伊沙佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的療效及其在SDF1/CXCR4軸機(jī)制的研究

路曉輝

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是因骨髓內(nèi)漿細(xì)胞發(fā)生克隆性異常增殖而引發(fā)的一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，患者多表現(xiàn)為感染、骨痛、貧血等癥狀，臨床尚無完全治愈的手段，只能通過藥物對癥狀進(jìn)行完全或者部分緩解[1]。在過去一定時間內(nèi)，臨床主要采用硼替佐米等蛋白酶體抑制劑對患者化療，其可以提高患者的無進(jìn)展生存期，但化療后患者復(fù)發(fā)概率較高，一旦復(fù)發(fā)患者很難再承受后續(xù)治療，且易對藥物產(chǎn)生耐藥性，加大了后續(xù)治療的難度，因此尋找一種療效更好的藥物對臨床治療具有積極的意義[2]。伊沙佐米是近年來治療腫瘤的一線新藥物，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性和漿細(xì)胞清除能力，于2018年被批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，但在我國其仍處于初期應(yīng)用階段[3]?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)-1、趨化因子受體(CXCR)4是骨髓微環(huán)境的一類重要因子，可通過下調(diào)其表達(dá)來降低多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移。本研究通過探討伊沙佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的療效、SDF1/CXCR4軸機(jī)制和不良反應(yīng)情況，為臨床治療提供依據(jù)。

1.資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2019年1月至2021年1月我院收治的多發(fā)性骨髓瘤患者68例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合多發(fā)性骨髓瘤的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理診斷證實(shí)；②在本次治療前至少接受過1種治療方案，且產(chǎn)生耐藥性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②伴有精神系統(tǒng)疾病者；③對本研究所用藥物過敏者；④合并先天性血液疾病或免疫系統(tǒng)患者。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。因醫(yī)學(xué)倫理、科研經(jīng)費(fèi)的限制，本研究采用非隨機(jī)化研究，為減少偏倚，在選擇好伊沙佐米組之后根據(jù)伊沙佐米組個體的特征來選擇對照組。對照組30例，其中男性18例，女性12例；年齡62～76歲，平均(63.71±1.33)歲；病程3個月～3年，平均(1.57±0.78)年；Durie-Salmon分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期19例，Ⅲ期9例。伊沙佐米組38例，其中男性21例，女性17例；年齡60～75歲，平均(63.38±1.51)歲；病程3個月～4年，平均(1.64±0.67)年；Durie-Salmon分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期23例，Ⅲ期11例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 對照組患者給予常規(guī)治療，具體治療方法為：4周為1個療程，共治療3個療程，分別給予鹽酸表柔比星(廠家：瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H19990280，規(guī)格：10mg)，靜脈滴注，15mg/m2，d1-4;硫酸長春地辛(廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20046421，規(guī)格：1mg)，靜脈滴注,0.8mg/m2,d1-4;地塞米松磷酸鈉(廠家：天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020515，規(guī)格：1ml:5mg)，靜脈滴注,40mg/d,d1-4,d9-12,d17-20。伊沙佐米組患者在療程第1、8、15天時，每周1次，每次口服枸櫞酸伊沙佐米膠囊4mg(廠家：Takeda Pharma A/S，國藥準(zhǔn)字：H20180010，規(guī)格：4mg*1粒*3板/盒)；第1～21天口服來那度胺膠囊25mg(廠家：Celgene International Sarl，國藥準(zhǔn)字：H20130070，規(guī)格：10mg)；第1、2、8、9、15、16、22、23天口服地塞米松片20mg(廠家：廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H44024469；規(guī)格：0.75mg)，28天為一個療程，共治療3個療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效：3個療程完成后，對兩組患者進(jìn)行免疫球蛋白水平檢測，根據(jù)檢測結(jié)果評價兩組患者的治療療效，血清或者尿液中免疫球蛋白水平檢測陰性，骨髓中漿細(xì)胞減少不小于80%或者降至5%記為完全緩解(CR)；血清或者尿液免疫球蛋白水平減少不小于90%，且1天內(nèi)免疫球蛋白水平小于100mg記為非常好的部分緩解(VGPR)；血清或者尿液免疫球蛋白水平減少不小于50%，且1天內(nèi)免疫球蛋白水平小于200mg記為部分緩解(PR)；血清或者尿液免疫球蛋白水平減少小于50%記為微小緩解(MR)；治療前后血清或者尿液免疫球蛋白平無變化記為疾病穩(wěn)定(SD)；治療前后血清或者尿液免疫球蛋白水平增加記為疾病進(jìn)展(PD)。疾病緩解率為CR、VGPR以及PR之和。②兩組外周血SDF-1/CXCR4變化：分別在患者治療前、治療3個療程后，取空腹靜脈血3ml，采用BCA試劑盒進(jìn)行血清蛋白含量測定，并以10μg作SDS-PAGE凝膠電泳，將蛋白分離為清晰條帶，轉(zhuǎn)印至NC膜，封閉90min后作一抗孵育SDF-1、CXCR4，4℃孵育過夜。清洗后再作二抗孵育，暗室顯影。③不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組患者在治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者3個療程后的療效比較 與對照組比較，伊沙佐米組患者疾病緩解率明顯升高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者3個療程后的療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組血清SDF-1、CXCR4比較 治療3個療程后，伊沙佐米組患者血清SDF-1、CXCR4水平明顯降低，且顯著低于對照組(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組血清SDF-1、CXCR4比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)情況 與對照組比較，伊沙佐米組感染、周圍神經(jīng)病變、Ⅲ級以上血液學(xué)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低(P<0.05)，而兩者患者在消化道反應(yīng)、乏力、心血管系統(tǒng)等的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 單位：例(%)

