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    腺苷受體對大鼠丙泊酚復(fù)吸行為的影響及作用機(jī)制

    2020-02-22 03:07:45董張雷王欣李軍王本福連慶泉吳彬彬
    中國現(xiàn)代醫(yī)生 2020年32期
    關(guān)鍵詞:腺苷丙泊酚

    董張雷 王欣 李軍 王本福 連慶泉 吳彬彬

    [摘要] 目的 通過靜脈自身給藥方法建立大鼠丙泊酚復(fù)吸模型(環(huán)境線索誘導(dǎo)),探討腺苷受體在丙泊酚復(fù)吸行為中的作用機(jī)制,并探討其復(fù)吸機(jī)制。 方法 (1)清潔級雄性SD大鼠24只(14~16周),采用固定比率FR1程序訓(xùn)練大鼠形成穩(wěn)定的自身給藥模型,戒斷14 d后重返原來的訓(xùn)練籠進(jìn)行環(huán)境線索誘導(dǎo)的丙泊酚復(fù)吸行為測試,測試前15 min分別腹腔注射等量溶劑和腺苷A2AR拮抗劑KW6002(0.3、1.0、3.0 mg/kg),觀察其對大鼠丙泊酚復(fù)吸行為的影響,并檢測大鼠伏隔核內(nèi)D2R的表達(dá);(2)另取24只大鼠采用FR1程序進(jìn)行自身給予蔗糖顆粒訓(xùn)練成功后,同樣戒斷14 d后進(jìn)行蔗糖復(fù)吸行為測試,在測試前15 min同樣腹腔注射等量溶劑和KW6002(0.3、1.0、3.0 mg/kg),觀察其對大鼠蔗糖復(fù)吸行為的影響;(3)準(zhǔn)備24只自發(fā)活動測試箱,分別放入24只雄性SD大鼠,適應(yīng)環(huán)境1 h后,腹腔注射腺苷A2AR拮抗劑KW6002(0.3、1.0、3.0 mg/kg)和等量溶劑作為對照,15 min后放回箱底,測試并記錄大鼠3 h內(nèi)的自發(fā)活動度。 結(jié)果 與對照組相比,腺苷A2AR拮抗劑KW6002可以劑量依賴性地增強(qiáng)環(huán)境線索誘導(dǎo)的大鼠丙泊酚復(fù)吸行為(P<0.01),并增加伏隔核區(qū)D2R表達(dá)(P<0.01)。與對照組相比,KW6002對大鼠蔗糖覓藥行為及自發(fā)活動度均無影響(P>0.05)。 結(jié)論 腺苷受體參與調(diào)節(jié)大鼠丙泊酚復(fù)吸行為,可能是通過調(diào)節(jié)伏隔核區(qū)多巴胺受體實現(xiàn)。

    [關(guān)鍵詞] 丙泊酚;復(fù)吸;腺苷;自身給藥

    [中圖分類號] R964? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701(2020)32-0035-05

    [Abstract] Objective By establishing a rat propofol relapse model(induced by environmental cues) through intravenous self-administration, to explore the mechanism of action of adenosine receptors in propofol relapse behavior and its relapse mechanism. Methods (1)24 clean-grade male SD rats(14-16 weeks). The rats were trained to form a stable self-administration model using a fixed ratio FR1 program. After 14 days of withdrawal, they were reintroduced to training-chambers for propofol relapse testing induced by environmental cues. 15 minutes before the test, the same amount of solvent and adenosine A2AR antagonist KW6002(0.3, 1.0, 3.0 mg/kg) were injected into the abdominal cavity respectively, and its effect on propofol relapse behavior of rats was observed, and the expression of D2R in the rat nucleus accumbens was tested; (2)Another 24 rats were successfully trained with self-administration of sucrose pellets by using the FR1 program. After 14 days of withdrawal, they were also given a sucrose relapse behavior test. 15 minutes before the test, the same amount of solvent and KW6002(0.3, 1.0, 3.0 mg/kg) were injected intraperitoneally) to observe its effect on the relapse behavior of sucrose in rats; (3)Prepare 24 spontaneous activity test boxes and put 24 male SD rats into them. After adapting to the environment for 1 hour, intraperitoneally inject adenosine A2AR antagonist KW6002(0.3, 1.0, 3.0 mg/kg) and the same amount of solvent as a control for 15 minutes. Then put it back to the bottom of the box, test and record the rat's spontaneous activity within 3 h. Results Compared with the control group, the adenosine A2AR antagonist KW6002 can enhance the propofol relapse behavior induced by environmental cues in a dose-dependent manner(P<0.01) and increase the expression of D2R in the nucleus accumbens(P<0.01). Compared with the control group, KW6002 had no effect on the sucrose drug-seeking behavior and spontaneous activity of rats(P>0.05). Conclusion Adenosine receptors are involved in the regulation of propofol relapse behavior in rats, which may be achieved by regulating dopamine receptors in the nucleus accumbens.

