• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    HIF-1α調(diào)控惡性腫瘤糖代謝的相關機制及研究進展

    2021-03-24 22:26:54劉福樂王鋼
    中國醫(yī)學創(chuàng)新 2021年27期
    關鍵詞:糖酵解線粒體靶向

    劉福樂 王鋼

    【摘要】 糖代謝與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關,是惡性腫瘤的重要特征。HIF-1α是腫瘤細胞糖代謝表型轉(zhuǎn)變的關鍵性因子,許多關鍵通路都通過HIF-1α與糖酵解相關聯(lián)。針對HIF-1α-糖酵解通路及其調(diào)控因子的靶向治療將成為腫瘤治療新的方向。本文對近年來以HIF-1α及其上游調(diào)控因子為主要核心的惡性腫瘤糖代謝的分子機制及靶向治療的研究進展進行綜述。

    【關鍵詞】 HIF-1α 惡性腫瘤 糖代謝

    Mechanism and Research Progress of HIF-1α Regulating Glucose Metabolism in Malignant Tumors/LIU Fule, WANG Gang. //Medical Innovation of China, 2021, 18(27): -176

    [Abstract] Glucose metabolism is closely related to the occurrence, development, invasion and metastasis of tumors, and is an important feature of malignant tumors. HIF-1α is a key factor in the phenotypic transition of carbohydrate metabolism in tumor cells, and many key pathways are related to glycolysis through HIF-1α. Targeted therapy for HIF-1α-glycolysis pathway and its regulatory factors will become a new direction for tumor therapy. This article summarized the research progress of the molecular mechanism and targeted therapy of carbohydrate metabolism in malignant tumors with HIF-1α and its upstream regulatory factors in recent years.

    [Key words] HIF-1α Malignant tumor Glucose metabolism

    First-author’s address: Liaoning Maternal and Child Health Hospital, Liaoning Women and Children Hospital, Shenyang 110005, China

    doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2021.27.043

    糖代謝與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關,近年在原有的靶向治療的基礎上,單獨或輔以糾正糖代謝相關因子的治療方法的研究取得了進展,但迄今為止,針對糖代謝的腫瘤治療方案仍關注較少,以細胞代謝為標靶的藥物研究成為新的研究目標[1-2]。腫瘤細胞普遍存在糖酵解的異常激活同線粒體的呼吸抑制,用以滿足其惡性增殖的需要。這種糖代謝的改變和腫瘤細胞線粒體功能受損,微環(huán)境缺氧狀態(tài),均與糖酵解途徑上游調(diào)控因子的異常激活密不可分。針對糖酵解通路及其上游調(diào)控因子,腫瘤細胞缺氧微環(huán)境的標靶治療將會為腫瘤治療提供新的方法策略[3]。

    實體腫瘤普遍生長的微環(huán)境--低氧,低氧反應主要是通過關鍵因子-低氧誘導因子(hypoxia-inducible factors,HIFs)來介導的。HIFs(尤其HIF-1)對哺乳動物細胞適應低氧環(huán)境起到十分重要的作用,同時它對腫瘤細胞適應低氧的微環(huán)境也至關重要。HIF-1α是腫瘤細胞糖代謝表型轉(zhuǎn)變的關鍵性因子,c-MYC等轉(zhuǎn)錄因子、PI3K-Akt-mTOR等通路均通過HIF-1α與糖酵解相關聯(lián)。為了更深入地探討以調(diào)控糖代謝異常為標靶的腫瘤治療,本綜述歸納了近期的以HIF-1α及其上游調(diào)控因子為主要核心的惡性腫瘤糖代謝的分子機制及靶向治療的研究進展。

    1 HIF-1簡介

    1.1 結構 HIF-1是由螺旋-環(huán)-螺旋(basic helix-loop-helix,bHLH)結構組成,是由α亞基、β亞基的異源二聚體結構構成的轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員。其中β亞基參與組成結構,不受氧含量影響。而α亞單位則在乏氧條件下變化,在缺氧和常氧狀態(tài)下反應不同,是HIF-1在腫瘤發(fā)生過程中起作用的主要位點。研究證實,常氧條件下,轉(zhuǎn)錄后的HIF-1α的ODD區(qū)域,即有氧條件下降解的結構域的多肽序列內(nèi)保守蛋白殘基p402和p564被脯氨酸羥化酶(PHD)羥化,同時,532位的Lys殘基被乙酰轉(zhuǎn)移酶-1(ARD-1)?;M而與希佩爾林道病腫瘤抑制蛋白(von hippel Lindau protein,pVHL)相互作用,pVHL識別羥化的Pro殘基,結合泛素化結合酶E3,最終導致蛋白酶體對HIF-1α的降解。

