惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛治療中鮭魚降鈣素的應(yīng)用效果及對患者血鍶、鈣濃度變化的影響

區(qū)雅影 馮麗娟 花雪嬌 李錦星 蘇嘉彥

【摘要】 目的：探討惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛治療中鮭魚降鈣素的應(yīng)用效果及對患者血鍶、鈣濃度變化的影響。方法：選取2018年7月-2020年2月本院收治的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛患者76例，根據(jù)使用藥物的不同分為對照組和研究組，每組38例。對照組應(yīng)用氯化鍶治療，研究組應(yīng)用鮭魚降鈣素治療。比較兩組Barthel指數(shù)、視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評分、ADL評分、血清BGP、CT水平、血鍶濃度、鈣濃度。結(jié)果：治療前和治療后1周，兩組Barthel指數(shù)、VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后1、3個月，研究組Barthel指數(shù)均高于對照組，VAS評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組ADL評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后1、3、7 d，研究組ADL評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組BGP、CT水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后3個月，研究組血清BGP、CT水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組血鍶、鈣濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后1、2、3個月，研究組血鍶、鈣濃度均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛治療中，應(yīng)用鮭魚降鈣素可以改善血鍶、鈣濃度變化，臨床上應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛 鮭魚降鈣素 血鍶 鈣濃度

The Application Effect of Salmon Calcitonin in the Treatment of Bone Pain with Bone Metastasis of Malignant Tumor and Its Influence on the Changes of Blood Strontium and Calcium Concentration in Patients/OU Yaying， FENG Lijuan， HUA Xuejiao， LI Jinxing， SU Jiayan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（27）： -135

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Salmon Calcitonin in the treatment of bone pain with bone metastasis of malignant tumor and its influence on the changes of blood strontium and calcium concentration. Method： A total of 76 patients with bone pain with malignant tumor metastasis admitted to our hospital from July 2018 to February 2020 were selected， they were divided into control group and study group according to different drugs， 38 cases in each group. The control group was treated with Strontium Chloride and the study group was treated with Salmon Calcitonin. Barthel index， visual analogue scale （VAS） score， ADL score， serum BGP， CT level， plasma strontium concentration and calcium concentration were compared between the two groups. Result： Before and 1 week after treatment， there were no significant differences in Barthel Index and VAS score between the two groups （P>0.05）; at 1 and 3 months after treatment， the Barthel index and VAS scores of the study group were all higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before the treatment， there was no significant difference in ADL score between the two groups （P>0.05）; at 1， 3 and 7 days after treatment， the ADL scores of the study group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in BGP and CT levels between the two groups （P>0.05）; 3 months after treatment， the levels of serum BGP and CT in the study group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the plasma concentrations of strontium and calcium between the two groups （P>0.05）; at 1， 2 and 3 months after treatment， the concentrations of strontium and calcium in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Salmon Calcitonin can improve the changes of plasma strontium and calcium concentration in the treatment of bone pain with malignant tumor metastasis， which should be further popularized in clinic.

[Key words] Malignant tumor bone metastasis bone pain Salmon calcitonin Blood strontium Calcium concentration

First-author’s address： Beijiao Hospital of Shunde District， Foshan 528311， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.27.033

大約有81%的惡性腫瘤后期會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象會產(chǎn)生劇烈的疼痛。目前臨床中治療骨痛的藥物比較少，且療效較差[1]。使用放射性核素鍶89對惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛患者進(jìn)行治療的效果比較明顯，但是在治療溶骨性疾病患者時的效果不是很好，尤其是以溶骨破壞為主的肺癌骨轉(zhuǎn)移效果較差[2]。所以如何提高療效，提高鍶在轉(zhuǎn)移灶中的藥物濃度是根本問題[3]。考慮到鈣和鍶89是同族，所以認(rèn)為降鈣素可以幫助鍶89吸收，提高其在骨轉(zhuǎn)移灶中沉積的量，更好地提高療效[4-5]。在本次研究過程中，應(yīng)用氯化鍶和鮭魚降鈣素治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛患者，探討其對血鍶、鈣濃度變化影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年7月-2020年2月本院收治的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛患者76例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)腫瘤全部經(jīng)過細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)證實，同時經(jīng)X線、ECT、MRI、CT證實，所有入組患者經(jīng)過ECT骨掃描證實;②腎、肝功能以及便、尿、血常規(guī)均顯示正常，可以評判疼痛分級;③沒有其他惡性腫瘤發(fā)生;④生存時間超過3個月。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有老年癡呆、精神疾病、較為嚴(yán)重的神經(jīng)功能疾病，不能配合治療、提供病情、療效判斷等;②因為其他化療和放療導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重肝腎功能障礙或嚴(yán)重骨髓功能障礙;③因為治療，需要化療、放療;④骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致病理性骨折;⑤患有較為嚴(yán)重的腎、肝、心疾病;⑥鮭魚降鈣素禁忌。根據(jù)使用藥物的不同分為對照組和研究組，每組38例?；颊呔獣员敬窝芯浚⒑炇鹜鈺硎咀栽竻⑴c，研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對照組 使用氯化鍶[89Sr]注射液（生產(chǎn)廠家：寧波君安藥業(yè)科技有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20123174，規(guī)格：148 MBq），男性靜脈滴注60 μCi/kg，女性靜脈滴注70 μCi/kg。連續(xù)治療2周。

