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    降調(diào)節(jié)聯(lián)合雌孕激素對(duì)改善PCOS患者凍融D3胚胎移植臨床結(jié)局的分析

    2020-02-21 02:30:22朱愛珍王雪松葉蕾景霞王增艷
    生殖醫(yī)學(xué)雜志 2020年2期
    關(guān)鍵詞:孕激素胚胎內(nèi)膜

    朱愛珍,王雪松,葉蕾,景霞,王增艷

    (1.山西省運(yùn)城市中心醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科,運(yùn)城 044000;2.廣東省廣州市中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心,廣州 510080)

    多囊卵巢綜合征(PCOS)患者并發(fā)卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生率高達(dá)20%~30%,PCOS不孕癥患者助孕的難題之一是OHSS發(fā)生率高。近幾年來,對(duì)PCOS患者選擇全胚冷凍后凍融胚胎移植(FET)可以大大降低重度OHSS的發(fā)生率。決定FET成功妊娠的關(guān)鍵因素是合理的子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案,因此如何為PCOS患者選擇適宜的子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案進(jìn)行FET成為生殖領(lǐng)域研究熱點(diǎn)之一。由于PCOS患者月經(jīng)不規(guī)律,沒有自發(fā)排卵或者稀發(fā)排卵,所以FET周期不適合選用自然周期,臨床大多選擇激素替代治療(HRT)人工周期或者促排卵周期。近年來,促性激素激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)垂體降調(diào)節(jié)后再進(jìn)行HRT的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案(降調(diào)節(jié)+HRT方案)在FET周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案中應(yīng)用越來越多。有研究認(rèn)為GnRH-a垂體降調(diào)節(jié)可改善子宮內(nèi)膜容受性[1]。Hill等[2]研究認(rèn)為GnRH-a降調(diào)節(jié)聯(lián)合雌孕激素替代準(zhǔn)備內(nèi)膜在FET中應(yīng)用,與自然周期比較可以獲得較高的臨床妊娠率和活產(chǎn)率。張京順等[3]認(rèn)為GnRH-a降調(diào)節(jié)后聯(lián)合雌孕激素替代準(zhǔn)備內(nèi)膜適用于包括PCOS在內(nèi)的患者,能改善PCOS患者的FET結(jié)局。但降調(diào)節(jié)+HRT會(huì)增加患者的臨床花費(fèi),目前哪一種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案更適宜PCOS患者尚無定論。本研究通過比較單純雌孕激素替代和降調(diào)節(jié)聯(lián)合雌孕激素替代方案準(zhǔn)備內(nèi)膜在PCOS患者中的應(yīng)用效果,探討適宜PCOS患者的最佳FET內(nèi)膜準(zhǔn)備方案。

    資料與方法

    一、研究對(duì)象

    選擇2017年1月至2018年12月在山西省運(yùn)城市中心醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科就診的75例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的PCOS患者為研究對(duì)象,其中有2例患者因出現(xiàn)宮腔積液,3例患者因子宮內(nèi)膜薄,取消移植未納入統(tǒng)計(jì)分析。最終納入70例患者(70個(gè)周期)的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)按照2004年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[4]診斷為PCOS;(2)均為第1次移植。排除標(biāo)準(zhǔn):合并夫婦染色體異常;合并存在子宮畸形和其他子宮基礎(chǔ)病變(如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉);存在卵巢占位性病變或輸卵管積水;合并存在其它內(nèi)分泌疾病(如甲狀腺、腎上腺功能異常等)。

    將研究對(duì)象按照內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的不同分為兩組:采用降調(diào)節(jié)聯(lián)合雌孕激素替代方案準(zhǔn)備內(nèi)膜的為降調(diào)節(jié)+HRT組(32個(gè)周期),采用雌孕激素替代治療方案準(zhǔn)備內(nèi)膜的為HRT組(38個(gè)周期),比較兩組患者的一般資料及妊娠結(jié)局。

    二、研究方法

    1. 內(nèi)膜準(zhǔn)備:HRT組:月經(jīng)(或撤退出血)第5天開始用雌激素,采用遞增方案,即戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂,1 mg/片,拜耳醫(yī)藥,德國(guó))起始劑量為6 mg/d,通過B超檢查監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度,適當(dāng)調(diào)整藥物用量;當(dāng)超聲檢查提示子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm時(shí),肌肉注射黃體酮(20 mg/支,浙江仙琚藥業(yè))60 mg×3 d行內(nèi)膜轉(zhuǎn)化。注射黃體酮后第4天,在超聲引導(dǎo)下將第3天(D3)胚胎移入宮腔,并繼續(xù)使用黃體酮及補(bǔ)佳樂。