    1.2 功能 人類有很多種類的癌細胞里都可見到HIF-1α與HIF-2α蛋白的表達增高,而且它們和腫瘤的預后有明確的關聯(lián)[4]。實驗數(shù)據(jù)證明,作為適應乏氧狀態(tài)的關鍵轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α可以調(diào)控下游的100多種基因的表達,包括與蛋白生成物和腫瘤關系密不可分的4類靶基因:調(diào)控血管生成的因子(VEGF)、葡萄糖轉(zhuǎn)運與糖酵解酶(GLUT)、對腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移相關的因子以及與腫瘤增殖和凋亡相關的蛋白[5],這些基因受到影響后調(diào)控組織、細胞在缺氧條件下內(nèi)環(huán)境的相對平衡,不僅調(diào)控經(jīng)典的包括細胞存活、凋亡,紅細胞生成和血管生長等生物學行為,還影響腫瘤的微環(huán)境及代謝狀態(tài),核苷、氨基酸、糖的能量代謝,同時調(diào)控藥物抵抗等變化反應,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

    2 HIF-1α參與惡性腫瘤糖代謝調(diào)控

    2.1 惡性腫瘤糖代謝與其侵襲性特征 巴斯德效應總結了厭氧和需氧間能量代謝的轉(zhuǎn)換,細胞代謝中無氧酵解的流通量依賴于線粒體供給的能源;而Warburg假說提出缺氧條件下當線粒體功能受到抑制,細胞則更多地依靠增強無氧酵解來提供能源,葡萄糖不通過線粒體的三羧酸循環(huán)進行有氧氧化而代謝,而是代謝至丙酮酸之后再依靠乳酸脫氫酶(LDH),生成乳酸,代謝出體外。

    癌細胞糖酵解增強的效應與多種信號因子改變均有關聯(lián),包括線粒體功能、腫瘤微環(huán)境、原癌蛋白對糖酵解限速酶的調(diào)節(jié)、P53功能缺陷造成的蛋白重組、各種代謝產(chǎn)物的堆積使糖酵解的易化作用、細胞內(nèi)pH值的變化等。(1)腫瘤細胞線粒體功能異常。癌細胞線粒體結構改變常影響其功能改變,因為線粒體DNA為超螺旋環(huán)狀結構,容易斷裂,而且修復機制欠缺容易產(chǎn)生突變造成功能變異。另外,電子從電子轉(zhuǎn)運復合體特別是復合體Ⅰ、Ⅲ中逸出后,與分子氧互相作用又形成超氧化物自由基和其他類型活性氧,更容易造成線粒體DNA對突變誘導敏感性反應加強,使其結構更容易受到破壞[6];線粒體基因缺失還造成腫瘤細胞對糖酵解能量產(chǎn)生和代謝的依賴性加強。(2)腫瘤細胞糖酵解通路的調(diào)控異常。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-Akt即蛋白激酶B-哺乳動物雷帕霉素(mTOR)通路、轉(zhuǎn)錄因子c-MYC、HIF-1等參與了糖酵解的正向調(diào)節(jié),而P53則對糖酵解進行反向調(diào)節(jié)。癌細胞中PI3K-Akt-mTOR通路、c-MYC、HIF-1的變態(tài)活化及P53基因缺陷都可造成糖酵解通路相關蛋白的異?;罨?。

    糖代謝異常造成了癌細胞的能源供給同蛋白產(chǎn)生利用的一致性,癌細胞依靠糖酵解這一方式取得能量是它在缺氧環(huán)境下存活增殖的有利條件??梢钥焖傺a充生長繁殖旺盛的癌細胞的能源供給。有氧酵解一方面使癌細胞獲得充足的能源,另一方面提高腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移能力,使腫瘤的惡性程度增強。

    PET技術利用惡性腫瘤的Warburg效應進行診斷。現(xiàn)在,已經(jīng)制成多種正電子核素顯像劑,臨床上最常用到的是18氟標記的脫氧葡萄糖(18F-FDG)。18F-FDG被用來鑒別腫瘤的良、惡性程度。PET對腫瘤分期、分型、侵襲程度、轉(zhuǎn)移的鑒別,腫瘤生物學行為的判別和治療預后評估等方面的應用獲得普遍關注和認同。有學者研究腫瘤18F-FDG濃聚的具體機制,發(fā)現(xiàn)糖代謝的關鍵因子GLUT1及HK-2與18F-FDG的聚集有密切關聯(lián)[7]。

    2.2 HIF-1α調(diào)控糖代謝從而影響惡性腫瘤的特

    性 糖酵解通路的許多關鍵酶都是HIF-1α的目標因子。HIF-1α被認為是癌細胞糖酵解活化的介導條件。HIF-1α激活葡萄糖轉(zhuǎn)運受體、糖酵解關鍵酶升高,并使葡萄糖的攝取和糖酵解方式對葡萄糖的利用率上調(diào)。此外,HIF-1α通過激活PDK1蛋白,阻礙線粒體ROS升高,避免ROS大量增加致使細胞凋亡,這種代謝變化考慮與腫瘤細胞適應低氧環(huán)境有關[8]。