    [Key words] Propofol; Relapse; Adenosine; Self-administration

    環(huán)境線索誘發(fā)的藥物渴望和復(fù)發(fā)行為是藥物濫用的主要特征之一,是非常有挑戰(zhàn)性的臨床問題,也是成癮藥物戒斷的主要障礙。研究表明,丙泊酚具有成癮性,且停藥后使用者有再次用藥的渴求[1-2]。動物實驗同樣證明,丙泊酚停藥后具有復(fù)吸特性[3]。但目前丙泊酚的復(fù)吸機(jī)制仍未明確,深入研究機(jī)制對丙泊酚濫用患者的治療和戒斷具有指導(dǎo)意義。伏隔核(NAc)多巴胺系統(tǒng)是中腦邊緣系統(tǒng)重要組成部分,參與眾多藥物成癮過程。研究發(fā)現(xiàn),腺苷通過腺苷受體可以調(diào)控多種神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、谷氨酸和GABA等,在藥物的成癮過程中發(fā)揮作用[4-5]。故本研究采用靜脈自身給藥方式,建立大鼠丙泊酚復(fù)吸模型(環(huán)境線索誘導(dǎo)),腹腔注射腺苷A2AR,并檢測伏隔核內(nèi)D2R的表達(dá),探討腺苷受體介導(dǎo)丙泊酚復(fù)吸行為的生物學(xué)機(jī)制,現(xiàn)報道如下。

    1 動物與方法

    1.1 實驗動物

    72只雄性SD大鼠,周齡14~16周,體重250~280 g。購買于上海斯萊克實驗動物中心。分籠飼養(yǎng)于清潔級動物房內(nèi),24 h晝夜節(jié)律(9am~9pm),每日食物控制在20 g左右,自由進(jìn)水。環(huán)境溫度控制在22~24℃,相對濕度為50%~70%。動物許可證號:SYXK(浙)2010-0150。通過溫州醫(yī)科大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),實驗過程中遵守《關(guān)于善待實驗動物的指導(dǎo)性意見》原則(國家科技部2006年頒發(fā))。

    1.2 試劑及配置

    KW6002(美國sigma)溶于10%DMSO+90%ddH2O。丙泊酚(意大利阿斯利康公司,批號NK317),大鼠自發(fā)反應(yīng)操作籠(購于寧波生物科技研究所),電子天平(購于德國賽多利斯),Western blot電泳儀(購于Bio-Rad)。

    1.3 大鼠丙泊酚復(fù)吸模型建立

    大鼠頸外靜脈插管恢復(fù)7 d后開始自身給藥訓(xùn)練,訓(xùn)練方式如以往研究[2]。用FR1程序,每天訓(xùn)練3 h。大鼠碰觸1次有效鼻觸得到1次1.7 mg/kg的丙泊酚注射,給藥結(jié)束后進(jìn)入30 s不應(yīng)期:此時大鼠碰觸有效鼻觸無丙泊酚注射。不應(yīng)期結(jié)束后進(jìn)入下一個循環(huán),大鼠碰觸無效鼻觸時無丙泊酚注射,僅記錄鼻觸反應(yīng)次數(shù)。約14 d建立穩(wěn)定的自身給藥模型,然后進(jìn)入戒斷期。戒斷期間大鼠自由飲水,每日控制飲食30 g。戒斷期(14 d)結(jié)束后,大鼠重新返回原來的訓(xùn)練籠進(jìn)行復(fù)吸行為測試。大鼠丙泊酚復(fù)吸訓(xùn)練開始前15 min,分別給予等量溶劑或KW6002,復(fù)吸訓(xùn)練期間大鼠碰觸有效鼻觸1次可獲得1次條件性刺激(即有效鼻觸探頭內(nèi)小黃燈亮,同時伴隨注射泵轉(zhuǎn)動聲音),但無丙泊酚注射。有效鼻觸次數(shù)明顯高于無效鼻觸次數(shù),表明環(huán)境線索誘導(dǎo)的丙泊酚復(fù)吸模型建立成功。

