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    環(huán)狀RNA作為生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

    2020-11-16 03:26:54于越郁景文許秋夢(mèng)凌新宇奚望張宇峰王志農(nóng)
    生物技術(shù)通訊 2020年4期
    關(guān)鍵詞:內(nèi)含子外泌體外顯子

    于越,郁景文,許秋夢(mèng),凌新宇,奚望,張宇峰,王志農(nóng)

    海軍軍醫(yī)大學(xué) 長(zhǎng)征醫(yī)院 a.胸心外科;b.脊柱外科;上海 200003

    環(huán)狀 RNA(circular RNAs,circRNAs)是一類由前體mRNA(pre-mRNA)成熟時(shí)外顯子反向剪切形成的單鏈閉合RNA。由于其不具有polyA尾,以往多聚腺苷酸RNA的分析研究中很少發(fā)現(xiàn)circRNA[1],對(duì)其產(chǎn)生及功能也不甚了解。近年來(lái)隨著新一代測(cè)序技術(shù)的迅速發(fā)展,越來(lái)越多的circRNA進(jìn)入人們的視線。目前研究已證實(shí)超過(guò)1萬(wàn)種circRNA廣泛存在于動(dòng)植物細(xì)胞、細(xì)菌、病毒和真菌中[2],部分circRNA在特定細(xì)胞或組織中高表達(dá)。circRNA的形成方式主要包括內(nèi)含子配對(duì)驅(qū)動(dòng)的成環(huán)(intron pairing-driven circularization)、RNA結(jié)合蛋白配對(duì)驅(qū)動(dòng)的成環(huán)(RBP pair-ing-driven circularization)以及套索驅(qū)動(dòng)的成環(huán)(lariat-driven circularization)[3]。絕大多數(shù) circRNA存在于細(xì)胞質(zhì)中,部分含有內(nèi)含子的circRNA也可以定位于細(xì)胞核內(nèi)[4]。研究發(fā)現(xiàn),circRNA具有miRNA海綿(microRNA sponge)、調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和合成蛋白等功能,并且在腫瘤和心血管疾病等疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。本文對(duì)circRNA的生成、調(diào)控、功能以及作為腫瘤生物標(biāo)志物的潛能做簡(jiǎn)要綜述。

    1 circRNA的生成和特性

    1.1 外顯子circRNA的生成與調(diào)控

    在真核細(xì)胞中,剪接體通過(guò)2次轉(zhuǎn)酯反應(yīng)切除pre-mRNA中的內(nèi)含子,并將2個(gè)外顯子連接起來(lái),形成成熟的線性RNA。部分外顯子circRNA的產(chǎn)生也依賴于此機(jī)制。Jeck等[5]提出外顯子環(huán)化的2種方式,即套索驅(qū)動(dòng)環(huán)化和內(nèi)含子配對(duì)環(huán)化。套索驅(qū)動(dòng)環(huán)化是pre-mRNA經(jīng)外顯子跳讀(exon skipping)和典型剪接作用后產(chǎn)生線性RNA和套索,套索下游的3'端與上游的5'端相連成環(huán)后切除內(nèi)含子形成外顯子circRNA;外顯子兩側(cè)的內(nèi)含子通過(guò)互補(bǔ)配對(duì)序列結(jié)合,在空間上縮小了剪接供體與剪接受體的距離,兩側(cè)內(nèi)含子相連接或被降解,脫落的外顯子環(huán)化形成外顯子circRNA,即內(nèi)含子配對(duì)驅(qū)動(dòng)環(huán)化。此外,RNA結(jié)合蛋白通過(guò)結(jié)合兩側(cè)內(nèi)含子,也可發(fā)揮驅(qū)動(dòng)環(huán)化作用。

