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    腺苷受體對大鼠丙泊酚復(fù)吸行為的影響及作用機(jī)制

    2020-02-22 03:07:45董張雷王欣李軍王本福連慶泉吳彬彬
    中國現(xiàn)代醫(yī)生 2020年32期
    關(guān)鍵詞:腺苷丙泊酚

    董張雷 王欣 李軍 王本福 連慶泉 吳彬彬

    [摘要] 目的 通過靜脈自身給藥方法建立大鼠丙泊酚復(fù)吸模型(環(huán)境線索誘導(dǎo)),探討腺苷受體在丙泊酚復(fù)吸行為中的作用機(jī)制,并探討其復(fù)吸機(jī)制。 方法 (1)清潔級雄性SD大鼠24只(14~16周),采用固定比率FR1程序訓(xùn)練大鼠形成穩(wěn)定的自身給藥模型,戒斷14 d后重返原來的訓(xùn)練籠進(jìn)行環(huán)境線索誘導(dǎo)的丙泊酚復(fù)吸行為測試,測試前15 min分別腹腔注射等量溶劑和腺苷A2AR拮抗劑KW6002(0.3、1.0、3.0 mg/kg),觀察其對大鼠丙泊酚復(fù)吸行為的影響,并檢測大鼠伏隔核內(nèi)D2R的表達(dá);(2)另取24只大鼠采用FR1程序進(jìn)行自身給予蔗糖顆粒訓(xùn)練成功后,同樣戒斷14 d后進(jìn)行蔗糖復(fù)吸行為測試,在測試前15 min同樣腹腔注射等量溶劑和KW6002(0.3、1.0、3.0 mg/kg),觀察其對大鼠蔗糖復(fù)吸行為的影響;(3)準(zhǔn)備24只自發(fā)活動測試箱,分別放入24只雄性SD大鼠,適應(yīng)環(huán)境1 h后,腹腔注射腺苷A2AR拮抗劑KW6002(0.3、1.0、3.0 mg/kg)和等量溶劑作為對照,15 min后放回箱底,測試并記錄大鼠3 h內(nèi)的自發(fā)活動度。 結(jié)果 與對照組相比,腺苷A2AR拮抗劑KW6002可以劑量依賴性地增強(qiáng)環(huán)境線索誘導(dǎo)的大鼠丙泊酚復(fù)吸行為(P<0.01),并增加伏隔核區(qū)D2R表達(dá)(P<0.01)。與對照組相比,KW6002對大鼠蔗糖覓藥行為及自發(fā)活動度均無影響(P>0.05)。 結(jié)論 腺苷受體參與調(diào)節(jié)大鼠丙泊酚復(fù)吸行為,可能是通過調(diào)節(jié)伏隔核區(qū)多巴胺受體實現(xiàn)。

    [關(guān)鍵詞] 丙泊酚;復(fù)吸;腺苷;自身給藥

    [中圖分類號] R964? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701(2020)32-0035-05