    1.4 大鼠蔗糖復(fù)吸實驗

    將24只準(zhǔn)備好的大鼠隨機(jī)放入實驗訓(xùn)練籠內(nèi),同樣采用FR1程序,每日訓(xùn)練30 min,連續(xù)7 d。同樣在大鼠蔗糖覓食行為穩(wěn)定后戒斷14 d,在第15天訓(xùn)練開始前15 min,將大鼠隨機(jī)分為四組(n=6),分別腹腔注射等量溶劑或KW6002(0.1、0.3、1.0 mg/kg),記錄KW6002對大鼠自身給予蔗糖復(fù)吸行為的影響。

    1.5 Western-blot檢測

    大鼠丙泊酚復(fù)吸行為測試結(jié)束后立即將大鼠處死,將分離出的腦組織放入勻漿器內(nèi),加入蛋白酶抑制劑和裂解液,充分搗碎。將勻漿液轉(zhuǎn)移至1.5 mL離心管內(nèi),超聲破碎,離心機(jī)離心。制膠,上樣,電泳轉(zhuǎn)膜,Western封閉液室溫封閉2 h。加用一抗,4℃搖床過夜,二抗常溫孵育2 h。內(nèi)參物為GAPDH。最后暗室曝光,Image J 2.0軟件分析結(jié)果。

    1.6 自發(fā)活動檢測

    分別將24只大鼠隨機(jī)放入檢測箱中,適應(yīng)環(huán)境1 h后,腹腔注射KW6002(0.1、0.3、1.0 mg/kg)或等量對照溶劑,15 min后將大鼠重新放回測試箱,計算機(jī)自動測試并記錄大鼠3 h內(nèi)的自發(fā)活動度。

    1.7 觀察指標(biāo)

    (1)大鼠丙泊酚戒斷14 d后,與自身給藥時比較,有效鼻觸次數(shù)、無效鼻觸次數(shù)變化,判斷復(fù)吸模型是否建立,KW6002給藥后大鼠有效鼻觸、無效鼻觸次數(shù)變化及NAc區(qū)D2R的表達(dá)水平。(2)大鼠蔗糖覓藥行為戒斷14 d后,有效鼻觸次數(shù)、無效鼻觸次數(shù)變化,KW6002給藥后對有效鼻觸、無效鼻觸次數(shù)的改變。(3)大鼠自發(fā)活動度檢測:大鼠3 h內(nèi)的水平活動距離。

    1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

    采用SPSS26.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù),Graphpad 8.0軟件作圖。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量方差分析,腹腔注射給藥后各組大鼠行為學(xué)對比及Western blot檢測結(jié)果采用單因素方差分析(one-way ANOVA),Levene法檢驗方差齊性,兩兩比較采用LSD方法,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 大鼠丙泊酚復(fù)吸模型建立

    隨著訓(xùn)練時間延長,大鼠的有效鼻觸次數(shù)逐漸增加,并趨于穩(wěn)定,而無效鼻觸次數(shù)一直無增加,且明顯低于有效鼻觸次數(shù),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),表明大鼠丙泊酚依賴模型建立。戒斷14 d后,與丙泊酚自身給藥組相比,復(fù)吸組大鼠的丙泊酚有效鼻觸次數(shù)顯著增加,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),而無效鼻觸次數(shù)無明顯改變(P>0.05),環(huán)境線索誘導(dǎo)的大鼠丙泊酚復(fù)吸模型建立。見表1~2。

