子宮腺肌癥亞型與生育結(jié)局相關(guān)性的回顧性分析

黃琳，李慧，郁琦，孫愛軍，田秦杰，陳蓉，鄧姍*

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730；2.廣東省江門市婦幼保健院，江門 529000；3.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150000)

子宮腺肌癥(AM)是一種常見的子宮良性、慢性疾病，可表現(xiàn)為痛經(jīng)、異常子宮出血和生育力下降(包括不孕、反復(fù)種植失敗、反復(fù)流產(chǎn))，據(jù)報道患病率5%～70%[1-2]。發(fā)病率的差異懸殊提示其癥狀表型不僅存在差異性，也存在一定隱匿性和混雜性。有時候AM可以沒癥狀，也有時候AM的存在可能與患者表現(xiàn)的癥狀并不相關(guān)。甚至有學(xué)者認為AM是一種狀態(tài)而非一種疾病[3]。

AM的傳統(tǒng)定義是以病理學(xué)特征為核心，指子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)異位到子宮肌層組織中。隨著影像學(xué)的進展，AM似乎無處不在，根據(jù)病灶深度和范圍的不同，可區(qū)分淺表-浸潤、局限-彌漫、對稱-非對稱、前部-后部等病灶特征[4]，甚至從影像學(xué)特征上可以與不同的發(fā)病機制假說[5]相聯(lián)系，比如“子宮內(nèi)膜基底內(nèi)陷理論”與內(nèi)生性病變相應(yīng)，“經(jīng)血逆流成體干細胞異位分化理論”與外生性病變相應(yīng)，而“苗勒管殘留組織化生”可解釋孤立于肌壁間的實性或囊性腺肌瘤等。

無論如何，對于完成生育的AM患者，切除子宮是最可靠的治療方法。而臨床醫(yī)生面臨的最大難題是不孕患者的AM治療策略問題?，F(xiàn)有的短效口服避孕藥、高效孕激素、曼月樂環(huán)、GnRH-a等雖然都能在一定程度上緩解疼痛和異常子宮出血的癥狀，但顯然對生育沒有幫助[6]。目前，AM患者的生育很大程度上依賴于輔助生育技術(shù)，而即便如此，AM也是導(dǎo)致助孕失敗的明確不利因素之一。既往文獻多是提供AM整體對輔助生育結(jié)局的負面影響證據(jù)[7-9]，但就不同類型的AM(除局灶優(yōu)于彌漫性病變有所論述)對生育結(jié)局的影響尚無細致劃分，這可能與目前尚無統(tǒng)一的AM分型標準有關(guān)。本研究對我院5年間以不孕為指征行宮腹腔鏡評估和治療的188例AM患者進行回顧性分析，借鑒最新的MRI影像分型理念，結(jié)合超聲和術(shù)中所見進行分型，而后就不同型別及其他影響因素與生育結(jié)局的相關(guān)性進行分析，旨在回答哪種AM表型預(yù)后良好或是預(yù)后不良。

資料和方法

一、研究對象

用“子宮腺肌癥+不孕癥+宮腔鏡手術(shù)+腹腔鏡手術(shù)”檢索北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌與生殖中心病房于2013年1月至2018年6月間的病例資料，檢索到總計188例病例。

納入標準：符合不孕癥診斷標準；年齡≤40歲；因不明原因不孕曾在本院行宮腹腔鏡手術(shù)評估和治療；術(shù)后已嘗試懷孕；接受并完成生育結(jié)局的電話隨診。

排除標準：年齡>40歲；拒絕接受電話隨訪者；經(jīng)手術(shù)記錄和病理復(fù)核，不符合AM或腺肌瘤診斷者。

病例納入及分組情況參見圖1。最終總計100例患者107例次妊娠結(jié)局納入分析。

二、分組及分類標準

1. 生育結(jié)局：(1)良好組：達20周以上繼續(xù)妊娠中，直至足月分娩、攜嬰回家；(2)不良組：持續(xù)不孕，或ART移植失敗，或早孕期流產(chǎn)，或妊娠不足20周的各類情況。