    在乳腺癌細胞的實驗中證實,HIF-1α在非轉(zhuǎn)移性的細胞系中下調(diào)且糖攝取減低,而轉(zhuǎn)移性細胞系中則恰恰相反,揭示HIF-1α的改變造成warburg效應。而使HIF-1α調(diào)整至常量會使腎腫瘤細胞的無氧糖酵解受到阻礙。在胰腺腫瘤細胞中上調(diào)HIF-1α會耐受乏氧和低糖造成的凋亡和增殖阻礙,而抑制HIF-1α表達則胰腺癌細胞對缺氧和低糖引起的凋亡和增殖阻礙更敏感,降低了胰腺癌組織中Glut-1和醛縮酶A的mRNA和糖攝取相關蛋白增加,會使在體腫瘤細胞的成瘤性下降。同時,在此過程中微血管密度未發(fā)生任何變化。這些實驗說明HIF-1α對癌細胞生物學的行為是依靠對糖代謝的改變達成的,是潛在的治療腫瘤的有效途徑[9-10]。

    3 HIF-1α的功能調(diào)控

    3.1 PHD對HIF-1α的調(diào)控 PHD是屬于鐵(Ⅱ)/

    2-酮戊二酸依賴性酶超家族的一種新型的二氧化酶。其生物活性性質(zhì)依賴于氧的存在,起到了細胞中分子氧傳感器的作用。HIF-1α的羥化反應由氧分子、2-酮戊二酸和鐵共同作用而進行。PHD催化HIF-1α結構域ODDD區(qū)的羥化反應,在PHD的調(diào)控下,HIF-1α羥化反應加速,進而更多地與VHL結合,使HIF-1α最終通過泛素化系統(tǒng)被解離[11]。

    3.2 MAPK和PI3K信號轉(zhuǎn)導途徑 在乏氧狀態(tài)下,PI3K信號轉(zhuǎn)導通路激活,上游的目標基因與酪氨酸激酶受體相連接,誘導PI3K信號轉(zhuǎn)導通路活化,可刺激HIF-1α蛋白量增加,增強其作為轉(zhuǎn)錄因子與靶基因DNA的特定區(qū)域結合增加,從而激活轉(zhuǎn)錄,進一步增加HIF-1α目標基因的表達水平。實驗證明,PI3K抑制劑既能顯著下調(diào)HIF-1α蛋白的表達,又可以減低HIF-1α的活性。

    細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)/MAPK信號轉(zhuǎn)導通路是將細胞外信號傳至細胞內(nèi)而發(fā)揮作用的重要激酶級聯(lián)通路,是調(diào)節(jié)HIF-1α轉(zhuǎn)錄活性的重要通路,它是細胞外因子如生長因子等依靠PI3K或MAPK信號途徑傳導入細胞從而調(diào)控核內(nèi)HIF-1α的表達量,激活HIF-1α下游靶基因的轉(zhuǎn)錄,從而提高其表達水平。

    3.3 VHL 被羥化的HIF-1α同VHL(von Hippel-Lindau)腫瘤抑制蛋白連接,連接后的HIF-1α可被認定成泛素化的作用區(qū)域,泛素化后被導向蛋白酶體作用并解離。而細胞在乏氧環(huán)境中,HIF-1α不能羥化,所以VHL無法對其進行識別,所以不被泛素化和蛋白酶體作用的HIF-1α更穩(wěn)定,不易解離,只是其生成產(chǎn)物在細胞中呈指數(shù)狀態(tài)急劇增多。

    4 腫瘤糖代謝異常的靶向治療

    4.1 抑制HIF-1α的針對腫瘤糖代謝異常的靶向治療 通過改變腫瘤細胞能量代謝來治愈癌癥是研究腫瘤能量代謝的目標,HIF-1α抑制劑可通過阻礙腫瘤細胞糖酵解過程達到抗腫瘤的治療目的。HIF-1小分子抑制劑可在HIF-1 mRNA水平,蛋白合成水平,調(diào)節(jié)穩(wěn)定性水平,干擾亞基聚合等環(huán)節(jié)引起HIF-1的表達減低、DNA結合或反式激活來阻礙HIF-1表達[11]。

    PX-478依靠VHL-和p53-獨立機制阻礙轉(zhuǎn)錄;RNA拮抗劑EZN-2968可抑制HIF-1α的mRNA產(chǎn)物生成。眾所周知,PX-478和EZN-2968是劑量依賴型藥物使HIF-1α、VEGF分泌減少,使異種移植動物模型腫瘤縮小,并且在一期臨床試驗中獲得滿意效果[12-13]。其他抑制劑:格爾德霉素利用HSP90同HIF-1α連接降低使蛋白形成中的疊加受到破壞,導致蛋白分子解離[14];mTOR抑制劑雷帕霉素是通過信號途徑的上、下游區(qū)域進行障礙,這兩種藥物都有很多的副作用。

    托泊替康,一種拓撲異構酶抑制劑,可抑制HIF-1α的聚集,它能阻止HIF-1α的mRNA的核糖體到達結合部位來抑制轉(zhuǎn)錄[15-16]。103D5R也有HIF-1α抑制作用,但其抑制HIF-1α的分子及通道機制尚不清楚,但其與托泊替康的效果大致相同[17-18]?,F(xiàn)在103D5R的研究的體外階段才初步完成。

