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    生物催化技術在化學制藥中的應用

    2020-02-22 07:32:40王勝剛麗霞
    生物化工 2020年6期
    關鍵詞:絲氨酸制藥化學

    王勝,剛麗霞

    (1.浙江東邦藥業(yè)有限公司,浙江臺州 317016;2.浙江東亞藥業(yè)股份有限公司,浙江臺州 317100)

    在當前化學制藥中,減少化學藥物研發(fā)時間與降低成本等是亟待解決的問題,同時要保證藥物更加安全有效,能夠提升治療效果。而將生物催化技術應用于化學制藥中,是對傳統(tǒng)工藝模式的一種創(chuàng)新,能夠更好地發(fā)揮出新技術的作用,保證化學制藥工藝水平的提升,真正達到實際生產要求。因此要進一步研究生物催化技術,為化學制藥發(fā)展提供更先進的技術支持,這樣才能與現(xiàn)階段社會發(fā)展趨勢相符。

    1 生物催化技術概述

    生物催化技術在化學制藥中的應用,具有容易分離與控制等優(yōu)點,有利于運輸與貯存,同時能夠實現(xiàn)循環(huán)利用的目標,減少生產成本與生產時間等的投入,提升了自動化生產水平。近年來,我國經濟與科學發(fā)展速度加快,生物催化技術應用也越來越廣泛,能夠為生態(tài)環(huán)境提供可靠保護,也在發(fā)展經濟效益、改善能源來源和減少能源消耗等方面發(fā)揮著日益重要的作用[1]。此外,近年來化學制藥中生物催化技術的應用日益增多,也為生物催化技術的發(fā)展奠定了良好基礎。當前我國生物催化技術發(fā)展已經成熟,但是也有很多不足的地方,如生物催化劑開發(fā)的周期較長、類型較少,要求今后繼續(xù)加大研究力度,發(fā)現(xiàn)并找出問題,及時改進與完善,為化學制藥質量與水平的提升打牢基礎。

    2 生物催化技術的優(yōu)勢

    在化學制藥中生物催化技術主要包括以下特點。(1)利用生物催化技術可以代替使用銠。銠作為有毒物質,很難通過吸附劑去除,并容易形成固體廢物。(2)在溫和環(huán)境中轉氨酶也能夠反應,不需要高溫高壓的氫化環(huán)境,且傳統(tǒng)氫化環(huán)節(jié)需要專門定制的高壓反應管道,投入較大[2]。對生物催化技術來說,僅僅考慮使用標準的反應器,并借助轉氨酶省去多余的合成環(huán)節(jié),促使總得率實現(xiàn)提升,在降低溶劑使用量的基礎上,保證最終產品純度更高。(3)具有安全的優(yōu)點,能最大限度降低能耗,不需要投入過大的成本。特別是從產品純度角度來說,生物催化劑在不斷進化的過程中,產品純度也能隨之提升。(4)生物催化技術相比于普通化學法,在綠色環(huán)保方面更具優(yōu)勢,這是由于其具備高效、高選擇性、條件溫和、環(huán)境友好等優(yōu)點,在原料、催化劑等方面更加綠色化,未來在藥物綠色工藝中將發(fā)揮更大作用。

    3 酶催化技術在化學制藥中的具體應用

    3.1 裂解酶在化學制藥中的應用

    對C-C、C-N、C-O等不飽和鍵進行加成與消除,醛縮酶、轉羥乙醛酶和氧腈酶等形成C-C方面,裂解酶催化小分子選擇性較強,在化學制藥中逐步得到了廣泛應用。通過醛縮酶催化形成醛縮反應,能夠延長醛至少2~3個碳單元,這與化學醛縮反應相類似,主要在醛上加有穩(wěn)定帶負電的碳。以多巴胺為例,作為哺乳動物中樞神經系統(tǒng)的重要神經傳遞質,多巴胺是腎上腺素的前體,能夠對急性循環(huán)系統(tǒng)不全、低血壓等產生較好的治療效果[3]。反應中,底物為3,4-二羥基-L-苯丙氨酸,催化劑是相應的脫羥酶,能夠完成對多巴胺的合成。在偶姻反應中,化學制藥領域的典型例子就是通過裂解酶合成L-黃麻素的前體,反應使用的酶為丙酮酸脫羧酶,同時需用焦磷酸硫胺素作為輔助因子。