    [Abstract] Objective By establishing a rat propofol relapse model(induced by environmental cues) through intravenous self-administration, to explore the mechanism of action of adenosine receptors in propofol relapse behavior and its relapse mechanism. Methods (1)24 clean-grade male SD rats(14-16 weeks). The rats were trained to form a stable self-administration model using a fixed ratio FR1 program. After 14 days of withdrawal, they were reintroduced to training-chambers for propofol relapse testing induced by environmental cues. 15 minutes before the test, the same amount of solvent and adenosine A2AR antagonist KW6002(0.3, 1.0, 3.0 mg/kg) were injected into the abdominal cavity respectively, and its effect on propofol relapse behavior of rats was observed, and the expression of D2R in the rat nucleus accumbens was tested; (2)Another 24 rats were successfully trained with self-administration of sucrose pellets by using the FR1 program. After 14 days of withdrawal, they were also given a sucrose relapse behavior test. 15 minutes before the test, the same amount of solvent and KW6002(0.3, 1.0, 3.0 mg/kg) were injected intraperitoneally) to observe its effect on the relapse behavior of sucrose in rats; (3)Prepare 24 spontaneous activity test boxes and put 24 male SD rats into them. After adapting to the environment for 1 hour, intraperitoneally inject adenosine A2AR antagonist KW6002(0.3, 1.0, 3.0 mg/kg) and the same amount of solvent as a control for 15 minutes. Then put it back to the bottom of the box, test and record the rat's spontaneous activity within 3 h. Results Compared with the control group, the adenosine A2AR antagonist KW6002 can enhance the propofol relapse behavior induced by environmental cues in a dose-dependent manner(P<0.01) and increase the expression of D2R in the nucleus accumbens(P<0.01). Compared with the control group, KW6002 had no effect on the sucrose drug-seeking behavior and spontaneous activity of rats(P>0.05). Conclusion Adenosine receptors are involved in the regulation of propofol relapse behavior in rats, which may be achieved by regulating dopamine receptors in the nucleus accumbens.

    [Key words] Propofol; Relapse; Adenosine; Self-administration

    環(huán)境線索誘發(fā)的藥物渴望和復(fù)發(fā)行為是藥物濫用的主要特征之一,是非常有挑戰(zhàn)性的臨床問題,也是成癮藥物戒斷的主要障礙。研究表明,丙泊酚具有成癮性,且停藥后使用者有再次用藥的渴求[1-2]。動物實驗同樣證明,丙泊酚停藥后具有復(fù)吸特性[3]。但目前丙泊酚的復(fù)吸機(jī)制仍未明確,深入研究機(jī)制對丙泊酚濫用患者的治療和戒斷具有指導(dǎo)意義。伏隔核(NAc)多巴胺系統(tǒng)是中腦邊緣系統(tǒng)重要組成部分,參與眾多藥物成癮過程。研究發(fā)現(xiàn),腺苷通過腺苷受體可以調(diào)控多種神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、谷氨酸和GABA等,在藥物的成癮過程中發(fā)揮作用[4-5]。故本研究采用靜脈自身給藥方式,建立大鼠丙泊酚復(fù)吸模型(環(huán)境線索誘導(dǎo)),腹腔注射腺苷A2AR,并檢測伏隔核內(nèi)D2R的表達(dá),探討腺苷受體介導(dǎo)丙泊酚復(fù)吸行為的生物學(xué)機(jī)制,現(xiàn)報道如下。

    1 動物與方法

    1.1 實驗動物

    72只雄性SD大鼠,周齡14~16周,體重250~280 g。購買于上海斯萊克實驗動物中心。分籠飼養(yǎng)于清潔級動物房內(nèi),24 h晝夜節(jié)律(9am~9pm),每日食物控制在20 g左右,自由進(jìn)水。環(huán)境溫度控制在22~24℃,相對濕度為50%~70%。動物許可證號:SYXK(浙)2010-0150。通過溫州醫(yī)科大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),實驗過程中遵守《關(guān)于善待實驗動物的指導(dǎo)性意見》原則(國家科技部2006年頒發(fā))。

    1.2 試劑及配置

    KW6002(美國sigma)溶于10%DMSO+90%ddH2O。丙泊酚(意大利阿斯利康公司,批號NK317),大鼠自發(fā)反應(yīng)操作籠(購于寧波生物科技研究所),電子天平(購于德國賽多利斯),Western blot電泳儀(購于Bio-Rad)。