    套索驅(qū)動(dòng)環(huán)化主要受外顯子跳讀調(diào)控,而內(nèi)含子配對(duì)驅(qū)動(dòng)環(huán)化主要受兩側(cè)的內(nèi)含子序列尤其是反向互補(bǔ)序列調(diào)控??鐐?cè)翼內(nèi)含子的配對(duì)與單個(gè)側(cè)翼內(nèi)含子配對(duì)間的競(jìng)爭(zhēng)調(diào)控著circRNA的成環(huán)效率。這些互補(bǔ)序列的選擇性配對(duì)及其動(dòng)態(tài)調(diào)控使得同一基因可產(chǎn)生多個(gè)circRNA,這種現(xiàn)象被稱為可變環(huán)化(alternative circularization)。RNA 結(jié)合蛋白 QKI(quaking)、MBL(muscle blind)、NF90/NF110通過(guò)作用于側(cè)翼內(nèi)含子序列,發(fā)揮促進(jìn)成環(huán)的作用[6]。RNA剪接因子作用于RNA的腺苷脫氨酶(adenosine to inosine acting on RNA enzyme 1,ADAR1),通過(guò)干擾側(cè)翼互補(bǔ)序列從而抑制成環(huán),而剪接體對(duì)成環(huán)效率無(wú)明顯調(diào)控作用。此外,circRNA的形成還受外顯子長(zhǎng)度、微小 RNA(microRNA,miRNA)和自身的反饋調(diào)節(jié)[7]。

    1.2 內(nèi)含子circRNA的生成與調(diào)控

    針對(duì)Ⅰ型和Ⅱ型內(nèi)含子,目前認(rèn)為存在不同的成環(huán)模型[8]。Ⅰ型內(nèi)含子參與常規(guī)剪接。首先,細(xì)胞核內(nèi)含鳥(niǎo)苷酸的輔酶以3'端羥基對(duì)5'端剪接位點(diǎn)發(fā)動(dòng)親核進(jìn)攻,取代5'端外顯子成為內(nèi)含子的新5'端;隨后游離的外顯子3'端羥基進(jìn)攻3'端剪接位點(diǎn),釋放線性內(nèi)含子,使其與下游外顯子連接。被釋放的內(nèi)含子2'端鳥(niǎo)苷對(duì)靠近內(nèi)含子5'端的磷酯鍵進(jìn)行親核進(jìn)攻,最終使5'端部分序列釋放并形成2'-5'連接的Ⅰ型內(nèi)含子circRNA。此種方式的特點(diǎn)在于內(nèi)含子不能完整保留成環(huán)。外顯子3'端剪接位點(diǎn)水解后,鳥(niǎo)苷進(jìn)攻5'端剪接位點(diǎn)進(jìn)而環(huán)化形成保留全長(zhǎng)的Ⅰ型內(nèi)含子circRNA;而3'端外顯子釋放后,暴露的內(nèi)含子末端2'端羥基進(jìn)攻5'端剪接位點(diǎn)形成2'-5'連接的Ⅱ型內(nèi)含子circRNA[8]。內(nèi)含子環(huán)化主要受5'端剪接位點(diǎn)附近的一段7 nt左右富含GU堿基的序列以及一段11 nt左右富含C堿基的結(jié)構(gòu)等保守序列的調(diào)控。

    1.3 circRNA的代謝

    circRNA穩(wěn)定的閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)使其不具有線性RNA的3'和5'端,因此能抵抗絕大部分以3'和5'端為作用靶點(diǎn)的RNA酶的降解作用。circRNA主要被部分miRNA、小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA)和蛋白質(zhì)降解,胞外囊泡(extra cellular vesicles,EVs)的外排作用也可以清除胞內(nèi)積蓄的circRNA[9]。小腦退行性相關(guān)蛋白基因(cerebellar degeneration-related gene 1,CDR1)反義鏈轉(zhuǎn)錄的circRNA因子CDR1as又被稱為ciRS-7(circular RNA sponge for miR-7),可被 miRNA效應(yīng)因子AGO(argonaute)蛋白家族結(jié)合并降解,也可以被miR-671降解[9]。

