20170380，規(guī)格：4.6 mg（5 cm2）、9.5 mg（10 cm2）貼于上臂、上背或下背的皮膚處，起始劑量為4.6 mg，每日1次，4周后增加至9.5 mg，每日1次，輔以電針[佳健 CMNS6-1型電子針灸儀50 Hz、華佗牌針灸針（直徑 0.30 mm×25 mm）]百會(huì)穴，每日1次，每次20 min;對(duì)照組患者給予復(fù)方海蛇膠囊（浙江杭康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z2000 0130，規(guī)格：0.3 g）口服，劑量為 0.9 g，每日3次，輔以電針[佳健 CMNS6-1 型電子針灸儀50 Hz、華佗牌針灸針（直徑0.30 mm×25 mm）]百會(huì)穴，每日1次，每次20 min。兩組患者均以4周為一個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分? 采用MoCA評(píng)分對(duì)患者的認(rèn)知能力給予評(píng)估，包括定向力、注意力、語言、抽象思維、執(zhí)行力等14項(xiàng)，評(píng)分范圍為 0～30 分，分值越低提示患者的認(rèn)知能力越低[13]。

1.4.2 日常生活活動(dòng)量表（ADL）評(píng)分? 采用ADL 評(píng)分對(duì)患者的日常生活能力給予評(píng)估，評(píng)分范圍為 0～100分，<60 分提示患者生活無法自理，分值越低提示生活自理能力越差[14]。

1.4.3 阿爾茨海默病行為病理評(píng)定量表（BEHAVE-AD）評(píng)分? 精神病性癥狀采用BEHAVE-AD評(píng)分評(píng)價(jià)患者的精神病性癥狀，包括幻覺、行為紊亂、攻擊行為、日夜節(jié)律紊亂、情感障礙、偏執(zhí)及妄想觀念等共25項(xiàng)，評(píng)分范圍0～75分，分值越高精神病性行為越嚴(yán)重[15]。

1.4.4 安全性評(píng)價(jià)? 于治療期間對(duì)兩組患者的血常規(guī)、肝腎功能行常規(guī)檢測，統(tǒng)計(jì)兩組患者的副反應(yīng)情況，其中包括惡心、嘔吐、皮疹、腹瀉、頭暈、水腫等，計(jì)算兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率，并通過自制副反應(yīng)觀察量表對(duì)治療過程中的副反應(yīng)進(jìn)行比較分析。

1.4.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)? 以MoCA評(píng)分、ADL評(píng)分和BEHAVE-AD評(píng)分改善情況為依據(jù)評(píng)估療效。顯效：臨床癥狀明顯改善，MoCA療效指數(shù)≥ 20%，ADL療效指數(shù)≥20%，BEHAVE-AD 減分率≥60%;有效：臨床癥狀改善，MoCA療效指數(shù)為 12%～19%，ADL減分率12%～19%，BEHAVE-AD減分率30%～60%;若均未達(dá)到上述指標(biāo)則視為無效[16-18]。使用以下公式進(jìn)行計(jì)算：①ADL、MoCA療效指數(shù)=治療前后的分值差值占治療前分值的百分比。②BEHAVE-AD減分率=治療前后的總分差值占治療前總分的百分比。③總有效率=有效、顯效例數(shù)總和占總例數(shù)的百分比。治療前后每次評(píng)分均由同一位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，并使用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，使用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況

觀察組共計(jì)脫落 3例，2例出現(xiàn)副反應(yīng)不能耐受退出，1例自愿中途退出，其中2例伴有精神癥狀者。對(duì)照組共計(jì)脫落 12 例，2例自愿中途退出，10例無法配合治療及不耐受副反應(yīng)而退出，其中伴有精神癥狀者8例。最終有135例患者納入研究，其中觀察組72例，對(duì)照組63例。治療中觀察組脫落例數(shù)明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 治療后兩組AD患者的臨床療效比較

以不同方法治療后，觀察組的總有效率為88.89%，對(duì)照組的總有效率為66.67%，觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組AD患者治療前后的MoCA、ADL評(píng)分比較

治療前，兩組AD患者的MoCA、ADL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.673，P=0.712）。治療后，兩組AD患者的MoCA、ADL評(píng)分較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.033，P=0.027，P=0.023，P=0.017）。同時(shí)，治療后觀察組的MoCA評(píng)分和ADL評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組AD患者治療前后的BEHAVE-AD評(píng)分比較

治療前，兩組AD患者的BEHAVE-AD評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.677）。治療后，兩組AD患者的BEHAVE-AD評(píng)分較治療前顯著性降低，且觀察組AD患者的BEHAVE-AD評(píng)分顯著性低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表3。