    目前,研究工作者研究各種類型的細胞HIF-1的siRNA和反轉(zhuǎn)錄RNA,期望從基因治療方面找到HIF-1α抑制劑:應用HIF-1α的siRNA轉(zhuǎn)染膠質(zhì)瘤細胞,使腫瘤細胞在體和離體環(huán)境中體積明顯縮小,而HIF-1α反義引物的質(zhì)粒遞呈能夠降低鼠類EL-4腫瘤的微血管密度;報道證實HIF-1α反義引物轉(zhuǎn)染的BxPc-3細胞可使胰腺癌細胞生長和侵襲轉(zhuǎn)移能力下降[19-20]。最新研究證實,HIF-1抑制劑Gramicidin A使腎癌細胞系生長增殖受到阻礙,芳香化酶抑制劑對乳腺癌進展有阻止效果[21-22]。

    盡管前述這些新的科研成果還不能應用于人類本身,但它們對人類治愈腫瘤具有積極重要的意義,同理研發(fā)新的HIF-1抑制劑也是勢在必行[23]。

    4.2 抑制GLUT及HK-2的靶向治療 GLUT1及HK-2均為參與葡萄糖代謝的極為關鍵的因子,因此以兩者為治療靶點的研究日益增多。已經(jīng)有報道根皮素等干擾GLUT1活性的藥物輔助常規(guī)化療藥柔紅霉素,可以抑制腫瘤細胞的無氧糖酵解,增強常規(guī)化療藥的作用[24]。作為糖代謝的關鍵酶,HK-2的靶向抑制劑3-溴丙酮酸干擾了酶的活性,中斷糖酵解途徑,減少腫瘤細胞的能量供應從而引起凋亡,對于常規(guī)腫瘤化療抵抗的病例大大提高了治療的敏感性。并且對正常組織無明顯的毒副作用[25]。此外,葡萄糖類似物的靶向治療以底物競合的方式與HK-2結合,引起腫瘤細胞的凋亡,作為輔助化療藥物能明顯改善治療效果。

    綜上所述,糖代謝異常是惡性腫瘤的重要特征,與腫瘤的發(fā)生發(fā)展,侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關,HIF-1α對調(diào)控惡性腫瘤糖代謝發(fā)揮了極其重要的作用,針對HIF-1α-糖酵解通路及其調(diào)控因子的靶向治療將成為腫瘤治療新的方向。

    參考文獻

    [1] Luengo A,Gui D Y,Vander Heiden M G.Targeting Metabolism for Cancer Therapy[J].Cell Chem Biol,2017,24(9):1161-1180.

    [2] Jeon S M,Hay N.Expanding the concepts of cancer metabolism[J].Experimental & Molecular Medicine,2018,50(4):1-3.

    [3] Li Y,Patel S P,Roszik J.Hypoxia-Driven Immunosuppressive Metabolites in the Tumor Microenvironment:New Approaches for Combinational Immunotherapy[J].Frontiers in Immunology,2018,9(1):1591.

    [4] Tam S Y,Wu V W C,Law H K W.Hypoxia-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition in Cancers:HIF-1αand Beyond[J].Frontiers in Oncology,2020,10(1):486.

    [5] Choi Y K.A positive circuit of VEGF increases Glut-1 expression by increasing HIF-1αgene expression in human retinal endothelial cells[J].Archives of Pharmacal Research,2017,40(12):1-10.

    [6] Okamoto A,Sumi C,Tanaka H,et al.HIF-1-mediated suppression of mitochondria electron transport chain function confers resistance to lidocaine-induced cell death[J].Sci Rep,2017,7(1):3816.

    [7] Gu X,Liu R.Application of 18F-FDG PET/CT combined with carbohydrate antigen 19-9 for differentiating pancreatic carcinoma from chronic mass-forming pancreatitis in Chinese elderly[J].Clin Interv Aging,2016,11:1365-1370.

    [8] Semba H,Takeda N,Isagawa T,et al.HIF-1α-PDK1 axis-induced active glycolysis plays an essential role in macrophage migratory capacity[J].Nature Communications,2016,7(1):11635.

    [9] Wang G,Li Y,Yang Z,et al.ROS mediated EGFR/MEK/ERK/HIF-1αLoop Regulates Glucose metabolism in pancreatic cancer[J].Biochem Biophys Res Commun,2018,500(4):873-878.

    [10] Graham A M,Presnell J S.Hypoxia Inducible Factor(HIF) transcription factor family expansion,diversification,divergence and selection in eukaryotes[J/OL].PLoS One,2017,12(6):e0179545.

    [11] Mistry I N,Tavassoli A.Reprogramming the Transcriptional Response to Hypoxia with a Chromosomally Encoded Cyclic Peptide HIF-1 Inhibitor[J].Acs Synthetic Biology,2017,6(3):518-527.

    [12] Liu J,Zhang C,Zhao Y,et al.Parkin targets HIF-1α for ubiquitination and degradation to inhibit breast tumor progression[J].Nature Communications,2017,8(1):1823.

    [13] Infantino V,Santarsiero A,Convertini P,et al.Cancer Cell Metabolism in Hypoxia:Role of HIF-1 as Key Regulator and Therapeutic Target[J].Int J Mol Sci,2021,22(1):5073.