    2 circRNA的功能

    2.1 circRNA與RNA相互作用

    研究發(fā)現(xiàn),部分circRNA存在miRNA結(jié)合位點(diǎn),可發(fā)揮miRNA海綿的作用,在競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中扮演重要角色[10]。例如CDR1as擁有74個(gè)miR-7結(jié)合位點(diǎn),可對(duì)miR-7起負(fù)性調(diào)控作用,影響其靶基因的表達(dá);CDR1as過(guò)表達(dá)能大量結(jié)合miR-7,導(dǎo)致其靶基因表達(dá)水平升高[11]。Y染色體性別決定區(qū)(sex-determining region Y,SRY)產(chǎn)生的circRNA擁有16個(gè)miR-138的結(jié)合位點(diǎn),可結(jié)合miR-138進(jìn)而調(diào)控miR-138下游靶基因的表達(dá)水平[11]。此外,circRNA也可以與細(xì)胞外源性miRNA結(jié)合。例如circRNA可與病毒miRNA結(jié)合,從而影響免疫應(yīng)答過(guò)程[12]。Li等[13]研究發(fā)現(xiàn),一些由外顯子環(huán)化形成的circRNA可與U1核內(nèi)小分子 RNA(small nuclear RNA,snRNA)和多種蛋白結(jié)合形成復(fù)合體,進(jìn)而與RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄復(fù)合物相互作用促進(jìn)基因表達(dá)。

    2.2 circRNA與蛋白質(zhì)相互作用

    2.2.1 調(diào)控基因表達(dá) circ-ankrd52和circ-sirt7可與RNA聚合酶Ⅱ相互作用調(diào)控轉(zhuǎn)錄。通過(guò)設(shè)計(jì)不同的反義核苷酸(antisenseoligode-oxynucleotide,ASO)抑制 circ-ankrd52和 circ-sirt7的表達(dá),發(fā)現(xiàn)ANKRD52和SIRT7基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物減少,證明部分circRNA可以通過(guò)結(jié)合RNA聚合酶Ⅱ促進(jìn)其親本基因的轉(zhuǎn)錄[14]。

    2.2.2 參與抗病毒免疫反應(yīng) 與病毒感染相關(guān)的免疫因子NF90/NF110可以與外顯子兩側(cè)配對(duì)序列結(jié)合促進(jìn)circRNA的形成,同時(shí)可與circRNA結(jié)合形成circRBP復(fù)合體。當(dāng)細(xì)胞被某些病毒感染時(shí),NF90/NF110會(huì)與circRBP復(fù)合體解離并快速轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì),進(jìn)而結(jié)合病毒mRNA,抑制病毒mRNA的翻譯與病毒復(fù)制。circRNA及其生成過(guò)程正是通過(guò)與NF90/NF110的協(xié)調(diào)互作,間接參與了人體抗病毒免疫[14]。

    2.2.3 促進(jìn)傷口愈合 Yang等[15]利用穿刺針在同一小鼠背部?jī)蓚?cè)建立了創(chuàng)傷模型,分別注射過(guò)表達(dá) circ-Amotl1(circular angiomotin like 1)載體和對(duì)照載體,結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射circ-Amotl1的創(chuàng)口愈合明顯好于對(duì)照創(chuàng)口,H-E染色和免疫組化顯示注射circ-Amotl1后創(chuàng)口處組織的愈合再生活動(dòng)增強(qiáng),這與circ-Amotl1促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖活性有關(guān)。

    2.2.4 參與細(xì)胞衰老進(jìn)程 缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)和局部黏著斑激酶(focal adhesion kinase,F(xiàn)AK)具有抑制細(xì)胞衰老的作用。研究發(fā)現(xiàn),某些心臟病患者的心肌組織中circ-Foxo3的表達(dá)顯著升高,circ-Foxo3能與FAK和HIF-1α結(jié)合并抑制其功能,從而加速心肌細(xì)胞的衰老進(jìn)程[16]。