2.5 兩組患者的副作用比較

治療期間，兩組共計(jì)有11例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，無血常規(guī)或肝腎功能異?；颊?，其中對(duì)照組出現(xiàn)惡心、皮疹、乏力各1 例，嘔吐2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%。觀察組出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈各1 例，皮疹3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.0%;兩組AD患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。同時(shí)，兩組患者不良反應(yīng)均不明顯，在未給予相應(yīng)處理的情況下，最終均自行緩解。見表4。

3 討論

AD是由多種病因引起的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，且是老年癡呆的常見類型之一，根據(jù)相關(guān)報(bào)道，AD的患病率約占老年癡呆的60%[19]。由于近年來人口老齡化不斷加劇，AD的發(fā)病率不斷攀升，患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重威脅[20]。因此，針對(duì)患者癥狀采取有效的治療方案，個(gè)體化治療，對(duì)改善 AD患者的生活質(zhì)量尤為重要。臨床發(fā)現(xiàn)，AD患者的臨床表現(xiàn)多種多樣，其中伴有BPSD的AD患者生活質(zhì)量下降更為顯著，其中表現(xiàn)最多的就是對(duì)治療的不配合，會(huì)嚴(yán)重的影響疾病預(yù)后，近年來越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注[21-23]。BPSD常見癥狀有幻覺、行為紊亂、攻擊行為、日夜節(jié)律紊亂、情感障礙、偏執(zhí)及妄想觀念等。AD患者在疾病發(fā)展的任何階段均可出現(xiàn)BPSD的癥狀，依據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度及出現(xiàn)頻率不同，不僅會(huì)對(duì)其自身疾病的恢復(fù)造成影響，且對(duì)周圍的潛在風(fēng)險(xiǎn)也不盡相同[24]，這很大程度上降低了患者及家屬的生活質(zhì)量。因此改善患者的BPSD癥狀有利于患者盡早規(guī)范治療，達(dá)到臨床治療效果[25]。迄今為止，尚無藥物能完全治愈AD，但乙酰膽堿酯酶抑制劑可顯著緩解AD患者的癥狀，且針對(duì)BPSD患者使用透皮貼劑能夠更有效地改善癥狀，這是目前研究最有效的治療方法之一[26]。尋找高效、高選擇性、毒副作用小的乙酰膽堿酯酶抑制劑。利斯的明是一種假性不可逆氨基甲酸乙酰膽堿酯酶抑制劑，其對(duì)肝功能、腎功能幾乎無影響，不良反應(yīng)輕微，服藥一段時(shí)間后，如有惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀一般可自行消失[27]。既往有針對(duì) AD 大鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，AD 大鼠接受電針頻率為 50 Hz治療后能夠獲益[28]，因此本研究輔以電針治療，穴位為百會(huì)穴，其為督脈之要穴，位于巔頂，主治神志、呆、癡疾病等。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療病例數(shù)相同，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療中觀察組共計(jì)脫落 3 例，其中2例伴有精神癥狀者。對(duì)照組共計(jì)脫落 12 例，其中伴有精神癥狀者8例，觀察組脫落例數(shù)明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，與治療前比較，兩組患者M(jìn)oCA、ADL評(píng)分均得到改善，但觀察組的升高程度較對(duì)照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后與治療前比較，兩組患者BEHAVE-AD評(píng)分均得到改善，但觀察組的下降程度較對(duì)照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。兩組患者治療3個(gè)月后，血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、心電圖等檢查均無明顯異常改變，兩組患者均出現(xiàn)不良反應(yīng)，對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)率為6.7%，觀察組發(fā)生不良反應(yīng)率為8.0%，經(jīng)減少劑量和對(duì)癥治療后癥狀緩解，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示利斯的明透皮貼劑聯(lián)合電針治療阿爾茨海默病并不明顯增加不良反應(yīng)，安全性良好，且新斯的明透皮貼劑較其他口服改善阿爾茨海默病的藥物更為便捷，適于在臨床中應(yīng)用。治療后觀察組MoCA、ADL 評(píng)分高于對(duì)照組，且觀察組BEHAVE-AD評(píng)分顯著低于對(duì)照組，說明觀察組治療效果優(yōu)于對(duì)照組。

綜上所述，新斯的明透皮貼劑聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊輔以電針治療阿爾茨海默病，與單用復(fù)方海蛇膠囊輔以電針比較，可進(jìn)一步改善患者認(rèn)知能力，提高日常生活能力，緩解AD 病理行為，從而改善患者依從性，且安全性良好。

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（收稿日期：2020-03-12）