    降調(diào)節(jié)HRT組:月經(jīng)(或撤退出血)第3~5天給予GnRH-a(醋酸亮丙瑞林微球,3.75 mg/支,珠海麗珠制藥)3.75 mg,注射后28 d開始行HRT(方法同HRT組)。行超聲檢查提示子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm時(shí),開始轉(zhuǎn)化內(nèi)膜,肌肉注射黃體酮60 mg×3 d。后續(xù)操作同HRT組。

    2. 性激素水平測(cè)定:采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定月經(jīng)第2~5天(或撤退出血第2~5天)血清基礎(chǔ)性激素水平;孕酮轉(zhuǎn)化日測(cè)定E2、孕酮水平。

    3. 胚胎解凍及移植:根據(jù)玻璃化冷凍操作常規(guī)解凍卵裂期胚胎(D3胚胎)。對(duì)卵裂期胚胎進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分[11],將胚胎分為4級(jí):1級(jí)胚胎:胚胎卵裂球大小均勻,碎片<10%;2級(jí)胚胎:卵裂球大小均勻,碎片10%~20%;3級(jí)胚胎:碎片20%~50%的胚胎;4級(jí)胚胎:碎片>50%的胚胎。定義1級(jí)和2級(jí)胚胎為優(yōu)質(zhì)胚胎。所有患者均移植1~2枚可移植胚胎(1~3級(jí))。

    4. 子宮內(nèi)膜形態(tài)分型:A型:三線型,外層和中央強(qiáng)回聲線,外層和宮腔中線間為低回聲區(qū);B型:中等強(qiáng)度回聲,均勻,中線回聲斷續(xù)不清;C型:回聲強(qiáng),無中線回聲。

    5. 移植結(jié)局:在移植后第14天抽血檢測(cè)HCG水平,血β-HCG>10 U/L為陽性;移植后35 d左右超聲可見宮內(nèi)孕囊及胎芽胎心者為臨床妊娠。確認(rèn)臨床妊娠后,遞減雌激素。孕激素在妊娠10周時(shí)減少,在妊娠12周時(shí)停止。超聲提示宮腔內(nèi)見≥3個(gè)妊娠囊時(shí),在10周內(nèi)進(jìn)行減胎術(shù)。

    6. 觀察指標(biāo):一般臨床資料,包括患者年齡、體重指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)性激素水平、不孕年限、移植胚胎數(shù)、轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度、E2水平、移植日子宮內(nèi)膜厚度等;妊娠結(jié)局,包括胚胎種植率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率等。

    三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    結(jié) 果

    一、兩組患者的一般資料比較

    兩組患者的年齡、不孕年限、BMI、基礎(chǔ)LH、FSH、E2、睪酮(T)水平及移植胚胎數(shù)比較均無顯著性差異(P>0.05),組間具有可比性(表1)。

    二、兩組患者妊娠結(jié)局比較

    兩組患者的胚胎種植率、臨床妊娠率、異位妊娠率、早期流產(chǎn)率比較均無顯著性差異(P>0.05)。HRT組的補(bǔ)佳樂使用時(shí)間及劑量顯著高于降調(diào)節(jié)+HRT組(P<0.05),孕酮轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度及移植日內(nèi)膜厚度則顯著低于降調(diào)節(jié)+HRT組(P<0.05)(表2)。

    表1 兩組患者一般情況比較(-±s)

    表2 兩組患者臨床結(jié)局比較[(-±s),%]

    注:與HRT組比較,*P<0.05。aHRT組有1例患者因內(nèi)膜厚度不夠,加用了陰道芬嗎通;降調(diào)節(jié)+HRT組有5例加用了芬嗎通,在比較轉(zhuǎn)化日E2水平時(shí),剔除了兩組中該6例患者的數(shù)據(jù)