    2.3 circRNA的翻譯功能

    研究發(fā)現(xiàn),水稻黃斑類病毒circRNA等外源性circRNA可在真核細(xì)胞內(nèi)翻譯成蛋白質(zhì)。該類circRNA擁有一個(gè)內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)和2~3個(gè)開(kāi)放讀框(open reading frame,ORF),可直接翻譯為相對(duì)分子質(zhì)量16 000的基礎(chǔ)蛋白[17]。大腸桿菌和人類細(xì)胞中的circRNA可通過(guò)滾環(huán)擴(kuò)增(rolling circle amplification,RCA)機(jī)制生成多種蛋白產(chǎn)物[16]。近期研究人員構(gòu)建了轉(zhuǎn)基因模型進(jìn)行蛋白組學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)ZNF609基因的第2外顯子環(huán)化形成的內(nèi)源性circ-ZNF609可直接翻譯成某種與肌肉發(fā)生相關(guān)的蛋白質(zhì),但其翻譯效率遠(yuǎn)低于線性RNA[17]。

    3 circRNA與腫瘤

    3.1 circRNA-miRNA軸調(diào)控腫瘤信號(hào)通道

    circRNA作為一個(gè)重要的miRNA調(diào)節(jié)因子,通過(guò)發(fā)揮miRNA海綿作用進(jìn)行基因調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn),ciRS-7/miR-7軸可在多種腫瘤相關(guān)路徑中發(fā)揮作用。miR-7能直接作用于靶基因mRNA并下調(diào)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)等的表達(dá);在乳腺癌中,miR-7/Pakl通路具有調(diào)控低侵襲性乳腺癌表型向高侵襲性乳腺癌表型轉(zhuǎn)化的作用;miR-7還可以通過(guò)下調(diào)組蛋白賴氨酸N端甲基轉(zhuǎn)移酶SET結(jié)構(gòu)域分支型 1(histone-lysine N-methyltransferase 1,SETDB1)減少轉(zhuǎn)錄信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與激活子3(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)的表達(dá),從而抑制乳腺癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)進(jìn)程,發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用;在肝癌細(xì)胞中miR-7可減少磷脂酰肌醇3-激酶催化亞基δ的表達(dá)并影響肝癌細(xì)胞的遷移能力。Xu[17]發(fā)現(xiàn)miR-7可減少干擾素誘導(dǎo)蛋白P56的表達(dá)并激活轉(zhuǎn)錄因子核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB),發(fā)揮抑制肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。此外,ciRS-7/miR-7軸可通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA的靶基因?qū)δ[瘤發(fā)揮雙向調(diào)控作用。環(huán)狀 ITCH(cir-ITCH)發(fā)揮由 Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)的miR-7海綿作用,參與結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展;cir-ITCH還可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-7、miR-17和miR-214,抑制食管癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

    3.2 circRNA調(diào)控腫瘤發(fā)生和發(fā)展的其他方式

    ci-mcm5、ci-sirt等circRNA作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子可增強(qiáng)親本基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程,促進(jìn)或抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[18]。例如CZNF292通過(guò)減少膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)周期蛋白A、周期蛋白依賴性激酶2(cyclin-dependent kinases 2,CDK2)、β-catenin、p-STAT3(Tyr705)和p-STAT5(Tyr694)的表達(dá),抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤周圍血管形成;CZNF292表達(dá)下調(diào)將導(dǎo)致 NF-κB、Sp1、HIF-1、AP-1(activator protein 1)、STAT3等相關(guān)因子對(duì)應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄水平下降,從而抑制腫瘤細(xì)胞形成[18]。circRNA還可與RBP如QKI、AGO、MBL等結(jié)合并在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用[19]。RNA結(jié)合蛋白QKI-5在多種腫瘤中發(fā)揮抑制作用。腫瘤的EMT與腫瘤的侵襲性密切相關(guān),同時(shí)circRNA表達(dá)水平上調(diào)參與對(duì)EMT的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)circRNA的生成受QKI的調(diào)控,這提供了一種由QKI介導(dǎo)的以circRNA為靶點(diǎn)的新的癌癥治療方法[19]。此外,circ-Foxo3可通過(guò)與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑P21及細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK2形成復(fù)合體阻礙細(xì)胞周期的進(jìn)程;在腫瘤細(xì)胞中circ-Foxo3的表達(dá)量降低,細(xì)胞增殖加快。c-Myc是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子,circ-Amotl1可誘導(dǎo)c-Myc進(jìn)入細(xì)胞核并增強(qiáng)其結(jié)合下游基因啟動(dòng)子的能力,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。將PML-RARα融合基因外顯子產(chǎn)生的融合circRNA(f-circRNA)轉(zhuǎn)入白血病小鼠的細(xì)胞中,發(fā)現(xiàn)其具有加速細(xì)胞增殖的促癌作用;此外,circRNAf-circM9還具有增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞耐藥性的作用[20]。