    [14] Ryu J S,Sim S H,Park I H,et al.Integrative In Vivo Drug Testing Using Gene Expression Signature and Patient-Derived Xenografts from Treatment-Refractory HER2 Positive and Triple-Negative Subtypes of Breast Cancer[J].Cancers,2019,11(4):574.

    [15] Parmakhtiar B,Burger R A,Kim J H,et al.HIF Inactivation of p53 in Ovarian Cancer Can Be Reversed by Topotecan,Restoring Cisplatin and Paclitaxel Sensitivity[J].Molecular Cancer Research,2019,17(8):1675-1686.

    [16] Patel A,Sant S.Hypoxic Tumor Microenvironment:Opportunities to Develop Targeted Therapies[J].Biotechnology Advances,2016,34(5):803-812.

    [17] Zhen Zhang,Li Yao,Jinhua Yang,et al.PI3K/Akt and HIF-1 signaling pathway in hypoxia-ischemia[J].Mol Med Rep,2018,18(4):3547-3554.

    [18] Miwa Y,Miyauchi M,Ishida A,et al.Retinal neurodegeneration and neovascularization are suppressed by HIF inhibitor topotecan in murine models of retinopathy[J].Investigative Ophthalmology & Visual Science,2017,58(8):3460.

    [19] Chee N T,Lohse I,Brothers S P.mRNA-to-protein translation in hypoxia[J].Molecular Cancer,2019,18(1):49.

    [20] Zhu S,He C,Deng S,et al.MiR-548an,Transcriptionally Downregulated by HIF1α/HDAC1,Suppresses Tumorigenesis of Pancreatic Cancer by Targeting Vimentin Expression[J].Molecular Cancer Therapeutics,2016,15(9):2209-2219.

    [21] Yu Y,Yu Q,Zhang X.Allosteric inhibition of HIF-2α as a novel therapy for clear cell renal cell carcinoma[J].Drug Discov Today,2019,24(12):2332-2340.

    [22] Corona S P,Roviello G,Strina C,et al.Efficacy of extended aromatase inhibitors for hormone-receptor-positive breast cancer:A literature-based meta-analysis of randomized trials[J].The Breast,2019,46:19-24.

    [23] Shirai Y,Chow C,Kambe G,et al.An Overview of the Recent Development of Anticancer Agents Targeting the HIF-1 Transcription Factor[J].Cancers,2021,13(11):2813.

    [24] Ji W,Ye C,Cong C,et al.Glucose transporter GLUT1 expression and clinical outcome in solid tumors:a systematic review and meta-analysis[J].Oncotarget, 2017,8(10):16875-16886.

    [25] Gandham S K,Talekar M,Singh A,et al.Inhibition of hexokinase-2 with targeted liposomal 3-bromopyruvate in an ovarian tumor spheroid model of aerobic glycolysis[J].International Journal of Nanomedicine,2015,10:4405-4423.

    (收稿日期:2021-08-09) (本文編輯:程旭然)