    1.3 大鼠丙泊酚復(fù)吸模型建立

    大鼠頸外靜脈插管恢復(fù)7 d后開始自身給藥訓(xùn)練,訓(xùn)練方式如以往研究[2]。用FR1程序,每天訓(xùn)練3 h。大鼠碰觸1次有效鼻觸得到1次1.7 mg/kg的丙泊酚注射,給藥結(jié)束后進(jìn)入30 s不應(yīng)期:此時大鼠碰觸有效鼻觸無丙泊酚注射。不應(yīng)期結(jié)束后進(jìn)入下一個循環(huán),大鼠碰觸無效鼻觸時無丙泊酚注射,僅記錄鼻觸反應(yīng)次數(shù)。約14 d建立穩(wěn)定的自身給藥模型,然后進(jìn)入戒斷期。戒斷期間大鼠自由飲水,每日控制飲食30 g。戒斷期(14 d)結(jié)束后,大鼠重新返回原來的訓(xùn)練籠進(jìn)行復(fù)吸行為測試。大鼠丙泊酚復(fù)吸訓(xùn)練開始前15 min,分別給予等量溶劑或KW6002,復(fù)吸訓(xùn)練期間大鼠碰觸有效鼻觸1次可獲得1次條件性刺激(即有效鼻觸探頭內(nèi)小黃燈亮,同時伴隨注射泵轉(zhuǎn)動聲音),但無丙泊酚注射。有效鼻觸次數(shù)明顯高于無效鼻觸次數(shù),表明環(huán)境線索誘導(dǎo)的丙泊酚復(fù)吸模型建立成功。

    1.4 大鼠蔗糖復(fù)吸實驗

    將24只準(zhǔn)備好的大鼠隨機(jī)放入實驗訓(xùn)練籠內(nèi),同樣采用FR1程序,每日訓(xùn)練30 min,連續(xù)7 d。同樣在大鼠蔗糖覓食行為穩(wěn)定后戒斷14 d,在第15天訓(xùn)練開始前15 min,將大鼠隨機(jī)分為四組(n=6),分別腹腔注射等量溶劑或KW6002(0.1、0.3、1.0 mg/kg),記錄KW6002對大鼠自身給予蔗糖復(fù)吸行為的影響。

    1.5 Western-blot檢測

    大鼠丙泊酚復(fù)吸行為測試結(jié)束后立即將大鼠處死,將分離出的腦組織放入勻漿器內(nèi),加入蛋白酶抑制劑和裂解液,充分搗碎。將勻漿液轉(zhuǎn)移至1.5 mL離心管內(nèi),超聲破碎,離心機(jī)離心。制膠,上樣,電泳轉(zhuǎn)膜,Western封閉液室溫封閉2 h。加用一抗,4℃搖床過夜,二抗常溫孵育2 h。內(nèi)參物為GAPDH。最后暗室曝光,Image J 2.0軟件分析結(jié)果。

    1.6 自發(fā)活動檢測

    分別將24只大鼠隨機(jī)放入檢測箱中,適應(yīng)環(huán)境1 h后,腹腔注射KW6002(0.1、0.3、1.0 mg/kg)或等量對照溶劑,15 min后將大鼠重新放回測試箱,計算機(jī)自動測試并記錄大鼠3 h內(nèi)的自發(fā)活動度。

    1.7 觀察指標(biāo)

    (1)大鼠丙泊酚戒斷14 d后,與自身給藥時比較,有效鼻觸次數(shù)、無效鼻觸次數(shù)變化,判斷復(fù)吸模型是否建立,KW6002給藥后大鼠有效鼻觸、無效鼻觸次數(shù)變化及NAc區(qū)D2R的表達(dá)水平。(2)大鼠蔗糖覓藥行為戒斷14 d后,有效鼻觸次數(shù)、無效鼻觸次數(shù)變化,KW6002給藥后對有效鼻觸、無效鼻觸次數(shù)的改變。(3)大鼠自發(fā)活動度檢測:大鼠3 h內(nèi)的水平活動距離。

    1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

    采用SPSS26.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù),Graphpad 8.0軟件作圖。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量方差分析,腹腔注射給藥后各組大鼠行為學(xué)對比及Western blot檢測結(jié)果采用單因素方差分析(one-way ANOVA),Levene法檢驗方差齊性,兩兩比較采用LSD方法,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 大鼠丙泊酚復(fù)吸模型建立