2. AM分型標準：根據(jù)核磁影像分型的理念[4]，本研究結(jié)合超聲和術(shù)中所見對AM進行分型(圖2)。A～C型屬于子宮內(nèi)膜或結(jié)合帶的淺表病變，宮腔鏡下無特異表現(xiàn)，腹腔鏡下宮體外觀正常，除非高分辨率的超聲或MRI以及子宮結(jié)合帶肌層活檢能夠識別；D型(彌漫性不對稱型)：宮體增大，外部光滑，前后壁或左右側(cè)壁不對稱性增厚；E型(彌漫性對稱型)：宮體增大，外部光滑，前后壁均勻增厚；F型為肌壁間實性腺肌瘤；G型為肌壁間囊性腺肌瘤；H型為腺肌瘤樣息肉；I型(漿膜下腺肌瘤)：宮體大致正常，局部可見外突的腺肌瘤；J型(后壁外生型)：后壁外突，腺肌瘤局部與直腸或?qū)m骶韌帶致密粘連，常合并深部子宮內(nèi)膜異位癥(DIE)；K型(前壁外生型)：前壁淺表或外突病灶，常與膀胱有致密粘連。

經(jīng)手術(shù)記錄+病理復(fù)核明確共100人，其中7人有兩次妊娠結(jié)局，共107例次

圖2 子宮腺肌癥的核磁影像分型

三、分析指標

定量指標：患者人口學(xué)基本信息、不孕時間、術(shù)前子宮超聲三個徑線并由球體積公式計算出子宮體積(ml)、術(shù)前VAS評分和CA125水平、GnRH-a的用藥周期數(shù)；定性指標：有無痛經(jīng)、是否使用GnRH-a、是否妊娠、有無妊娠或分娩并發(fā)癥；分類指標：AM亞型、妊娠方式等。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、基本信息

共納入188例患者，電話隨訪至2019年6月，失訪51例，失訪率21.7%。再次復(fù)核手術(shù)記錄+病理診斷剔除不符合患者37例。100例患者嘗試妊娠，7例有兩次妊娠結(jié)局，總計有107例次妊娠結(jié)局，總?cè)焉锫?2.0%(圖1)。

107例次妊娠，按臨床分型：D型35例次(32.7%)，E型19例次(17.7%)，I型44例次(41.1%)，J型8例次(7.5%)，K型1例次(0.9%)；按妊娠結(jié)局：45例次結(jié)局不良(含自然試孕未孕和早孕胚胎停育18例，IVF-ET失敗及胚胎停育27例)，62例次結(jié)局良好(其中自然妊娠32例、IVF妊娠30例，足月分娩或目前持續(xù)妊娠中)。

二、不同妊娠結(jié)局的組間變量差異

在不同妊娠結(jié)局兩組間，年齡、妊娠方式(自然/IVF)、子宮最大徑(cm)、臨床亞型(E、J、K)的占比、是否合并巧囊/DIE、GnRH-a用否、GnRH-a療程數(shù)(月)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；不孕年限、子宮體積(ml)、臨床亞型(D、I)占比、Ca125值、合并痛經(jīng)的比例在兩組間存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)(表1)。

表1 不同妊娠結(jié)局組間變量比較[(-±s)，n(%)]

注：與結(jié)局不良組比較，*P<0.05

三、AM不同亞型的妊娠結(jié)局

各亞型中，除E型的妊娠方式以IVF為主(15/19)外，其他各型的妊娠方式均大致自然/ART各半(D型18/17、I型22/22、J型4/4、K型1/0)。D型是以“結(jié)局不良”為主的亞型，發(fā)生不良結(jié)局的比例為62.8%(P<0.05)。E、I、J型以“結(jié)局良好”占優(yōu)勢，其中I型的結(jié)局良好具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，比例為70.5%(表2、圖3)。在結(jié)局不良的病例中，D型接近半數(shù)，而在結(jié)局良好組中，I型占半數(shù)多(圖4)。

