NCAPG在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

余海婷，殷雪琴，楊麗華

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，云南 昆明 650101

癌癥是導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一，約占全球每年死亡總?cè)藬?shù)的六分之一。全球癌癥報(bào)告顯示，2018年全球新增癌癥病例1810萬(wàn)，死亡人數(shù)高達(dá)960萬(wàn)，已成為威脅人類健康的重要疾病[1]。腫瘤的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，對(duì)正常細(xì)胞基因組有多重?fù)p害[2]。這些損傷包括癌基因的激活、抑癌基因的失活或缺失[3]。研究表明，多基因的功能效應(yīng)最終會(huì)聚集到細(xì)胞周期機(jī)制中[4]。在多種癌癥中都可觀察到有絲分裂檢查點(diǎn)的異常，有絲分裂檢查點(diǎn)異常的后果之一是染色體不穩(wěn)定，使細(xì)胞更易發(fā)生惡性腫瘤[5]。非染色體結(jié)構(gòu)維護(hù)（structuralmaintenanceofchromosomes，SMC）亞基凝聚素Ⅰ復(fù)合物亞基G（non-SMC condensinⅠcomplex subunit G，NCAPG）是凝聚素復(fù)合體的一個(gè)亞基，負(fù)責(zé)減數(shù)分裂和有絲分裂過(guò)程中染色體的凝聚和穩(wěn)定[6]。近年研究表明NCAPG在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞周期、細(xì)胞衰老和錯(cuò)配修復(fù)等在腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡及耐藥等過(guò)程中發(fā)揮重要作用[7-8]。本文擬對(duì)NCAPG在惡性腫瘤中的作用及機(jī)制等方面的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NCAPG基因的基本特征

凝集蛋白Ⅰ由2個(gè)SMC亞基和3個(gè)非SMC亞基組成，由Hirano等于1994年在非洲爪蟾卵的提取物中首次發(fā)現(xiàn)[9-10]。NCAPG是3個(gè)非SMC亞基中的一員，在多種真核細(xì)胞中廣泛存在[11]。NCAPG由位于人類染色體4p15.32的NY-MEL-3基因編碼[12]，相對(duì)分子質(zhì)量為114 100，是由1015個(gè)氨基酸殘基組成的多肽[13]。NCAPG與姐妹染色單體在有絲分裂染色體的凝聚和分裂過(guò)程中的適當(dāng)分離有關(guān)，有絲分裂染色體凝聚使染色體重組成棒狀有絲分裂染色體，保證了姐妹染色單體在細(xì)胞分裂過(guò)程中的分離，在細(xì)胞增殖中起至關(guān)重要的作用[14]。研究表明，NCAPG與多種癌癥的發(fā)生相關(guān)，參與了不同類型癌癥的信號(hào)傳遞、細(xì)胞周期、DNA復(fù)制和錯(cuò)配修復(fù)[8]。

2 NCAPG在惡性腫瘤中的作用及機(jī)理

2.1 NCAPG與肝癌

肝癌是全球第二大癌癥相關(guān)死因[15]，根治性肝切除術(shù)是目前肝癌最有效的治療方式，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)80%～90%[16]，術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致其病死率居高不下的主要原因。在2017年已有研究報(bào)道NCAPG基因在肝細(xì)胞癌（HCC）中的表達(dá)水平：根據(jù)免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果，NCAPG主要存在于細(xì)胞核中，并在肝細(xì)胞癌中高表達(dá)，在癌旁組織中弱表達(dá)，且表達(dá)情況與分化程度和TNM分期密切相關(guān)[17]。同時(shí)，Wang等研究發(fā)現(xiàn)，肝癌組織中NCAPG的高表達(dá)與α甲胎蛋白陽(yáng)性腫瘤、高級(jí)別腫瘤和早期腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)，即腫瘤惡性程度越高，NCAPG表達(dá)水平越高[18]。因此，推測(cè)NCAPG是預(yù)測(cè)HCC不良預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。