    2.2 大鼠蔗糖復(fù)吸行為模型建立

    大鼠蔗糖行為訓(xùn)練7 d左右,蔗糖顆粒攝入次數(shù)保持在100次左右水平,模型成功建立。戒斷14 d后,檢測大鼠蔗糖復(fù)吸行為即有效鼻觸次數(shù)保持在較高水平。與蔗糖自身給藥組相比,大鼠有效鼻觸次數(shù)和無效鼻觸次數(shù)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

    2.3 腹腔注射KW6002對環(huán)境線索誘導(dǎo)的大鼠丙泊酚復(fù)吸行為的影響

    大鼠復(fù)吸行為測試前15 min分別腹腔注射對照溶劑或A2AR拮抗劑KW6002(0.3、1.0、3.0 mg/kg),觀察其對大鼠丙泊酚復(fù)吸行為的影響。與對照組相比,各組大鼠2 h內(nèi)的有效鼻觸次數(shù)明顯增加,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),而無效鼻觸次數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

    2.4 Western blot法檢測腹腔注射KW6002對NAc內(nèi)多巴胺D2R表達(dá)水平的影響

    大鼠丙泊酚復(fù)吸行為測試結(jié)束后,立即將其處死,Western blot法檢測四組大鼠NAc內(nèi)D2R蛋白表達(dá)的變化。與溶劑組比,腹腔注射KW6002(1.0、3.0 mg/kg)后,NAc內(nèi)多巴胺D2R蛋白表達(dá)明顯增加,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表5、圖1。

    2.5 腹腔注射KW6002對環(huán)境線索誘導(dǎo)的大鼠自身給予蔗糖復(fù)吸行為的影響

    大鼠蔗糖復(fù)吸開始前15 min,分別腹腔注射對照溶劑和不同劑量KW6002(0.1、0.3、1.0 mg/kg),與溶劑組比,大鼠蔗糖顆粒攝入數(shù)、無效鼻觸數(shù)、有效鼻觸數(shù)未見明顯改變(P>0.05)。見表6。

    2.6 腹腔注射KW6002對大鼠活動度的影響

    實驗前15 min分別腹腔注射給予KW6002(0.1、0.3、1.0 mg/kg)或?qū)φ杖軇?。觀察KW6002給藥對大鼠自發(fā)活動度的影響。與對照組相比,KW6002不同劑量組對自發(fā)活動度沒有影響(P>0.05)。見表7。

    3 討論

    研究發(fā)現(xiàn)腹腔注射腺苷A2AR拮抗劑KW6002可增強(qiáng)環(huán)境線索誘導(dǎo)的大鼠丙泊酚復(fù)吸行為,且明顯增加大鼠NAc區(qū)多巴胺D2R表達(dá),而同劑量的KW6002對大鼠自發(fā)活動度和蔗糖復(fù)吸行為無明顯影響。因此,推測腺苷受體參與介導(dǎo)大鼠丙泊酚復(fù)吸行為。

    腺苷作為一種內(nèi)源性嘌呤核苷,根據(jù)與腺苷的親和力不同,分為4個不同的亞型,分別是A1、A2A、A2B和A3受體,在睡眠調(diào)節(jié)、帕金森病治療、藥物成癮機(jī)制等方面發(fā)揮重要作用[6]。研究發(fā)現(xiàn),長期使用嗎啡增加大鼠對NAc區(qū)的腺苷敏感性,其機(jī)制可能是通過抑制腺苷重吸收,通過負(fù)反饋作用刺激腺苷釋放。而且長期使用嗎啡引起紋狀體內(nèi)腺苷轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)增加[7-8]。大鼠NAc區(qū)的腺苷代謝物水平在阿片類藥物戒斷期間增加[9]。大鼠腹腔或NAc注射腺苷A2AR阻滯劑DMPX抑制海洛因的攝入[10]。阿片類依賴小鼠敲除A2AR后加重戒斷癥狀[11]。本研究通過腹腔注射KW6002證明其參與大鼠丙泊酚復(fù)吸行為,且對大鼠蔗糖復(fù)吸行為沒有影響,說明其具有特異性。