注：與結(jié)局不良組比較，*P<0.05

圖3 不同亞型中兩種妊娠結(jié)局的構(gòu)成比

圖4 兩種妊娠結(jié)局中不同亞型的構(gòu)成比

討 論

本研究回顧性分析100例合并AM的不孕患者的107例次妊娠結(jié)局，自然妊娠和IVF-ET妊娠分別為50和57例次，總體妊娠率為62.0%。在“結(jié)局良好”和“結(jié)局不良”兩組間，不孕時間、子宮體積、AM亞型和CA125水平具有統(tǒng)計學(xué)差異，“結(jié)局不良”組的不孕時間更長，子宮體積更大，非對稱性宮體增大的亞型占比更高。而“結(jié)局良好”組的AM亞型以外突的局灶性腺肌瘤更多見。提示AM的不同亞型與生育結(jié)局密切相關(guān)，值得開展更大樣本的前瞻性隊列研究予以驗證。

有關(guān)AM對于生育結(jié)局的影響，目前文獻多集中于ART的患者[2]，一致性提示AM對于生育結(jié)局的影響比單純的子宮內(nèi)膜異位癥更顯著[2]，是降低妊娠率和活產(chǎn)率以及增加流產(chǎn)率的獨立危險因素。AM影響妊娠的機制可能包括基因調(diào)控異常、炎癥或種植相關(guān)因子失調(diào)、子宮內(nèi)膜容受性下降、子宮肌層過度收縮等[10-12]。而彌漫性AM較局灶性AM的助孕妊娠率更低。目前可用的藥物[6]和手術(shù)干預(yù)措施[13]的效果都不夠理想，因此迫切需要制定并實施適當(dāng)?shù)难芯糠桨?，而一個普遍接受的分類系統(tǒng)可支持這一目標。

自2012年Kishi等[14]提出以核磁影像為依據(jù)的四分類法后，MRI對于AM的診斷價值逐漸被關(guān)注和廣泛認可。2018年，Bazot等[4]提出一種細化的核磁影像分類系統(tǒng)：(1)內(nèi)生型包括局灶型或多灶型(A)、淺表不對稱型(B)或?qū)ΨQ型(C)、彌漫性不對稱型(D)或彌漫對稱型(E)；(2)子宮腺肌瘤包括實性(F)或囊性(G)、粘膜下(H)或漿膜下腺肌瘤(I)；(3)外生型與深部子宮內(nèi)膜異位癥密切相關(guān)，細分為后壁型(J)或前壁型(K)。本研究雖然只有很少的患者在術(shù)前接受過MRI評估，但所有的患者都有超聲影像，我們根據(jù)Bazot的分類理念，結(jié)合超聲和術(shù)中所見，對所有病例進行回顧性分型。其中A～C型屬于子宮內(nèi)膜或結(jié)合帶的淺表病變，宮腔鏡下無特異表現(xiàn)，腹腔鏡下宮體外觀正常，除非高分辨率的超聲或MRI能夠識別，所以本組病例無一例歸屬其內(nèi)，但不可否認存在漏診可能。F型為肌壁間小腺肌瘤，通常也容易漏診。G型、H型和K型雖然容易識別，但相對少見，本組病例中或沒有涉及，或僅有一例。構(gòu)成比排在前四位的分別是I、D、E、J亞型。I型為外突、局限的腺肌瘤，宮體大致正常，從理論上推測其生育結(jié)局良好是合理的，本組病例顯示的結(jié)果也符合文獻報道的ART類似病例的生育結(jié)局。D型為宮體增大，前后壁或左右側(cè)壁不對稱；E型為宮體增大，前后壁對稱性增厚；J型亦為后壁外突，但與D/E型的顯著區(qū)別是局部與直腸致密粘連，此為外生性病灶合并DIE的顯著特點。理論上，此類病灶彌漫致宮體增大，肌層增厚的病變影響妊娠的可能性大，但本組病例中僅在D型有顯著性差異，可能跟病例數(shù)較少有關(guān)，所以更需要擴大樣本進行前瞻性隊列研究。

FIGO近年來正在致力于基于影像的AM分類共識，其中涉及結(jié)合帶厚度、子宮體積、病灶部位、性質(zhì)、累及肌層層次、是否合并巧囊或DIE等，這些要素估計只有MRI評估能夠全面滿足，而超聲評估只有在滿足MUSA的共識標準[15]情況下，才能一定程度上減少輕度AM的漏診可能。在統(tǒng)一的分類或分型系統(tǒng)基礎(chǔ)上，我們有可能進一步探索或驗證哪一類AM是導(dǎo)致不孕不育，包括胚胎移植失敗的原因，而哪類AM只是混雜因素。