    討 論

    PCOS患者多表現(xiàn)有內(nèi)分泌紊亂,LH水平高、雄激素過多、胰島素抵抗以及糖脂代謝異常等。在誘導(dǎo)排卵周期內(nèi),雄激素和抗苗勒管激素(AMH)的分泌增加會(huì)影響卵泡的發(fā)育。同時(shí),體內(nèi)LH水平過高會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜過早轉(zhuǎn)化[4],繼而引起子宮內(nèi)膜與胚胎發(fā)育不同步,導(dǎo)致胚胎著床率降低。由于PCOS患者不能自發(fā)排卵,F(xiàn)ET周期傾向于利用人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜[5]。Olivennes[6]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)效GnRH-a促排卵方案相對(duì)于其他促排卵方案,可以獲得較高的臨床妊娠率和活胎分娩率,這可能與GnRH-a垂體降調(diào)節(jié)通過抑制垂體分泌內(nèi)源性雌激素,造成低雌激素狀態(tài)有關(guān)。在PCOS患者中,通過磷脂酶C和腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)通路,高LH水平可激活子宮內(nèi)膜腺體[7]。GnRH-a降調(diào)節(jié)聯(lián)合HRT抑制下丘腦-垂體-卵巢軸,減少LH分泌,且能改善子宮內(nèi)膜容受性,同時(shí)緩解雄激素過多,改善妊娠結(jié)局。Groenewoud等[8]研究表明:在FET周期中GnRH-a降調(diào)節(jié)聯(lián)合雌孕激素替代方案能獲得顯著高于自然周期的臨床妊娠率和活產(chǎn)率。該結(jié)論與Chambers等[9]的結(jié)論相似。牛婷等[10]研究認(rèn)為GnRH-a-HRT組妊娠率高于HRT組。本研究比較了HRT組和降調(diào)節(jié)+HRT組的臨床妊娠率,結(jié)果發(fā)現(xiàn)降調(diào)節(jié)+HRT組的臨床妊娠率略高于HRT組,但尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,這可能與本研究的樣本量較小有關(guān)。

    子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜允許胚胎定位、黏附,并改變子宮內(nèi)膜間質(zhì)促進(jìn)胚胎成功植入的一種狀態(tài)?!胺N植窗口”發(fā)生在排卵后6~8 d,或受精后5~7 d,這個(gè)短暫的窗口期是由卵巢分泌的甾體激素引發(fā)的,該過程涉及眾多因素的相互作用,如胞飲突、整合素、白血病抑制因子、雌孕激素及其受體等[11]。長(zhǎng)效GnRH-a降調(diào)節(jié)聯(lián)合雌孕激素替代方案可改善PCOS患者FET的臨床結(jié)局,可能與子宮內(nèi)膜中雌激素水平下降有關(guān)。有學(xué)者指出,GnRH-a處理后血清雌激素水平降低,有利于子宮內(nèi)膜種植窗口的形成[12],促進(jìn)胚胎早期種植。但在PCOS患者的FET周期中,采用人工周期雌孕激素替代方案準(zhǔn)備內(nèi)膜對(duì)卵泡發(fā)育的抑制作用不完全,部分卵泡仍可能分泌雌激素。而長(zhǎng)效GnRH-a的應(yīng)用可以減少內(nèi)源性雌激素的釋放,降低雌激素水平,在體內(nèi)形成低雌激素環(huán)境,更有利于胚胎的種植和植入,繼而提高臨床妊娠率[13-15]。本研究結(jié)果顯示,GnRH-a降調(diào)節(jié)HRT組中孕酮轉(zhuǎn)化日的E2水平明顯低于HRT組;孕酮轉(zhuǎn)化日及移植日的子宮內(nèi)膜厚度均顯著高于HRT組;補(bǔ)佳樂使用時(shí)間和補(bǔ)佳樂使用劑量亦顯著低于HRT組。進(jìn)一步驗(yàn)證了前述研究的結(jié)論。

    本研究尚存在以下局限性:首先,作為回顧性研究,患者的選擇存在一定偏倚;其次,納入的樣本量較小,研究結(jié)果可能存在一定偏倚;最后,研究過程中未收集LH激素水平的變化,可能在機(jī)制研究中存在一定缺陷。因此后期尚需進(jìn)一步增加樣本量開展前瞻性研究加以探討。但本文結(jié)果仍為尋找更適合PCOS患者FET周期的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案提供了一定數(shù)據(jù)積累。

    綜上,本研究結(jié)果提示PCOS患者FET周期的內(nèi)膜準(zhǔn)備中,GnRH-a聯(lián)合HRT方案與HRT方案比較,減少了雌激素的使用時(shí)間和使用量,降低了孕酮轉(zhuǎn)化日的E2水平,增加了子宮內(nèi)膜厚度,亦能獲得滿意的臨床結(jié)局。但是,長(zhǎng)效GnRH-a的價(jià)格相對(duì)較高,在一定程度上增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎合理地掌握臨床適應(yīng)證,以期為患者選擇更優(yōu)的個(gè)體化內(nèi)膜準(zhǔn)備方案。

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