    腺苷主要通過腺苷受體影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)等的釋放,在藥物成癮過程中起調(diào)節(jié)作用。已知伏隔核多巴胺系統(tǒng)在藥物成癮過程中發(fā)揮重要作用。而伏隔核主要通過中型棘突GABA能神經(jīng)元的直接通路和間接通路興奮多巴胺受體。其中A2AR大量分布在腦部紋狀體區(qū)域,該區(qū)域主要參與情緒、學(xué)習(xí)的調(diào)節(jié)。研究表明,腺苷A2AR可與A1R、D2R、CB1R和mGlu5形成共聚體而相互作用[12-13]。其中以A2AR-D2R共聚體與藥物成癮關(guān)系最密切。A2AR-D2R在紋狀體蒼白球間接通路上形成異二聚體,兩者在分子、神經(jīng)化學(xué)和行為學(xué)水平上相互拮抗[14-15]。激活NAc內(nèi)D2R可以通過間接降低GABA。而興奮A2AR可以恢復(fù)D2R引起的腹側(cè)蒼白球內(nèi)的GABA下降。同時A2AR活化可以刺激腺苷酸環(huán)化酶,進(jìn)而激活cAMP-PKA信號通路[16];通過激活D2R可以偶聯(lián)Gi/o蛋白,從而抑制A2AR介導(dǎo)的cAMP-PKA信號通路[17]。同時,激活A(yù)2AR可減弱D2R與多巴胺的結(jié)合,進(jìn)而影響神經(jīng)元的興奮性和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[18]。前期研究發(fā)現(xiàn),多巴胺受體、GABA系統(tǒng)均參與大鼠丙泊酚的成癮過程[2,19-20]。本研究結(jié)果顯示,腹腔注射KW6002大鼠伏隔核區(qū)多巴胺D2R表達(dá)增加,從而引起大鼠復(fù)吸行為增強(qiáng)。這也符合前期研究結(jié)果:腹腔注射D2R減弱環(huán)境線索誘導(dǎo)的大鼠丙泊酚復(fù)吸行為[21]。根據(jù)A2AR-D2R之間相互拮抗的原理,推測阻斷A2AR可能激活了D2R介導(dǎo)的信號通路。且本研究結(jié)果與前人的研究也一致:腹腔或者NAc內(nèi)注射腺苷A2AR激動劑CGS21680可減弱大鼠藥物環(huán)境線索誘導(dǎo)的復(fù)吸行為[22-23]。

    綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)腹腔注射KW6002可以增加環(huán)境線索誘導(dǎo)的大鼠丙泊酚復(fù)吸行為及腦區(qū)D2R表達(dá)增加,說明腺苷受體參與介導(dǎo)大鼠丙泊酚復(fù)吸行為,可能是通過影響伏隔核內(nèi)多巴胺受體水平起作用。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1] Brechmann T,Maier C,Kaisler M,et al. Propofol sedation during gastrointestinal endoscopy arouses euphoria in a large subset of patients[J].United European Gastroenterology Journal,2017,6(4):536-546.

    [2] Lian Q,Wang B,Zhou W,et al. Self-administration of propofol is mediated by dopamine D1 receptors in nucleus accumbens in rats[J]. Neuroscience,2013,231(12):373-383.

    [3] Wang B,Yang X,Sun A,et al. Extracellular signal-regulated kinase in nucleus accumbens mediates propofol self-administration in rats[J].Neurosci Bull,2016,32(6):531-537.

    [4] Seeman P,Tallerico T,Ko F,et al. Amphetamine-sensitized animals show a marked increase in dopamine D2 high receptors occupied by endogenous dopamine,even in the absence of acute challenges[J]. Synapse,2002,46(4):235-239.

    [5] Quarta D,F(xiàn)erré S,Solinas M,et al. Opposite modulatory roles for adenosine A1 and A2A receptors on glutamate and dopamine release in the shell of the nucleus accumbens. Effects of chronic caffeine exposure[J]. Journal of Neurochemistry,2004,88(5):1151-1158.