NCAPG能促進(jìn)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與干擾腫瘤細(xì)胞的凋亡水平相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[17]沉默肝癌細(xì)胞中的NCAPG基因，可以降低細(xì)胞周期相關(guān)蛋白CDK2和周期蛋白A1的表達(dá)水平，抑制DNA在體外的復(fù)制，使肝癌細(xì)胞停滯于S期。而促凋亡相關(guān)因子Bax和cleaved caspase-3的表達(dá)則呈現(xiàn)出增高趨勢(shì)，并降低抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)。同時(shí)調(diào)控細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)因子的表達(dá)，削弱肝癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。這表明NCAPG能夠通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)移相關(guān)因子、凋亡相關(guān)因子以及細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的促進(jìn)作用。另有研究[19]發(fā)現(xiàn)NCAPG可以在HCC中發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和抑制凋亡等生物學(xué)功能與PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活相關(guān)。上述多個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)NCAPG在肝癌發(fā)生發(fā)展中的重要地位，并且已有研究[18]通過(guò)全基因組的CRISPR細(xì)胞生長(zhǎng)篩選確認(rèn)其為肝癌治療的新靶點(diǎn)，并且其在腫瘤預(yù)后中體現(xiàn)出獨(dú)特價(jià)值，為肝癌患者的治療帶來(lái)新的希望。

2.2 NCAPG與前列腺癌

前列腺癌是全球男性第三大癌癥相關(guān)死因[20]。去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）是多數(shù)前列腺癌疾病的轉(zhuǎn)歸，治療棘手，預(yù)后較差[21]。microRNA（miRNA）是一類內(nèi)源性小分子RNA（分子長(zhǎng)度為18～23堿基），是調(diào)控蛋白質(zhì)編碼和蛋白質(zhì)非編碼RNA表達(dá)的核心分子，miRNA的失調(diào)與惡性腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和治療耐藥性有關(guān)[22-23]。其中，miR-99a-3p在CRPC中有明顯的抗腫瘤作用[24]。Goto等[25]發(fā)現(xiàn)NCAPG是前列腺癌細(xì)胞miR-99a-3p的直接靶點(diǎn)，受其負(fù)性調(diào)控，因此NCAPG在前列腺癌中也起致癌基因的作用。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-99a-3p通過(guò)抑制靶基因NCAPG表達(dá)能夠抑制CRPC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。Arai等通過(guò)免疫組化法發(fā)現(xiàn)NCAPG在去勢(shì)抵抗性前列腺癌組織中表達(dá)上調(diào)，且其表達(dá)水平在CRPC轉(zhuǎn)移組織中更高，說(shuō)明NCAPG的升高可能與腫瘤入侵有關(guān)且能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，與腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力正相關(guān)[26]。以上研究初步表明miR-99a-3p通過(guò)靶向抑制前列腺癌細(xì)胞中的癌基因NCAPG而具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，而NCAPG在CRPC中明顯升高，并參與CRPC的發(fā)病過(guò)程，在前列腺癌發(fā)病機(jī)制中具有重要的臨床意義，可能成為CRPC潛在的治療靶點(diǎn)。

2.3 NCAPG與腎癌

腎細(xì)胞癌（RCC）是全球最常見(jiàn)的十大惡性腫瘤之一[20]，其中透明細(xì)胞腎癌（ccRCC）占腎細(xì)胞癌病例的85%。手術(shù)切除是局限性ccRCC的有效治療手段，但30%的患者就診時(shí)已有轉(zhuǎn)移，另有30%的局部疾病患者最終會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移[27]。因此，尋找新的治療靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)有效的預(yù)后指標(biāo)，對(duì)臨床治療腎癌具有重大意義。Wen等的研究提示NCAPG是ccRCC中的促癌基因，其表達(dá)水平與ccRCC總體生存率呈負(fù)相關(guān)，即NCAPG表達(dá)水平越高，ccRCC患者總體生存率越低[28]。有研究證實(shí)miR-144-5p在RCC細(xì)胞中具有抗腫瘤作用，NCAPG是miR-144-5p的一個(gè)調(diào)控靶點(diǎn)，miR-144-5p可以通過(guò)抑制NCAPG在腎細(xì)胞癌中的表達(dá)發(fā)揮抑癌作用[29]。NCAPG是RCC發(fā)病過(guò)程中的一個(gè)重要基因，NCAPG的過(guò)表達(dá)參與了RCC的發(fā)病過(guò)程，然而該研究未能揭示NCAPG在腎癌細(xì)胞中促癌作用的具體機(jī)制及其對(duì)腎癌細(xì)胞系生長(zhǎng)、代謝和轉(zhuǎn)移等方面的具體作用。以上研究提示NCAPG及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)有望成為RCC的治療靶點(diǎn)和預(yù)后指標(biāo)，對(duì)NCAPG的進(jìn)一步分析有助于RCC發(fā)現(xiàn)安全有效的治療策略。