    隨著訓(xùn)練時間延長,大鼠的有效鼻觸次數(shù)逐漸增加,并趨于穩(wěn)定,而無效鼻觸次數(shù)一直無增加,且明顯低于有效鼻觸次數(shù),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),表明大鼠丙泊酚依賴模型建立。戒斷14 d后,與丙泊酚自身給藥組相比,復(fù)吸組大鼠的丙泊酚有效鼻觸次數(shù)顯著增加,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),而無效鼻觸次數(shù)無明顯改變(P>0.05),環(huán)境線索誘導(dǎo)的大鼠丙泊酚復(fù)吸模型建立。見表1~2。

    2.2 大鼠蔗糖復(fù)吸行為模型建立

    大鼠蔗糖行為訓(xùn)練7 d左右,蔗糖顆粒攝入次數(shù)保持在100次左右水平,模型成功建立。戒斷14 d后,檢測大鼠蔗糖復(fù)吸行為即有效鼻觸次數(shù)保持在較高水平。與蔗糖自身給藥組相比,大鼠有效鼻觸次數(shù)和無效鼻觸次數(shù)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

    2.3 腹腔注射KW6002對環(huán)境線索誘導(dǎo)的大鼠丙泊酚復(fù)吸行為的影響

    大鼠復(fù)吸行為測試前15 min分別腹腔注射對照溶劑或A2AR拮抗劑KW6002(0.3、1.0、3.0 mg/kg),觀察其對大鼠丙泊酚復(fù)吸行為的影響。與對照組相比,各組大鼠2 h內(nèi)的有效鼻觸次數(shù)明顯增加,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),而無效鼻觸次數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

    2.4 Western blot法檢測腹腔注射KW6002對NAc內(nèi)多巴胺D2R表達(dá)水平的影響

    大鼠丙泊酚復(fù)吸行為測試結(jié)束后,立即將其處死,Western blot法檢測四組大鼠NAc內(nèi)D2R蛋白表達(dá)的變化。與溶劑組比,腹腔注射KW6002(1.0、3.0 mg/kg)后,NAc內(nèi)多巴胺D2R蛋白表達(dá)明顯增加,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表5、圖1。

    2.5 腹腔注射KW6002對環(huán)境線索誘導(dǎo)的大鼠自身給予蔗糖復(fù)吸行為的影響

    大鼠蔗糖復(fù)吸開始前15 min,分別腹腔注射對照溶劑和不同劑量KW6002(0.1、0.3、1.0 mg/kg),與溶劑組比,大鼠蔗糖顆粒攝入數(shù)、無效鼻觸數(shù)、有效鼻觸數(shù)未見明顯改變(P>0.05)。見表6。

    2.6 腹腔注射KW6002對大鼠活動度的影響

    實驗前15 min分別腹腔注射給予KW6002(0.1、0.3、1.0 mg/kg)或?qū)φ杖軇?。觀察KW6002給藥對大鼠自發(fā)活動度的影響。與對照組相比,KW6002不同劑量組對自發(fā)活動度沒有影響(P>0.05)。見表7。

    3 討論

    研究發(fā)現(xiàn)腹腔注射腺苷A2AR拮抗劑KW6002可增強(qiáng)環(huán)境線索誘導(dǎo)的大鼠丙泊酚復(fù)吸行為,且明顯增加大鼠NAc區(qū)多巴胺D2R表達(dá),而同劑量的KW6002對大鼠自發(fā)活動度和蔗糖復(fù)吸行為無明顯影響。因此,推測腺苷受體參與介導(dǎo)大鼠丙泊酚復(fù)吸行為。