    猜你喜歡
    糖酵解線粒體靶向
    非編碼RNA在胃癌糖酵解中作用的研究進展
    如何判斷靶向治療耐藥
    中國臨床醫(yī)學影像雜志(2021年6期)2021-08-14 02:21:56
    棘皮動物線粒體基因組研究進展
    海洋通報(2021年1期)2021-07-23 01:55:14
    線粒體自噬與帕金森病的研究進展
    生物學通報(2021年4期)2021-03-16 05:41:26
    毛必靜:靶向治療,你了解多少?
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:18
    糖酵解與動脈粥樣硬化進展
    放射對口腔鱗癌細胞DNA損傷和糖酵解的影響
    18F-FDG PET/CT中病灶糖酵解總量判斷局部晚期胰腺癌放射治療的預后價值
    靶向超聲造影劑在冠心病中的應用
    午夜精品一区二区三区免费看| 成人性生交大片免费视频hd| 深爱激情五月婷婷| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 久久99热这里只频精品6学生| 一区二区三区四区激情视频| 国产v大片淫在线免费观看| 可以在线观看毛片的网站| 日本免费在线观看一区| www.色视频.com| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 韩国高清视频一区二区三区| 国产午夜精品论理片| 日韩一本色道免费dvd| 99久久中文字幕三级久久日本| 国产成人a∨麻豆精品| 三级毛片av免费| 日韩视频在线欧美| 国产爱豆传媒在线观看| 成人漫画全彩无遮挡| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 午夜视频国产福利| 日日啪夜夜撸| 国产综合精华液| 亚洲精品成人av观看孕妇| 一级毛片aaaaaa免费看小| 欧美三级亚洲精品| 色哟哟·www| 五月天丁香电影| 老女人水多毛片| 免费大片黄手机在线观看| 久久99蜜桃精品久久| 国产高清国产精品国产三级 | 天堂√8在线中文| 亚洲va在线va天堂va国产| 欧美成人午夜免费资源| 成人亚洲欧美一区二区av| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 两个人视频免费观看高清| 女人被狂操c到高潮| 国产亚洲精品av在线| 亚洲av中文av极速乱| 床上黄色一级片| 老司机影院成人| 日本一本二区三区精品| 日本黄大片高清| 在线免费观看的www视频| 97热精品久久久久久| 国产乱人偷精品视频| 白带黄色成豆腐渣| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲国产色片| 欧美高清成人免费视频www| 久久久亚洲精品成人影院| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 国产精品一区www在线观看| 亚洲三级黄色毛片| 2022亚洲国产成人精品| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲不卡免费看| 久久久久久久久久久免费av| 丰满人妻一区二区三区视频av| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲国产精品国产精品| a级一级毛片免费在线观看| 老司机影院成人| 男女国产视频网站| 夫妻午夜视频| 国产亚洲最大av| 能在线免费看毛片的网站| 国产精品久久视频播放| 边亲边吃奶的免费视频| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 黄色配什么色好看| 免费大片黄手机在线观看| 国产精品一区二区在线观看99 | 男女边摸边吃奶| 精品久久久久久久久亚洲| 日韩大片免费观看网站| 国产av不卡久久| 成人特级av手机在线观看| 最近视频中文字幕2019在线8| 日日摸夜夜添夜夜爱| 能在线免费看毛片的网站| 秋霞在线观看毛片| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲无线观看免费| 美女大奶头视频| 国产高清有码在线观看视频| 老女人水多毛片| 精品一区二区三区人妻视频| 听说在线观看完整版免费高清| 欧美丝袜亚洲另类| 一个人看的www免费观看视频| 色综合亚洲欧美另类图片| 精品久久久精品久久久| 99久久精品一区二区三区| 日韩av在线免费看完整版不卡| or卡值多少钱| 久久精品国产亚洲av天美| 大陆偷拍与自拍| 亚州av有码| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产淫语在线视频| 男人舔奶头视频| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 免费看日本二区| 国产毛片a区久久久久| 久久久久精品久久久久真实原创| 性插视频无遮挡在线免费观看| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲av中文av极速乱| 免费大片18禁| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 日韩成人av中文字幕在线观看| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 亚洲经典国产精华液单| 一个人看的www免费观看视频| 成年女人看的毛片在线观看| 久久久欧美国产精品| 国产伦在线观看视频一区| 久久久久久久久中文| 黄色一级大片看看| 人体艺术视频欧美日本| 亚洲精品亚洲一区二区| 日本wwww免费看| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产亚洲精品久久久com| av女优亚洲男人天堂| 成人亚洲精品av一区二区| 国产探花在线观看一区二区| 大香蕉久久网| 亚洲av国产av综合av卡| 美女黄网站色视频| 99热这里只有是精品在线观看| 不卡视频在线观看欧美| 久久久久久久久久黄片| 久久精品久久久久久久性| 黄色一级大片看看| 国产成年人精品一区二区| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 内射极品少妇av片p| 国产精品av视频在线免费观看| 最近手机中文字幕大全| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 3wmmmm亚洲av在线观看| 一本一本综合久久| 特级一级黄色大片| 亚洲伊人久久精品综合| 51国产日韩欧美| 国产探花极品一区二区| 久久久久久久久大av| 在线 av 中文字幕| 亚洲最大成人中文| xxx大片免费视频| 免费在线观看成人毛片| 人体艺术视频欧美日本| 久久综合国产亚洲精品| 真实男女啪啪啪动态图| 中文欧美无线码| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 中文字幕av在线有码专区| 婷婷色综合大香蕉| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲,欧美,日韩| 久久久成人免费电影| 亚洲av免费高清在线观看| 久久久久久久久中文| 日韩伦理黄色片| 一本一本综合久久| 欧美不卡视频在线免费观看| 精品一区在线观看国产| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 亚洲va在线va天堂va国产| 亚洲人成网站在线观看播放| 男女下面进入的视频免费午夜| 午夜福利视频1000在线观看| 少妇熟女aⅴ在线视频| 国产 亚洲一区二区三区 | av女优亚洲男人天堂| 欧美人与善性xxx| 免费av毛片视频| 人妻少妇偷人精品九色| 十八禁网站网址无遮挡 | 国产精品人妻久久久久久| eeuss影院久久| 国内精品宾馆在线| 欧美人与善性xxx| 99久久中文字幕三级久久日本| 