慢性阻塞性肺疾病合并抑郁的發(fā)病機(jī)理研究進(jìn)展

周巧云 袁長(zhǎng)紅 齊保龍

非傳染性疾病(Noncommunicable diseases, NCDs)包括慢性肺病、心臟病、中風(fēng)、癌癥和糖尿病在內(nèi)的非傳染性疾病每年導(dǎo)致3500萬(wàn)人死亡，占世界死亡人數(shù)的近三分之二，慢性阻塞性肺疾病(chronic abstructive pulmonary disease，COPD)是一種主要的呼吸性非傳染性疾病，目前是全球第三大死因[1]。有報(bào)道稱慢阻肺是一種軀體心理疾病，氣道分泌的炎癥因子進(jìn)入血液循環(huán)和全身性疾病，如心血管疾病，骨質(zhì)疏松癥，焦慮抑郁和代謝綜合征[2]。抑郁的高患病率引起了醫(yī)生的關(guān)注，抑郁在慢阻肺中并存，對(duì)慢阻肺患者的發(fā)病率和死亡率有顯著的不利影響，與慢阻肺的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[3]。具有高抑郁癥狀的慢阻肺患者在慢阻肺自然病程中也經(jīng)常比無(wú)抑郁癥狀的患者，更早經(jīng)歷首次住院，心理共病也與更差的肺功能，呼吸困難，患有慢阻肺和抑郁癥的患者比沒(méi)有抑郁癥的患者更有可能在疾病的早期經(jīng)歷更大的呼吸困難[4]。

據(jù)報(bào)道，年齡較小、女性、受教育程度較高、BMI較高、有吸煙史和呼吸困難的患者更易出現(xiàn)焦慮或抑郁癥狀[5]。慢阻肺抑郁的潛在機(jī)制可能是多因素的，可能包括生物學(xué)，疾病相關(guān)和社會(huì)因素[6]。慢阻肺中焦慮和抑郁的潛在機(jī)制越來(lái)越多的證據(jù)表明，情緒障礙-特別是抑郁癥-與慢阻肺之間的關(guān)系是雙向的，這意味著情緒障礙對(duì)慢阻肺的預(yù)后有不利影響，而慢阻肺增加了發(fā)展成抑郁的風(fēng)險(xiǎn)[7]。進(jìn)一步了解慢阻肺合并抑郁可能的發(fā)病機(jī)制和疾病進(jìn)展的連續(xù)性，有利于早期識(shí)別和治療。本文就將對(duì)慢阻肺合并抑郁的病因方面進(jìn)展進(jìn)行相關(guān)綜述。

一、吸煙

吸煙是患肺癌或慢阻肺的最大危險(xiǎn)因素之一，它以多種方式影響認(rèn)知，吸煙和抑郁作為慢阻肺嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素已經(jīng)得到多中心研究的證實(shí)。Atlantis等人進(jìn)行的一項(xiàng)縱向研究表明，積極吸煙的慢阻肺患者的抑郁發(fā)生率明顯高于健康對(duì)照組[7]。首先，吸煙會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致氣道重塑和血流阻塞，從而造成肺功能損害，加重缺氧，影響腦細(xì)胞能量代謝，從而加重患者腦細(xì)胞損傷和抑郁癥狀[8]。其次，香煙煙霧含有許多神經(jīng)毒性成分，如鎘、一氧化氮和鉛等毒性物質(zhì)，香煙煙霧中的許多自由基具有神經(jīng)毒性[9]。吸煙還會(huì)增加慢阻肺患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子的水平，包括白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)-a和C-反應(yīng)蛋白(CRP)等[10]，從而引起抑郁相關(guān)神經(jīng)病變。吸煙和抑郁癥的關(guān)聯(lián)是由于尼古丁依賴而不是吸煙指數(shù)。Ivan等人在研究指出，吸煙會(huì)增加慢阻肺的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度，使日?；顒?dòng)變得費(fèi)力和緊張，并增加慢阻肺患者患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。吸煙和抑郁有雙向的互動(dòng)關(guān)系。抑郁的人更有可能吸煙，表現(xiàn)出更高的開(kāi)始吸煙的風(fēng)險(xiǎn)，并且發(fā)現(xiàn)戒煙更困難。相反，吸煙者更有可能抑郁，這可能是由于煙堿型乙酰膽堿受體的激活，或吸煙的直接炎癥效應(yīng)[11]。

二、炎癥機(jī)制

多項(xiàng)研究都表明免疫反應(yīng)和抑郁癥之間存在密切聯(lián)系。一項(xiàng)前瞻性研究通過(guò)測(cè)量外周細(xì)胞因子的水平來(lái)評(píng)估炎癥反應(yīng)[12]，發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者的抑郁癥狀可能與全身炎癥狀態(tài)有關(guān)，在慢阻肺和抑郁癥以及伴有抑郁癥狀的慢阻肺患者中IL-6水平明顯升高。現(xiàn)有的研究揭示了IL-6與抑郁癥的關(guān)鍵方面(包括色氨酸分解代謝途徑、褪黑素、神經(jīng)進(jìn)展以及更廣泛的中樞性炎癥)之間的聯(lián)系[13-14]。此外，最近有研究表明，轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)是IL-6在腦中致病性神經(jīng)炎和神經(jīng)退行性變作用的主導(dǎo)機(jī)制[15]。我們還發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-c(INF-c)和白細(xì)胞介素-2(IL-2)可能是與慢阻肺患者抑郁癥狀相關(guān)的炎癥因子。已經(jīng)觀察到，當(dāng)INF-c被給予人類時(shí)，會(huì)產(chǎn)生抑郁癥狀。INF-c通常會(huì)引起疲勞，不適，頭痛，食欲不振，體重減輕，虛弱，昏昏欲睡，注意力不集中。嚴(yán)重的嗜睡、記憶受損、反應(yīng)遲緩、注意力受損、厭食癥、缺乏興趣和易怒是大多數(shù)志愿者在接受低劑量IL-2后發(fā)現(xiàn)的癥狀[16]。一項(xiàng)研究分析了抑郁癥與慢阻肺的關(guān)系以及包括細(xì)胞因子等在內(nèi)的危險(xiǎn)因素，結(jié)果表明，高血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平與慢阻肺患者抑郁發(fā)生率增加相關(guān)，血清CRP水平升高是慢阻肺相關(guān)抑郁的強(qiáng)危險(xiǎn)因素[17]。