1.2.2 研究組 使用鮭降鈣素鼻噴霧劑（生產(chǎn)廠家：銀谷制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030905，規(guī)格：3.5 mL︰777.70 μg×28噴/瓶）治療，噴鼻1次/d。連續(xù)治療2周。注射之前WBC需要超過（4.0～10.0）×109個/L，PLT是超過80×109/L。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）Barthel指數(shù)。60分以上：有輕度殘疾，但生活基本自理;41～60分：中度殘疾，生活需要幫助;20～40分：重度殘疾，生活需要很大幫助;20分以下：完全殘疾，生活完全依賴。（2）通過VAS通過評分來反應(yīng)患者的疼痛癥狀的改善情況?；颊邔ψ陨淼奶弁催M(jìn)行有效的評分，分值為0～10分，其中10代表極為嚴(yán)重的疼痛，0為無痛，分別在治療后1周和治療后1、3個月進(jìn)行。（3）比較兩組治療前后ADL評分，使用美國芝加哥伊州大學(xué)Wil-lian、Elena修訂并補(bǔ)充的ADL，其中包含的內(nèi)容有進(jìn)食、洗澡、修飾、穿衣、控制大便、控制小便、上廁所、床椅轉(zhuǎn)移、行走、上下樓梯。滿分100分，100分：完全自理;>60分：基本自理;40～60分：生活需要協(xié)助;20～39分：生活需要很大的協(xié)助;<20分：生活完全依賴。（4）選擇空腹?fàn)顟B(tài)下晨起肘靜脈血液5 mL，離心15 min，轉(zhuǎn)速為3 500 r/min，選取上清液，在零下60 ℃的冰箱中保存等待使用。血清骨鈣素（bone gla-containing protein，BGP）和降鈣素（calcitonin，CT）水平使用的是放射免疫法檢測，試劑盒由北京易麗德醫(yī)療科技器械有限公司生產(chǎn)。（5）比較兩組治療前后血鍶濃度，抽取3 mL空腹靜脈血，使用火焰原子吸收光譜法對血鍶濃度進(jìn)行測定。（6）比較兩組治療前后鈣濃度，使用全自動生化分析儀BS-600，使用離子選擇性電極法測定鈣濃度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組38例，女20例，男18例;年齡61～77歲，平均（68.7±2.6）歲。研究組38例，女21例，男17例;年齡62～78歲，平均（68.5±2.4）歲。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后Barthel指數(shù)比較 治療前和治療后1周，兩組Barthel指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后1、3個月，研究組Barthel指數(shù)均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后VAS評分比較 治療前和治療后1周，兩組VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后1、3個月，研究組VAS評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后ADL評分比較 治療前，兩組ADL評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后1、3、7 d，研究組ADL評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后血清BGP、CT水平比較 治療前，兩組BGP、CT水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后3個月，研究組血清BGP、CT水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組治療前后血鍶濃度比較 治療前，兩組血鍶濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后1、2、3個月，研究組血鍶濃度均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表5。

2.7 兩組治療前后鈣濃度比較 治療前，兩組鈣濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后1、2、3個月，研究組鈣濃度均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表6。

3 討論

臨床有65%～70%的惡性腫瘤患者在疾病晚期會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，部分病例在診斷之前已經(jīng)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。少數(shù)骨轉(zhuǎn)移是以溶骨性破壞為主，促使骨鈣大量丟失，進(jìn)而導(dǎo)致尿NTx、血鈣升高，還有一部分病例出現(xiàn)病理性骨折[6]。惡性骨轉(zhuǎn)移會導(dǎo)致難以忍受的劇烈骨痛發(fā)生，進(jìn)而使患者的生存期以及生活質(zhì)量受到影響。常規(guī)使用止痛藥物很難對骨痛進(jìn)行緩解，阿片類的藥物容易上癮并且止痛時間較短，手術(shù)治療只能針對單一病灶，而對于神經(jīng)阻斷的方式，家屬和患者并不能接受[7]。在近幾年中標(biāo)記的靶向治療和放射性核素治療方式發(fā)展快速，效果較好，副作用較少。放射性核素鍶89治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛患者的效果較為肯定，但是并不理想，對于溶骨破壞為主的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移、肺癌骨轉(zhuǎn)移等療效較差[8]。因此如何增加鍶89在轉(zhuǎn)移病灶的藥物濃度以及增加療效是目前最需解決的問題[9]。因為鈣元素和鍶89屬于同族，所以兩者之間有相似的理化性，降鈣素可以促進(jìn)骨骼對于骨轉(zhuǎn)移沉積、鍶89的吸收。所以在本次研究中，應(yīng)用氯化鍶和鮭魚降鈣素治療，對比其效果[10]。