2.4 NCAPG與乳腺癌

乳腺癌是近年來(lái)女性發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，是影響女性健康的復(fù)雜疾病[20]。盡管近年來(lái)在乳腺癌的診治方面已有很大的突破和改善，但其病死率仍居高不下。相關(guān)研究表明NCAPG能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲。Xiao等發(fā)現(xiàn)在乳腺癌腫瘤組織中NCAPG的表達(dá)水平比正常組織中高，且其表達(dá)水平與腫瘤患者預(yù)后密切相關(guān)。下調(diào)NCAPG可以抑制pRb和周期蛋白B1的表達(dá)水平，降低乳腺癌細(xì)胞增殖能力[8]。周期蛋白B1在正常情況下表達(dá)水平極低，僅在G2-M細(xì)胞周期轉(zhuǎn)變時(shí)才有明顯的積累[30]。同時(shí)Chen等發(fā)現(xiàn)，NCAPG在三陰性乳腺癌（TNBC）中過(guò)表達(dá)，并與Ki67評(píng)分相關(guān)，Ki67是腫瘤細(xì)胞有絲分裂和增殖的生物標(biāo)志物[31]。因此，NCAPG可能通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期信號(hào)通路在乳腺癌中發(fā)揮癌基因作用，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖。此外，有研究指出NCAPG是CDC2的磷酸化靶點(diǎn)之一[32],包括CDC2在內(nèi)的CDK抑制劑在體外及Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示出一定的抗癌活性[33]。類似于CDC2，NCAPG也是潛在的乳腺癌治療靶點(diǎn)之一。因此，深入研究NCAPG促進(jìn)乳腺癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制及其對(duì)腫瘤細(xì)胞細(xì)胞周期的調(diào)控作用，對(duì)乳腺癌臨床診治方案的優(yōu)化具有重要意義。

2.5 NCAPG與胃癌

胃癌是起源于胃上皮細(xì)胞的常見(jiàn)惡性腫瘤，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及環(huán)境、飲食習(xí)慣等多種因素[34]，且遺傳被認(rèn)為是導(dǎo)致胃癌發(fā)生的主要因素[35]。因此，尋找有效的預(yù)測(cè)胃癌發(fā)生和預(yù)后的生物標(biāo)志物，對(duì)改善胃癌患者的預(yù)后具有重要意義。有研究指出[36]，miR-193b-3p通過(guò)調(diào)控下游靶基因，在胃癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，其作為抑癌基因抑制胃細(xì)胞增殖促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，并與患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)。NCAPG作為miR-193b-3p的靶標(biāo)之一，在細(xì)胞周期中顯著富集。研究指出，NCAPG在胃癌組織中表達(dá)上調(diào)，參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在胃癌中，miR-193b-3p表達(dá)下調(diào)，腫瘤細(xì)胞增殖能力顯著增加且凋亡率受到明顯抑制，并且靶向上調(diào)NCAPG的表達(dá)誘發(fā)腫瘤。以上研究提示在胃癌中miR-193B-3p的下調(diào)通過(guò)介導(dǎo)NCAPG表達(dá)水平的上調(diào)而促進(jìn)胃細(xì)胞的增殖，這些結(jié)果為胃癌的分子機(jī)制及靶向治療提供新的靶基因，為進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)及臨床研究提供理論指導(dǎo)及前期基礎(chǔ)。