    3.2 氧化酶在化學制藥中的應用

    化學制藥中也常用到生物氧化反應。在生物催化技術應用中,氧化酶發(fā)揮著日益重要的作用,以丙肝病毒蛋白酶抑制劑、質子泵抑制劑埃索美拉唑等為例,均選用了氧化酶[4]。植物雌激素松脂醇適用于多種疾病的治療,可以達到保護機體的目的,在化學制藥中也得到了應用。借助青霉菌的香草醇氧化酶與細菌漆酶,并選用丁子香酚合成松脂醇,成本投入不高,優(yōu)化條件下能夠發(fā)展為1.6 g/L的半制備規(guī)模[5]。

    3.3 還原酶在化學制藥中的應用

    生物酶催化劑在羰基官能團區(qū)域選擇性與立體選擇性等方面可以產生較好的效果,特別是還原合成手性藥物中間體環(huán)節(jié)發(fā)揮著較大的作用。當新的微生物菌株由環(huán)境進行分離后,具有較好的羰基還原活性,并涵蓋各方面的生化特性,主要表現(xiàn)在熱穩(wěn)定性與對有機溶劑的耐受性上。例如,叔丁基6-氰基-(3R,5R)-二羥基己酸酯在立普妥中屬于重要的手性前體,主要通過6-氰基-(5R)-羥基-3-氧代己酸叔丁酯以還原酶還原的方式形成[6]。乳酸克魯維酵母內也可以提取出新的羰基還原酶KlAKR,可以對6-氰基-(5R)-羥基-3-氧代己酸叔丁酯進行不對稱還原。采取半理性設計方式,能夠促使酶的活性得到提升,經過兩輪基于同源建模和分子對接的位點飽和突變篩選,能夠獲得突變體Y295W/W296L,相比于野生型KlAKR,催化效率至少提高了11.25倍。

    3.4 轉移酶在化學制藥中的應用

    對底物分子糖基、氨基、甲基、醛基和羧基等特點基團來說,可以通過轉移酶催化的方式,向其他底物分子進行轉移,多種場合下供體為輔助因子,能夠攜帶基團達到轉移的目的。因此,應用轉移酶時也需要使用輔酶,其中轉氨酶是最為常見的轉移酶,而輔酶則一般選擇磷酸砒哆醛。該輔酶為維生素B6的衍生物,不僅應用于轉氨基反應中,更是脫羥反應、消旋反應中非常重要的一種輔酶,反應期間先產生西夫堿,并結合酶的催化特性完成反應。轉氨酶的底物特異性不高,能夠迅速完成反應,在大規(guī)模合成非天然氨基酸中應用較多,能夠達到手性藥物生產要求[7]。以L-絲氨酸為例,作為常見的藥物氨基酸,可以通過絲氨酸羥甲基轉移酶對甲醛、甘氨酸的催化,從而順利進行合成。絲氨酸羥甲基轉移酶在反應中所需輔助因子包括磷酸吡哆醛(PLP)、四氫葉酸,L-絲氨酸在反應液內濃度為0.2 mmol/L,在當前化學制藥中應用前景非常廣闊[8]。

    4 結語

    化學制藥中引入生物催化技術,能夠借助其高選擇性、環(huán)境友好等優(yōu)勢,不再受到傳統(tǒng)工藝路線的限制,達到減少生產成本的目的,能夠更好地在國際競爭中立足。此外,生物催化技術在高活性工程酶、非天然氨基酸、藥物中間體和原料藥等生產中將發(fā)揮日益重要的作用,具有廣闊的商業(yè)化應用前景,能夠推動我國化學制藥水平的進一步提升。

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