    腺苷作為一種內(nèi)源性嘌呤核苷,根據(jù)與腺苷的親和力不同,分為4個不同的亞型,分別是A1、A2A、A2B和A3受體,在睡眠調(diào)節(jié)、帕金森病治療、藥物成癮機(jī)制等方面發(fā)揮重要作用[6]。研究發(fā)現(xiàn),長期使用嗎啡增加大鼠對NAc區(qū)的腺苷敏感性,其機(jī)制可能是通過抑制腺苷重吸收,通過負(fù)反饋作用刺激腺苷釋放。而且長期使用嗎啡引起紋狀體內(nèi)腺苷轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)增加[7-8]。大鼠NAc區(qū)的腺苷代謝物水平在阿片類藥物戒斷期間增加[9]。大鼠腹腔或NAc注射腺苷A2AR阻滯劑DMPX抑制海洛因的攝入[10]。阿片類依賴小鼠敲除A2AR后加重戒斷癥狀[11]。本研究通過腹腔注射KW6002證明其參與大鼠丙泊酚復(fù)吸行為,且對大鼠蔗糖復(fù)吸行為沒有影響,說明其具有特異性。

    腺苷主要通過腺苷受體影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)等的釋放,在藥物成癮過程中起調(diào)節(jié)作用。已知伏隔核多巴胺系統(tǒng)在藥物成癮過程中發(fā)揮重要作用。而伏隔核主要通過中型棘突GABA能神經(jīng)元的直接通路和間接通路興奮多巴胺受體。其中A2AR大量分布在腦部紋狀體區(qū)域,該區(qū)域主要參與情緒、學(xué)習(xí)的調(diào)節(jié)。研究表明,腺苷A2AR可與A1R、D2R、CB1R和mGlu5形成共聚體而相互作用[12-13]。其中以A2AR-D2R共聚體與藥物成癮關(guān)系最密切。A2AR-D2R在紋狀體蒼白球間接通路上形成異二聚體,兩者在分子、神經(jīng)化學(xué)和行為學(xué)水平上相互拮抗[14-15]。激活NAc內(nèi)D2R可以通過間接降低GABA。而興奮A2AR可以恢復(fù)D2R引起的腹側(cè)蒼白球內(nèi)的GABA下降。同時A2AR活化可以刺激腺苷酸環(huán)化酶,進(jìn)而激活cAMP-PKA信號通路[16];通過激活D2R可以偶聯(lián)Gi/o蛋白,從而抑制A2AR介導(dǎo)的cAMP-PKA信號通路[17]。同時,激活A(yù)2AR可減弱D2R與多巴胺的結(jié)合,進(jìn)而影響神經(jīng)元的興奮性和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[18]。前期研究發(fā)現(xiàn),多巴胺受體、GABA系統(tǒng)均參與大鼠丙泊酚的成癮過程[2,19-20]。本研究結(jié)果顯示,腹腔注射KW6002大鼠伏隔核區(qū)多巴胺D2R表達(dá)增加,從而引起大鼠復(fù)吸行為增強(qiáng)。這也符合前期研究結(jié)果:腹腔注射D2R減弱環(huán)境線索誘導(dǎo)的大鼠丙泊酚復(fù)吸行為[21]。根據(jù)A2AR-D2R之間相互拮抗的原理,推測阻斷A2AR可能激活了D2R介導(dǎo)的信號通路。且本研究結(jié)果與前人的研究也一致:腹腔或者NAc內(nèi)注射腺苷A2AR激動劑CGS21680可減弱大鼠藥物環(huán)境線索誘導(dǎo)的復(fù)吸行為[22-23]。

    綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)腹腔注射KW6002可以增加環(huán)境線索誘導(dǎo)的大鼠丙泊酚復(fù)吸行為及腦區(qū)D2R表達(dá)增加,說明腺苷受體參與介導(dǎo)大鼠丙泊酚復(fù)吸行為,可能是通過影響伏隔核內(nèi)多巴胺受體水平起作用。

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    (收稿日期:2020-07-20)

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