2.6 NCAPG與膠質(zhì)瘤

膠質(zhì)瘤是大腦最常見(jiàn)的原發(fā)腫瘤之一，是由大腦和脊髓膠質(zhì)細(xì)胞的癌變引起的[37]。研究表明膠質(zhì)瘤的發(fā)生與基因突變有顯著關(guān)系[38]，因此進(jìn)一步尋求膠質(zhì)瘤治療的分子靶點(diǎn)對(duì)改善膠質(zhì)瘤患者預(yù)后具有重要意義。一方面，NCAPG作為癌基因促進(jìn)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)，其表達(dá)水平在小兒高級(jí)別膠質(zhì)瘤（pHGG）和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）等膠質(zhì)瘤的腫瘤組織和細(xì)胞中明顯高于正常組織和細(xì)胞，并在膠質(zhì)瘤的惡性過(guò)程以及發(fā)生發(fā)展中起重要作用[39-40]。另一方面，抑制NCAPG的表達(dá)能起到抗腫瘤的作用。Liang等報(bào)道[40]，下調(diào)NCAPG表達(dá)并聯(lián)合運(yùn)用替莫唑胺（TMZ）能顯著抑制pHGG細(xì)胞的增殖能力，達(dá)到抗腫瘤作用，為開(kāi)發(fā)新的治療策略提供了潛在靶點(diǎn)。因此，明確NCAPG與膠質(zhì)瘤之間的作用機(jī)制對(duì)膠質(zhì)瘤治療方案的優(yōu)化具有重要意義，值得進(jìn)一步研究。

2.7 NCAPG與其他癌癥

在肺腺癌（LUAD）中，NCAPG在腫瘤組織中表達(dá)上調(diào)，且是LUAD患者預(yù)后不良的潛在生物標(biāo)志物[41]。應(yīng)用微陣列技術(shù)及生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期在腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，其中細(xì)胞周期相關(guān)基因NCAPG在ACC中過(guò)表達(dá)，且其表達(dá)水平與ACC患者的整體和無(wú)病生存率負(fù)相關(guān)[42]。Ding等研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌（CRC）中，NCAPG是基于公共數(shù)據(jù)庫(kù)STRING構(gòu)建的蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)（PPI）中的前20位樞紐基因之一，其在細(xì)胞周期過(guò)程中顯著富集，并在CRC的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用，但其在CRC中的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用價(jià)值尚待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證[43]。應(yīng)用PPI分析發(fā)現(xiàn)NCAPG是子宮內(nèi)膜癌（EC）的一種功能蛋白，且其表達(dá)水平與EC的預(yù)后顯著相關(guān)，即EC患者NCAPG表達(dá)水平越低，預(yù)后越好[44]。同時(shí)Pan等研究發(fā)現(xiàn)NCAPG在膀胱癌（BLCA）中高表達(dá)，但其表達(dá)水平與BLCA病理分期無(wú)關(guān)[45]。NCAPG在黑色素瘤中過(guò)度表達(dá)，發(fā)揮致癌作用，并在侵襲轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞株與侵襲性較低的原發(fā)性腫瘤細(xì)胞株中差異表達(dá)[46]。Yossi等研究發(fā)現(xiàn)NCAPG在多發(fā)性骨髓瘤和急性髓系白血病患者中表達(dá)下調(diào)，可能是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖停滯的主要原因[47]。以上研究揭示，NCAPG在大多數(shù)腫瘤中起致癌作用，但仍有少量抑癌作用的報(bào)道，因此須進(jìn)一步探討NCAPG在不同腫瘤中的作用及機(jī)制。

3 結(jié)語(yǔ)

NCAPG作為細(xì)胞周期基因，在多種癌癥中表達(dá)異常，在不同腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮促進(jìn)或抑制作用。同時(shí)，NCAPG的表達(dá)差異可作為腫瘤治療和預(yù)后預(yù)測(cè)的潛在生物標(biāo)志物。雖然NCAPG在腫瘤中的初步探索取得一定的進(jìn)展，但NCAPG與腫瘤之間的相互作用機(jī)制尚未完全闡明。NCAPG通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞周期在腫瘤增殖過(guò)程中發(fā)揮重要作用，要想進(jìn)一步闡明其與腫瘤的關(guān)系，關(guān)鍵是確定其在不同腫瘤中干擾腫瘤細(xì)胞周期的作用方式及機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上探索其在腫瘤預(yù)防和治療的臨床應(yīng)用價(jià)值?？偠灾琋CAPG與腫瘤之間的相互作用機(jī)制仍須深入研究，為腫瘤的靶向治療及預(yù)后預(yù)測(cè)提供新思路。