其實，AM影像學(xué)的分型與現(xiàn)存的發(fā)病機制學(xué)說[5]有很大程度的契合。子宮內(nèi)膜內(nèi)陷理論(Invagination of the Endometrial Basalis)也許是繼發(fā)的機械損傷，也許是原發(fā)的孕激素抵抗或高雌激素狀態(tài)，均可造成基底層損傷從而促進內(nèi)膜組織向肌層內(nèi)陷，產(chǎn)生內(nèi)生性病變。根據(jù)累及腺體或肌肉的比例不同，可表現(xiàn)為MRI上Swiss-cheese征或致密的JZ增厚。而干細胞異位分化理論(Differentiation of Adult Stem Cells)既可以解釋內(nèi)生性病變，即子宮內(nèi)膜干細胞可在組織損傷后被激活，并能在異位后的微環(huán)境誘導(dǎo)下出現(xiàn)肌化生。這些干細胞與周圍上皮細胞黏附顯著減少(橋粒連接丟失)，并出現(xiàn)更多的偽足結(jié)構(gòu)，伴隨在位內(nèi)膜細胞外基質(zhì)降解向子宮肌層遷移；也可以解釋外生性病變，具有活性的干細胞經(jīng)輸卵管逆流至盆腔，在子宮漿膜面粘附、侵襲、遷入子宮外肌層形成病灶。因此也常合并有DIE或者巧囊。苗勒管殘余組織化生理論(Metaplasia of Displaced Embryonic Pluripotent Müllerian)認為苗勒管是原始胚胎結(jié)構(gòu)，具有分化成子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)的潛能。此理論更適合于解釋肌壁間孤立腺肌瘤，包括少年型囊性腺肌癥等的形成，假設(shè)子宮腺肌癥也可能是一種腫瘤性病灶。

更重要的是，AM的分類與治療策略及其效果也很可能密切相關(guān)。外生性AM只要早期發(fā)現(xiàn)，對子宮內(nèi)膜及結(jié)合帶影響不大，生殖預(yù)后相對樂觀，而內(nèi)生型AM，尤其是腺體受累的病變，可能對子宮的容受性影響最大。而不同藥物或介入或手術(shù)治療方法的效果都有待于在不同類型的AM中予以驗證。

由子宮腺肌癥的發(fā)病機制來看，目前藥物的療效有限可能與藥物干預(yù)的時間過晚或不能對抗多種級聯(lián)的病理機制有關(guān)?，F(xiàn)有研究提示，很多輕微的腺肌癥由于癥狀、體征不特異而被忽略，卻廣泛存在于不孕、助孕失敗和反復(fù)流產(chǎn)的患者中[16-18]，而通過對子宮形態(tài)超聲評估標準的制定以及基于核磁影像的AM分類系統(tǒng)的建立，有利于提高早期診斷、早期干預(yù)的能力，進而減少顯著性和難治性病變的發(fā)生。

本研究率先嘗試借鑒核磁影像學(xué)分類的理念，回顧性結(jié)合超聲和術(shù)中所見對既往AM病例進行臨床分型，并分析其與生育結(jié)局的相關(guān)性，初步驗證了外生性局灶A(yù)M經(jīng)治療后生育預(yù)后良好，而彌漫性內(nèi)生性AM，尤其是非對稱型對妊娠的影響較大的臨床假設(shè)。本組病例不限于ART的患者，也包括近半數(shù)自然妊娠的病例，整體的妊娠率較高，考慮與病例嚴重程度不如文獻報道的ART患者群嚴重有關(guān)，另外根據(jù)納入標準也不包括40歲以上的高齡患者。由于嚴格控制了合并子宮肌瘤等混雜因素，最終納入分析的病例數(shù)較小是本研究的明顯缺陷。但初步結(jié)果是合理可信的。

近年來，我中心采用MRI檢測的AM病例越來越多，下一步的研究計劃是基于核磁分類對患者的生育結(jié)局進行預(yù)測分析，并在獨立的前瞻性隊列中予以驗證。同時就改善AM相關(guān)不孕的治療結(jié)局探索最優(yōu)的綜合策略。