調(diào)節(jié)骨代謝的其中一種激素是鮭魚降鈣素，這是由于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌產(chǎn)生的激素，化學(xué)結(jié)構(gòu)中包含32個氨基酸的多肽，人、羊、鰻魚、豬、牛、鮭魚中均有降鈣素[11]。鮭魚降鈣素是一種化學(xué)合成的多肽類藥物，系鮭魚降鈣素的醋酸鹽。本品能通過抑制骨吸收降低血鈣濃度。因為合成的鮭魚降鈣素與哺乳動物機(jī)體內(nèi)的鮭魚降鈣素氨基酸排列順序不同，因此其生物活性更高[12]。鮭魚降鈣素可以作用在破骨細(xì)胞受體，進(jìn)而發(fā)揮減少破骨細(xì)胞數(shù)量，抑制破骨細(xì)胞活性作用，從而更好地抑制破骨細(xì)胞的功能，進(jìn)而抑制骨的吸收[13]。鮭魚降鈣素可以在短時間改善患者的疼痛感，主要是因為：（1）可以降低血鈣的濃度，并對疼痛控制系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié);（2）和破骨細(xì)胞上特定的受體進(jìn)行結(jié)合達(dá)到抑制的作用，還可以增加活性，避免刺激成骨細(xì)胞和溶骨形成，所以對于骨質(zhì)疏松癥患者具有固鈣和止痛效果;（3）增加腦內(nèi)和外周內(nèi)啡呔的水平，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用 [14]。

較多研究顯示，VAS評分為評價老年患者疼痛程度較為有效的標(biāo)準(zhǔn)[15]。對鮭魚降鈣素的作用機(jī)制進(jìn)行分析時，降鈣素可能在垂體前葉功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用并通過增加β-內(nèi)啡肽的分泌發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，緩解患者的疼痛感，使身體快速恢復(fù)[16]。本研究結(jié)果顯示，治療前和治療后1周，兩組Barthel指數(shù)、VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后1、3個月，研究組Barthel指數(shù)均高于對照組，VAS評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明鮭魚降鈣素對惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛患者有一定的改善作用，有效地促進(jìn)身體恢復(fù)。

BGP可以及時反應(yīng)出骨吸收耦聯(lián)時的特異性，并且不會受到骨吸收因素的影響，穩(wěn)定性比較好，通過了解BGP可以更好地對骨細(xì)胞活動進(jìn)行了解[17]。人體中的CT含量比較少，由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌和合成，CT會參與到人體磷、鈣代謝，經(jīng)過調(diào)解，可以降低破骨細(xì)胞的活性，減少血液中的鈣，抑制骨吸收過程，治療后，研究組血清BGP、CT水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

本研究結(jié)果顯示，治療后1、3、7 d，研究組ADL評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明經(jīng)過鮭魚降鈣素治療，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛患者生活能力增強(qiáng)，可以自主進(jìn)行活動，證明了此治療方法的有效性。

治療后1、2、3個月，研究組血鍶、鈣濃度均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。氯化鍶中的鍶89屬于親骨性放射性核素，半衰期是50 d，使用靜脈給藥之后，鍶89具有較為明顯的趨病灶效應(yīng)，在血流等因素的影響下，其可以被骨轉(zhuǎn)移病灶快速吸收，部分研究顯示惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移病灶吸收鍶89的量超過正常骨組織的3～25倍，滯留在骨轉(zhuǎn)移病灶中2～3個半衰期[18]。鍶89發(fā)射出平均量為1.464 MeV的β射線或者負(fù)電子流，在骨骼中或者病灶中的射程為6 mm，輻射效應(yīng)殺傷癌細(xì)胞，促使髓腔內(nèi)壓力降低，轉(zhuǎn)移灶縮小，更好地起到治療和止痛效果[19]。除此之外β射線會導(dǎo)致轉(zhuǎn)移灶中骨骼的破壞過程停止或減慢，疼痛減緩。使用鮭魚降鈣素可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，抑制破骨細(xì)胞的活性，從而可以抑制骨骼中的鈣質(zhì)流出并釋放到血液當(dāng)中，進(jìn)而減慢了骨吸收過程[20]。由此可以看出使用降鈣素可以有效促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移灶吸收更多的鍶89，促使其發(fā)射出更多的β射線，更好地將骨轉(zhuǎn)移灶中的癌細(xì)胞殺死，減少病灶，降低骨髓腔的壓力進(jìn)行止痛[21]。血鍶、鈣濃度降低說明鍶89促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移灶吸收更多量的鍶89，降低血鍶、鈣濃度，對于骨轉(zhuǎn)移灶中的癌細(xì)胞殺傷作用更強(qiáng)，促使病灶縮小。

綜上所述，在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛治療中，應(yīng)用鮭魚降鈣素可以改善血鍶、鈣濃度變化，臨床上應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2020-11-27） （本文編輯：姬思雨）