    [6] Ribeiro JA,Sebastiao AM,de Mendonca A. Adenosine receptors in the nervous system: Pathophysiological implications[J]. Prog Neurobiol,2002,68(6):377-392.

    [7] Brundege JM,Williams JT. Increase in adenosine sensitivity in the nucleus accumbens following chronic morphine treatment[J]. Journal of Neurophysiology,2002,87(3):1369-1375.

    [8] Sandner-Kiesling A,Li Xand Eisenach JC. Morphine-induced spinal release of adenosine is reduced in neuropathic rats[J]. Anesthesiology,2001,95(6):1455-1459.

    [9] Salem A,Hope W. Effect of adenosine receptor agonists and antagonists on the expression of opiate withdrawal in rats[J]. Pharmacology Biochemistry and Behavior,1997,57(4):671-679.

    [10] Brown RM,Short JL. Adenosine A2A receptors and their role in drug addiction[J]. Journal of Pharmacy and Pharmacology,2008,60(11):1409-1430.

    [11] Bailey A,Davis L,Lesscher H,et al. Enhanced morphine withdrawal and μ-opioid receptor G-protein coupling in A2A adenosine receptor knockout mice[J]. Journal of Neurochemistry,2004,88(4):827-834.

    [12] Fuxe K,Marcellino D,Borroto-Escuela DO,et al. The changing world of G protein-coupled receptors:From monomers to dimers and receptor mosaics with allosteric receptor-receptor interactions[J]. J Recept Signal Transduct Res,2010,30(5):272-283.

    [13] Borroto-Escuela DO,Miguel PDLM,Paul M,et al. Brain dopamine transmission in health and parkinson's disease:Modulation of synaptic transmission and plasticity through volume transmission and dopamine heteroreceptors[J]. Frontiers in Synaptic Neuroscience,2018,10(2):20.

    [14] Ferré S,Diamond I,Goldberg SR,et al. Adenosine A2A receptors in ventral striatum,hypothalamus and nociceptive circuitry implications for drug addiction,sleep and pain[J]. Prog Neurobiol,2007,83(5):332-347.

    [15] Fuxe K,Marcellino D,Guidolin D,et al. Heterodimers and receptor mosaics of different types of G-protein-coupled receptors[J]. Physiology,2008,23(10):322-332.

    [16] Ferré S,Borycz J,Goldberg SR,et al. Role of adenosine in the control of homosynaptic plasticity in striatal excitatory synapses[J]. J Integr Neurosci,2005,4(4):445-464.

    [17] Lee KW,Hong JH,Choi IY,et al. Impaired D2 dopamine receptor function in mice lacking type 5 adenylyl cyclase[J].J Neurosci,2002,22(18):7931-7940.

    [18] Dasgupta S,F(xiàn)erre S,Kull B,et al. Adenosine A2A receptors modulate the binding characteristics of dopamine D2 receptors in stably cotransfected fibroblast cells[J]. Eur J Pharmacol,1996,316(2-3):325-331.

    [19] Wang B,Lv K,Liu H,et al. Contribution of the α5 GABAA receptor to the discriminative stimulus effects of propofol in rat[J]. Neuroreport,2018,29(5):347-352.

    [20] Wu B,Liang Y,Dong Z,et al. Glucocorticoid receptor mediated the propofol self-administration by dopamine D1 receptor in nucleus accumbens[J]. Neuroscience,2016, 328(7):184-193.

    [21] Wang S,Wang X,Lin W,et al. Dopamine D1 receptor within basolateral amygdala is involved in propofol relapse behavior induced by cues[J]. Neurochemical Research,2018,43(12):2393-2403.

    [22] Bachtell RK,Self DW. Effects of adenosine A(2A) receptor stimulation on cocaine-seeking behavior in rats[J]. Psychopharmacology(Berl),2009,206(3):469-478.

    [23] O'Neill CE,Le Tendre ML,Bachtell RK. Adenosine A2A receptors in the nucleus accumbens bi-directionally alter cocaine seeking in rats[J]. Neuropsychopharmacology,2012, 37(5):1245-1256.

    (收稿日期:2020-07-20)

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