3.討論

多發(fā)性骨髓瘤主要組織特征表現(xiàn)為免疫球蛋白或其片段(M蛋白)不斷進(jìn)行單克隆合成，并沉積于相關(guān)器官或組織內(nèi)，從而對器官或組織造成損傷，因此阻止免疫球蛋白或其片段的合成是治療多發(fā)性骨髓瘤的關(guān)鍵[4，5]。本研究中，以治療前后血清或者尿液中免疫球蛋白的減少量進(jìn)行療效判定，與對照組比較，伊沙佐米組患者疾病緩解率明顯升高(P<0.05)，說明伊沙佐米可以有效阻止多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)免疫球蛋白的合成，從而改善其沉積現(xiàn)象。伊沙佐米是全球首個口服用藥進(jìn)入臨床的一類蛋白酶體抑制劑，是一種人工合成的硼酸二肽化合物，可以特異性、不可逆地抑制真核細(xì)胞中免疫球蛋白合成所需的蛋白酶體活性，從而降低免疫球蛋白或其片段的合成，進(jìn)而通過多種機(jī)制使骨髓細(xì)胞增殖停留或者凋亡，起到殺死骨髓細(xì)胞的作用[6，7]。與第1代蛋白酶體抑制劑相比，新型藥物伊沙佐米藥物解離20S蛋白酶體的半衰期較短，解離速率亦明顯比一代硼替佐米快約6倍，而更持久結(jié)合引起藥物在機(jī)體循環(huán)中滯留，影響藥物的抑制腫瘤活性作用。另外本研究結(jié)果顯示，伊沙佐米組感染、周圍神經(jīng)病變、Ⅲ級以上血液學(xué)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，說明伊沙佐米可以降低多發(fā)性骨髓瘤患者并發(fā)癥的發(fā)生概率。伊沙佐米可以通過所有類型的組織，并可以快速地被廣泛代謝，肽酶代謝和環(huán)氧化物水解是其主要代謝途徑，這就使得其在藥物不良反應(yīng)上具有較大的優(yōu)勢，可以迅速降解為對人體無害的物質(zhì)存在于體內(nèi)發(fā)揮作用，因此相比常規(guī)藥物其不良反應(yīng)明顯降低。但有研究顯示[8，9]，伊沙佐米為不可逆的抑制劑，可能引發(fā)持續(xù)的氧化應(yīng)激反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致患者心臟毒性和心血管副作用，因此應(yīng)密切關(guān)注患者心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，雖然伊沙佐米組有7例患者發(fā)生了心血管系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥，高于對照組的心血管系統(tǒng)發(fā)生率，但兩組比較并無差異，說明接受伊沙佐米治療的患者心血管系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率在可控范圍內(nèi)。

SDF-1最初是在小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一類細(xì)胞因子，后經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)其由基質(zhì)細(xì)胞分泌。SDF-1受體有CXCR4、CXCR7兩種，由于目前醫(yī)學(xué)界對CXCR7參與的SDF-1/CXCR7軸認(rèn)識尚在初期階段。而SDF-1/CXCR4軸已被臨床研究及實(shí)驗(yàn)證實(shí)參與了多種腫瘤病灶增殖與轉(zhuǎn)移。孫小英等在結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移瘤動物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)SDF-1、CXCR4可能參與結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，且與SDF-1誘導(dǎo)癌癥病灶細(xì)胞增殖、遷移有一定聯(lián)系。SDF-1/CXCR4在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中大量表達(dá)，參與多發(fā)性骨髓瘤歸巢以及病灶的遷移，使多發(fā)性骨髓瘤癌細(xì)胞大量克隆，骨髓組織中進(jìn)而大量生成新生血管，也是多發(fā)性骨髓瘤微環(huán)境形成以及基質(zhì)作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑[10]。這種骨髓微環(huán)境變化使多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞大量克隆，為多發(fā)性骨髓瘤治療帶來巨大挑戰(zhàn)。SDF-1和CXCR4存在于多發(fā)性骨髓瘤發(fā)展各個階段，且隨疾病嚴(yán)重程度明顯升高。目前，多發(fā)性骨髓瘤的治療多是針對瘤細(xì)胞增殖提出抑制治療方案，很少對骨髓瘤微環(huán)境進(jìn)行治療研究，故多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)率極高，死亡率明顯增加。通過抑制SDF-1和CXCR4表達(dá)，來抑制多發(fā)性骨髓瘤瘤細(xì)胞克隆以及轉(zhuǎn)移，能夠?yàn)槎喟l(fā)性骨髓瘤提供新的治療策略。本研究中伊沙佐米組患者在使用伊沙佐米治療后血清SDF-1和CXCR4表達(dá)明顯下降，說明伊沙佐米能改善多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)微環(huán)境，抑制瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移以及增殖克隆。

綜上所述，伊沙佐米治療多發(fā)性骨髓瘤患者可以提高療效，提升疾病緩解率，同時可以降低感染、周圍神經(jīng)病變、血液學(xué)毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較好。值得注意的是，本研究并未對伊沙佐米發(fā)揮療效的機(jī)制進(jìn)行分析，在以后的研究中需通過動物實(shí)驗(yàn)對相關(guān)機(jī)制進(jìn)行探討，以為伊沙佐米的治療提供更加廣泛的臨床依據(jù)。