    3.3 circRNA與腫瘤外泌體

    外泌體是一種多形性囊泡狀小體,可由各種類型的細(xì)胞分泌并廣泛分布于各種體液中。外泌體可攜帶蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、RNA等多種細(xì)胞成分;它既可被細(xì)胞釋放,也能被細(xì)胞攝取,是一種細(xì)胞間的信息傳遞系統(tǒng)。在腫瘤細(xì)胞中,外泌體通過(guò)釋放蛋白質(zhì)和mRNA等物質(zhì)促進(jìn)血管再生和細(xì)胞增殖,提高腫瘤細(xì)胞的存活率。研究發(fā)現(xiàn),超過(guò)1000種circRNA存在于血清中的外泌體中,且含量顯著高于其對(duì)應(yīng)的線形RNA。circRNA進(jìn)入外泌體被排出細(xì)胞的過(guò)程受胞內(nèi)與之相關(guān)的miRNA水平的調(diào)節(jié)。Li等[21]研究發(fā)現(xiàn)與健康人群的血清樣本相比,結(jié)直腸癌患者的血清外泌體中有67種circRNA表達(dá)上調(diào)[20],并且新產(chǎn)生了257種circRNA,而這些circRNA的來(lái)源基因在腫瘤組織中也顯著上調(diào),提示血清中circRNA的含量與腫瘤組織中某些基因的表達(dá)變化有關(guān),而外泌體中的circRNA是否參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展須進(jìn)一步研究證實(shí)。血清外泌體中的circRNA在腫瘤患者與健康人群中呈差異性表達(dá),表明其具有成為一種新型腫瘤診斷標(biāo)志物的潛力[21]。

    4 circRNA作為腫瘤生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

    越來(lái)越多的研究表明circRNA在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色,同時(shí),circRNA具有含量豐富、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、時(shí)空特異性和組織細(xì)胞特異性等特征,且可在唾液、血液、外泌體中被檢出。因具備上述特征,circRNA作為腫瘤生物標(biāo)志物已逐漸成為研究熱點(diǎn)(表1)。

    4.1 篩查或診斷腫瘤

    表1 circRNA作為腫瘤生物標(biāo)志物

    Nair等[26]發(fā)現(xiàn)了乳腺癌腫瘤組織中1155種特異性表達(dá)的circRNA,與周圍正常組織相比有715種表達(dá)上調(diào)。在疾病的相關(guān)性分析中,聯(lián)合circ-006054、circ-406697和circ-100219進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線的曲線下面積(area under curve,AUC)達(dá)到0.82,提示聯(lián)合應(yīng)用這3種circRNA可以作為較好的乳腺癌生物標(biāo)志物[26]。在胃癌患者的腫瘤組織和血漿中,circ-000190表達(dá)顯著下調(diào);與傳統(tǒng)的胃癌生物標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)和CA19-9相比,circ-000190具有更高的敏感度和特異度,提示circ-000190具有作為診斷胃癌生物標(biāo)志物的潛能。此外,hsa_circ_0002059可能與胃癌的發(fā)生相關(guān),胃癌患者外周血血清中可檢測(cè)出hsa_circ_0002059,且其表達(dá)量高于健康人群,提示外周血中hsa_circ_0002059的表達(dá)具有作為胃癌生物標(biāo)志物的潛能。研究發(fā)現(xiàn),hsa_circ_0001649的表達(dá)在肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)組織中顯著下調(diào)。與癌旁組織相比,肝癌組織中hsa_circ_0005075的表達(dá)存在差異,且hsa_circ_0001649的表達(dá)量與肝癌組織大小相關(guān)。