另外，腫瘤壞死因子-α(INF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)等多種炎性細(xì)胞因子均是研究炎癥與心理障礙之間潛在關(guān)系的活性生物標(biāo)志物[18]，可能也參與慢阻肺患者的抑郁發(fā)病機(jī)制。

三、免疫機(jī)制

因此，肺和全身免疫反應(yīng)的激活應(yīng)該被認(rèn)為是慢性炎癥發(fā)展和進(jìn)展的一個(gè)似是而非的危險(xiǎn)因素，并且這可以觸發(fā)其他與慢阻肺相關(guān)的病理，包括抑郁癥[23]。

四、缺氧及二氧化碳潴留

慢阻肺患者常合并是呼吸衰竭，血?dú)夥治鎏崾居械脱跹Y及高碳酸血癥，當(dāng)機(jī)體處于缺氧及二氧化碳潴留時(shí)，肺血管會(huì)收縮，肺動(dòng)脈高壓，可合心臟泵衰竭，心臟射血分?jǐn)?shù)降低，機(jī)體重要器官處于缺氧狀態(tài)，出現(xiàn)腦供血不足，腦實(shí)質(zhì)會(huì)出現(xiàn)缺血性病變，從而構(gòu)成了慢阻肺患者發(fā)生抑郁障礙的最根本機(jī)制。同時(shí)在慢阻肺患者中，已有研究表明，缺氧和/或高二氧化碳可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，并導(dǎo)致整個(gè)身體(包括肺、腦和肌肉)活性氧(ROS)的增加[24]。COPD與慢性低氧血癥有關(guān)，低動(dòng)脈血氧飽和度已被證明與腦室周?chē)踪|(zhì)病變有關(guān)，這些病變也存在于老年抑郁癥患者中。幾位學(xué)者調(diào)查了慢性低氧血癥與神經(jīng)心理功能的關(guān)系，并且慢性低氧血癥的后果包括認(rèn)知功能受損和抑郁。大多數(shù)關(guān)于低氧血癥和抑郁的研究來(lái)自睡眠呼吸暫停文獻(xiàn)，其中反復(fù)出現(xiàn)的夜間低氧血癥的主要后遺癥之一是抑郁情緒[25]。

五、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸

一些研究表明β-腎上腺素和膽堿能信號(hào)與抑郁有關(guān)，下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的激活在許多抑郁癥動(dòng)物模型中都表現(xiàn)出來(lái)，下丘腦作為HPA軸的組成部分，是抑郁癥研究中經(jīng)常檢查的腦區(qū)之一。慢阻肺患者的心理困擾和應(yīng)激性生活事件可能會(huì)激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，釋放應(yīng)激素，這些激素，連同壓力誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放，啟動(dòng)急性時(shí)相反應(yīng)，觸發(fā)氣道炎癥，可能導(dǎo)致急性惡化[26]。相反的，另有研究觀察到，細(xì)胞因子可通過(guò)對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的作用對(duì)抑郁癥的相關(guān)機(jī)制產(chǎn)生影響[27]。

六、其他病因

長(zhǎng)期使用類固醇的慢阻肺患者報(bào)告的抑郁程度高于未接受類固醇治療的患者[28]。全身皮質(zhì)類固醇治療慢性阻塞性肺病可能出現(xiàn)情緒問(wèn)題，包括躁狂、抑郁、焦慮、驚恐障礙和譫妄[29-30]。糖皮質(zhì)激素的主要作用靶區(qū)是海馬，尤其是海馬糖皮質(zhì)激素受體，長(zhǎng)期高濃度的糖皮質(zhì)激素對(duì)海馬產(chǎn)生明顯的毒性作用，造成海馬神經(jīng)細(xì)胞的死亡和加速神經(jīng)元的退化，導(dǎo)致HPA軸的反饋性降低，參與抑郁癥的發(fā)生機(jī)制[31]。另外，慢阻肺與抑郁癥的相互影響與遺傳基因有關(guān)，可能是通過(guò)相關(guān)基因，可能通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元投射和多巴胺能活動(dòng)發(fā)揮作用[32]。

總 結(jié)

越來(lái)越多的證據(jù)表明，抑郁是慢阻肺的重要共病，可能會(huì)影響慢阻肺的各個(gè)方面，并可能存在雙向因果關(guān)系。慢阻肺合并抑郁的病因機(jī)制是復(fù)雜多因素的，還需要多中心研究來(lái)進(jìn)一步探索。關(guān)于慢阻肺的負(fù)擔(dān)以及這些精神共病的相關(guān)性的研究很少，特別是在發(fā)展中國(guó)家，在這些國(guó)家，缺乏對(duì)老年人的社會(huì)支持機(jī)制，可能只會(huì)加劇問(wèn)題[33]。因此在臨床工作中，應(yīng)該盡早發(fā)現(xiàn)慢阻肺合并抑郁可能?，F(xiàn)代醫(yī)療模式逐漸向“生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式”轉(zhuǎn)變，因此，在治療患者身體疾病的同時(shí)，要重視患者心理及情緒的干預(yù)和治療，以期提高患者生活質(zhì)量。