99热6这里只有精品| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲av成人av| 成人亚洲精品av一区二区| 三级国产精品欧美在线观看| 一夜夜www| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 欧美成人a在线观看| 成人欧美大片| 亚洲成人精品中文字幕电影| 毛片女人毛片| 特级一级黄色大片| 亚洲国产欧美人成| 丝瓜视频免费看黄片| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲av成人精品一区久久| av播播在线观看一区| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲精品色激情综合| 久久99热6这里只有精品| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲怡红院男人天堂| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 777米奇影视久久| 亚洲欧美精品专区久久| 青春草亚洲视频在线观看| 国产精品一区www在线观看| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 成人亚洲欧美一区二区av| 免费av毛片视频| 一区二区三区乱码不卡18| 久久久a久久爽久久v久久| 欧美xxⅹ黑人| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产亚洲av嫩草精品影院| 日日啪夜夜爽| 老司机影院毛片| 国产精品av视频在线免费观看| av卡一久久| 中文字幕免费在线视频6| 搞女人的毛片| 又大又黄又爽视频免费| 天天躁日日操中文字幕| 精品亚洲乱码少妇综合久久| www.av在线官网国产| 亚洲国产欧美在线一区| 国产乱人偷精品视频| 国产黄频视频在线观看| 老司机影院成人| 色综合色国产| 国产黄色小视频在线观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 搡女人真爽免费视频火全软件| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲成人av在线免费| 深爱激情五月婷婷| 国产成人午夜福利电影在线观看| 国产男人的电影天堂91| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产极品天堂在线| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 嫩草影院入口| 日本熟妇午夜| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 一级爰片在线观看| 亚洲国产精品专区欧美| 秋霞在线观看毛片| 人人妻人人看人人澡| 高清欧美精品videossex| 晚上一个人看的免费电影| 国产又色又爽无遮挡免| 精品酒店卫生间| 男人舔女人下体高潮全视频| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 精品一区二区三区视频在线| 少妇的逼水好多| 欧美日韩在线观看h| 亚洲国产精品成人综合色| 久久精品国产亚洲av天美| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产精品嫩草影院av在线观看| 99久久精品一区二区三区| 国产精品福利在线免费观看| 青青草视频在线视频观看| 中文字幕制服av| 免费av不卡在线播放| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产精品伦人一区二区| 亚洲乱码一区二区免费版| 午夜精品在线福利| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 日韩av在线大香蕉| 国产毛片a区久久久久| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产免费又黄又爽又色| av又黄又爽大尺度在线免费看| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲国产精品sss在线观看| 国产成人aa在线观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 天天躁日日操中文字幕| 三级经典国产精品| 91精品伊人久久大香线蕉| 亚洲无线观看免费| 一级二级三级毛片免费看| 亚洲在线自拍视频| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 亚洲人成网站在线播| 国产三级在线视频| 在线免费十八禁| 大陆偷拍与自拍| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 白带黄色成豆腐渣| 国产久久久一区二区三区| 天天一区二区日本电影三级| 免费av毛片视频| 最近2019中文字幕mv第一页| 欧美人与善性xxx| 精品一区二区免费观看| 精品久久久精品久久久| a级一级毛片免费在线观看| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 在线 av 中文字幕| 中文资源天堂在线| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 免费大片18禁| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 内地一区二区视频在线| ponron亚洲| 国产精品女同一区二区软件| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲第一区二区三区不卡| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲国产精品成人久久小说| 网址你懂的国产日韩在线| 国产黄a三级三级三级人| 国产69精品久久久久777片| 国产一区二区三区综合在线观看 | 卡戴珊不雅视频在线播放| a级一级毛片免费在线观看| 国产亚洲5aaaaa淫片| 欧美激情在线99| 亚洲人成网站高清观看| 日本与韩国留学比较| 能在线免费看毛片的网站| 99久久精品一区二区三区| 日本午夜av视频| 国内精品宾馆在线| 国产三级在线视频| 久久国内精品自在自线图片| 美女被艹到高潮喷水动态| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 男人爽女人下面视频在线观看| 国产精品.久久久| 乱人视频在线观看| 国产综合懂色| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 国产成人精品一,二区| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲精品影视一区二区三区av| 久热久热在线精品观看| 久久热精品热| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 天堂影院成人在线观看| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 毛片一级片免费看久久久久| 赤兔流量卡办理| 成人国产麻豆网| 成人性生交大片免费视频hd| 99久久九九国产精品国产免费| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 成人二区视频| 国产老妇女一区| 一级a做视频免费观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 日韩欧美 国产精品| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 真实男女啪啪啪动态图| 欧美日韩在线观看h| 久久久成人免费电影| 欧美一区二区亚洲| 国产在线一区二区三区精| 