    4.2 判斷腫瘤轉(zhuǎn)移與預(yù)后

    研究發(fā)現(xiàn),非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)組織中表達(dá)水平上調(diào)的circRNA_100876與肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和分期密切相關(guān),提示circRNA_100876可作為判斷NSCLC轉(zhuǎn)移和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物[25];circTCF25是一種與胃癌細(xì)胞增殖相關(guān)的circRNA[24]。一項(xiàng)包含187例臨床樣本的相關(guān)性分析結(jié)果顯示,circPVT1高表達(dá)患者的生存率更高。提示circPVT1可能是一項(xiàng)獨(dú)立于腫瘤大小、TNM分期的可用于判斷胃癌患者預(yù)后的臨床指標(biāo)。

    4.3 預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)

    胃癌復(fù)發(fā)常出現(xiàn)在Ⅲ期患者接受根治性切除術(shù)后1年內(nèi)。Zhang等利用circRNA芯片發(fā)現(xiàn)了46種在腫瘤組織中特異性表達(dá)的circRNA,最終建立了以4種circRNA為基礎(chǔ)的臨床標(biāo)本術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)體系,該方法的AUC值達(dá)0.764,高于對(duì)照組的0.711,表明聯(lián)合檢測(cè)這4種circRNA的表達(dá)可成為監(jiān)測(cè)Ⅲ期胃癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的生物標(biāo)志物。

    4.4 circRNA和其他腫瘤生物標(biāo)志物

    腫瘤外泌體的分子特征可部分反映其來(lái)源腫瘤的表型,它所攜帶的腫瘤特異性抗原和miRNA可以作為腫瘤診斷標(biāo)志物。在包括膀胱癌、結(jié)直腸癌和黑色素瘤等在內(nèi)的多種腫瘤臨床病例中,均可以從患者血清、尿液等體液中分離得腫瘤外泌體用于早期診斷。circRNA作為一種新型的潛在生物標(biāo)志物,與傳統(tǒng)腫瘤生物標(biāo)志物關(guān)系密切。研究表明,HCC患者ciRS-7的表達(dá)水平與甲胎蛋白(AFP)和微血管侵犯(MVI)有關(guān)。此外,hsa_circ_0005075分別與傳統(tǒng)HCC生物標(biāo)志物miR-93和miR-182有潛在的結(jié)合位點(diǎn)。因此,將circRNA與傳統(tǒng)腫瘤生物標(biāo)志物聯(lián)合運(yùn)用,可能是相關(guān)疾病診斷的更有效的方法與途徑。

    5 結(jié)語(yǔ)

    目前關(guān)于circRNA的種類、來(lái)源、生物學(xué)特征以及功能等已有一定認(rèn)識(shí),但與其他RNA相比,對(duì)于circRNA的研究仍處于起步階段。circRNA的表達(dá)調(diào)控、對(duì)miRNA的海綿作用、對(duì)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、病毒調(diào)控作用、蛋白質(zhì)的翻譯,以及其與疾病的關(guān)聯(lián)等均須更深入的探討。已有腫瘤疾病相關(guān)研究將血液中的circRNA與現(xiàn)有臨床生物標(biāo)記物進(jìn)行比較,試圖發(fā)掘circRNA單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用于臨床診斷的前景,并且在某些腫瘤中已經(jīng)初步證實(shí)了其潛在的應(yīng)用價(jià)值。circRNA的特異性和穩(wěn)定性或許會(huì)成為其作為生物標(biāo)記物的關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)。雖然尚不能斷言circRNA一定可用于疾病的診斷、療效判斷及預(yù)后等,但隨著circRNA研究手段和方法的不斷進(jìn)步和完善,有理由相信未來(lái)circRNA的價(jià)值會(huì)被更多地挖掘,circRNA在臨床方面的研究必將呈現(xiàn)突破性進(jìn)展。

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