国产爱豆传媒在线观看| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产伦理片在线播放av一区| 丰满人妻一区二区三区视频av| 成人av在线播放网站| 免费观看av网站的网址| 免费看美女性在线毛片视频| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲精品成人av观看孕妇| 男的添女的下面高潮视频| 午夜福利视频1000在线观看| 不卡视频在线观看欧美| 一级二级三级毛片免费看| 18+在线观看网站| 国产精品日韩av在线免费观看| 天堂网av新在线| 高清日韩中文字幕在线| 精品久久久久久成人av| av免费观看日本| 国产亚洲一区二区精品| 2022亚洲国产成人精品| 最近2019中文字幕mv第一页| 国产高潮美女av| 精品欧美国产一区二区三| 精品熟女少妇av免费看| 最后的刺客免费高清国语| 看十八女毛片水多多多| 国产黄片视频在线免费观看| 国产亚洲精品av在线| or卡值多少钱| 国产又色又爽无遮挡免| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 日本一本二区三区精品| av国产免费在线观看| 在现免费观看毛片| 亚洲无线观看免费| 听说在线观看完整版免费高清| 国产日韩欧美在线精品| 国产不卡一卡二| 国产人妻一区二区三区在| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 久久人人爽人人爽人人片va| 18禁动态无遮挡网站| 久久久午夜欧美精品| 2021少妇久久久久久久久久久| 国产成人精品福利久久| 搡老乐熟女国产| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲精品乱久久久久久| 一级av片app| 国产有黄有色有爽视频| 听说在线观看完整版免费高清| 国产欧美日韩精品一区二区| 久久久午夜欧美精品| 国产亚洲精品久久久com| 免费看光身美女| 日韩三级伦理在线观看| av黄色大香蕉| 久久久亚洲精品成人影院| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产大屁股一区二区在线视频| 国产一区二区三区av在线| 精品欧美国产一区二区三| 国产探花极品一区二区| 美女黄网站色视频| 国产乱来视频区| 国产精品久久久久久久电影| 日韩成人av中文字幕在线观看| 日韩视频在线欧美| 午夜福利视频精品| 欧美一级a爱片免费观看看| 成人毛片a级毛片在线播放| 青春草亚洲视频在线观看| 内地一区二区视频在线| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 免费大片18禁| 久久99热这里只有精品18| 日韩av不卡免费在线播放| 色尼玛亚洲综合影院| 午夜免费观看性视频| 欧美xxⅹ黑人| 精品一区二区免费观看| 一级毛片我不卡| 国产91av在线免费观看| 国产探花极品一区二区| 在线观看一区二区三区| 嫩草影院新地址| 中文字幕亚洲精品专区| 亚洲色图av天堂| 美女黄网站色视频| 午夜精品在线福利| 国产激情偷乱视频一区二区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 丝袜美腿在线中文| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 一个人观看的视频www高清免费观看| 网址你懂的国产日韩在线| 一级毛片我不卡| 人妻夜夜爽99麻豆av| 成年人午夜在线观看视频 | 秋霞在线观看毛片| av播播在线观看一区| 久热久热在线精品观看| 免费av毛片视频| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产成人福利小说| 麻豆成人av视频| 国产高清有码在线观看视频| 一个人看的www免费观看视频| 性色avwww在线观看| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产 一区精品| 亚洲图色成人| 亚洲自偷自拍三级| kizo精华| 久久6这里有精品| 插逼视频在线观看| 国产精品一区www在线观看| 国产黄频视频在线观看| 免费黄网站久久成人精品| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 天堂网av新在线| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 尾随美女入室| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 亚洲第一区二区三区不卡| 51国产日韩欧美| av免费观看日本| 午夜久久久久精精品| 国产成人福利小说| 黄色配什么色好看| 国产亚洲av嫩草精品影院| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产v大片淫在线免费观看| 美女国产视频在线观看| 亚洲三级黄色毛片| 一级毛片久久久久久久久女| av天堂中文字幕网| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 人人妻人人澡欧美一区二区| 别揉我奶头 嗯啊视频| 亚洲av福利一区| 在线播放无遮挡| 久久久精品欧美日韩精品| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 99热全是精品| 日韩精品有码人妻一区| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产视频首页在线观看| 国产精品.久久久| 精品欧美国产一区二区三| 人人妻人人澡欧美一区二区| 乱码一卡2卡4卡精品| 激情五月婷婷亚洲| 白带黄色成豆腐渣| 国产精品久久久久久精品电影小说 | kizo精华| 丰满少妇做爰视频| 亚洲精品视频女| 99热这里只有精品一区| 亚洲av成人av| 日本熟妇午夜| 午夜精品在线福利| 精华霜和精华液先用哪个| 夜夜爽夜夜爽视频| 搡老妇女老女人老熟妇| av.在线天堂| 国产精品一二三区在线看| 日韩制服骚丝袜av| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国产高潮美女av| 久久久久久久大尺度免费视频| 亚洲自偷自拍三级| 亚洲最大成人中文| 老司机影院成人| 国产 一区精品| 中文字幕久久专区| 最近中文字幕高清免费大全6| 九九在线视频观看精品| 三级国产精品片| 日韩欧美三级三区| 国产成人一区二区在线| 亚洲精品国产av成人精品| 1000部很黄的大片| 婷婷色综合www| 日韩国内少妇激情av| 高清日韩中文字幕在线| 日本黄色片子视频| av在线蜜桃| 久久97久久精品| 日韩一区二区视频免费看| 黑人高潮一二区| 日本三级黄在线观看| 日日啪夜夜撸| 男女视频在线观看网站免费| 秋霞伦理黄片| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲av一区综合| 丝袜喷水一区| 精品人妻视频免费看| 亚洲av免费高清在线观看| 国产探花极品一区二区| 国产成人福利小说| 国产乱人偷精品视频| 街头女战士在线观看网站| 精品欧美国产一区二区三| 免费av不卡在线播放| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲av成人精品一区久久| eeuss影院久久| 国产乱来视频区| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 大话2 男鬼变身卡| 一区二区三区乱码不卡18| 日本熟妇午夜| 国产精品爽爽va在线观看网站| 高清在线视频一区二区三区| 婷婷色麻豆天堂久久| 久久韩国三级中文字幕| 国产伦精品一区二区三区四那| 欧美精品国产亚洲| 亚洲图色成人| 中国国产av一级| 免费观看在线日韩| 久热久热在线精品观看| 国国产精品蜜臀av免费| 老司机影院毛片| 日本黄色片子视频| 高清av免费在线| 欧美日韩综合久久久久久|