常州地區(qū)乙型肝炎病毒感染高危新生兒的隨訪和干預研究

繆金劍 蔣小青 謝新寶

1.江蘇省常州市婦幼保健院（江蘇常州 213000）；2.江蘇省婦幼保健院保健部（江蘇南京 210009）；3.復旦大學附屬兒科醫(yī)院（上海 201102）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染仍是我國乃至全球重要的公共衛(wèi)生問題，據(jù)估計全球慢性HBV感染者約為3.6億，每年約100萬人死于HBV感染。我國約有7.5 億HBV 感染者，其中1.2 億長期攜帶HBV，每年有30萬死人于HBV感染[1-2]。HBV的母嬰傳播是我國HBV傳播的重要途徑之一，母嬰傳播引起的HBV感染在我國約占嬰幼兒感染的1/3[3]。因此，提高HBV 母嬰傳播的阻斷效果尤為重要。本研究對常州地區(qū)450 例HBV 感染高危新生兒母嬰傳播的阻斷效果進行了隨訪，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 臨床資料

以2012 年1 月—2017 年12 月在常州市婦幼保健院出生，且其母親在生產(chǎn)前即為乙肝表面抗原（HBsAg）陽性、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正常、未采取抗病毒治療的450例足月新生兒作為研究對象，并排除窒息、有缺氧搶救史以及感染等異常分娩的新生兒。

所有研究對象于出生時采集臍血檢測HBV DNA，并于出生后12小時內(nèi)接種乙肝免疫球蛋白100 IU及重組酵母乙肝疫苗10 μg，完成乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯(lián)合免疫，然后繼續(xù)完成1月齡、6月齡的乙肝疫苗接種，并于第3 次接種后1 個月檢測乙肝病毒標志物。根據(jù)乙肝病毒標志物水平評估兒童阻斷情況。①HBsAg陰性，乙肝表面抗體（抗-HBs）陽性且滴度＞100 mU/mL：母嬰傳播阻斷成功且疫苗應答反應良好，無需特別處理；②HBsAg 陰性，抗-HBs 陽性但滴度＜100 mU/mL：母嬰傳播阻斷成功，疫苗應答反應較弱，在2～3歲加強接種1次乙肝疫苗以延長保護年限；③HBsAg陰性，抗-HBs陰性（或滴度＜10 mU/mL）：母嬰傳播阻斷成功但對疫苗無應答，需再次在全程接種（3 針方案）后1 個月復查血清乙肝標志物；④HBsAg 陽性，抗-HBs 陰性：母嬰傳播阻斷失敗，6個月后復查HBsAg仍陽性，為慢性HBV感染[4]。

新生兒出生時臍血HBV DNA檢測采用PCR熒光探針法，檢測試劑為HBV核酸定量檢測試劑盒（廣州達安基因股份有限公司）。血清乙肝標志物檢測采用磁微?；瘜W發(fā)光法，包括HBsAg、抗-HBs、乙肝e 抗原（HBeAg）、乙肝e 抗體（抗-HBe）和乙肝核心抗體（抗-HBc）。

450 例兒童中，男238 例、女212 例，順產(chǎn)214 例、剖宮產(chǎn)236 例，出生后6 個月內(nèi)母乳喂養(yǎng)141 例、混合喂養(yǎng)130 例、人工喂養(yǎng)179 例。HBsAg 陰性442 例（98.2%），提示免疫阻斷成功。其中203 例（45.9%）抗-HBs滴度≥100 mIU/L，免疫應答強；65例（14.7%）抗-HBs滴度50～100 mIU/L，106例（24.0%）抗-HBs滴度10～50 mIU/L，免疫應答較弱；68 例（15.4%）抗-HBs滴度0～10 mIU/L，沒有感染乙肝病毒，無免疫應答。HBsAg陽性、HBeAg陽性8例（1.8%），提示免疫阻斷失敗。

對免疫應答較弱、無/低應答的239例兒童加強接種乙肝疫苗后并隨訪，180 例兒童已按規(guī)范接種并及時復查抗-HBs滴度，另59例仍在繼續(xù)隨訪中。180例兒童再次復查抗-HBs滴度均＞10 mIU/mL，其中＞100 mIU/mL 176 例（97.78%）。加強接種前不同抗-HBs水平的兒童加強接種后應答情況不同，加強接種前抗-HBs滴度＜10 mIU/mL、10～50 mIU/mL和50～100 mIU/mL 的兒童加強接種后，免疫應答良好率分別為95.46%，98.81%和100.00%，組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

對450 例兒童抗-HBs 滴度與臍血HBV-DNA載量行相關性分析結(jié)果顯示，臍血HBV-DNA 載量≤1.0×102IU/mL、1.0×102～1.0×104IU/mL、1.0×104～1.0×106IU/mL及＞1.0×106IU/mL組的免疫有效率分別是99.8%、60.0%、46.7%和40.0%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。即臍血HBV-DNA載量越高，嬰兒接種后越不易有效產(chǎn)生抗體。見表2。

8 例HBV 母嬰傳播阻斷失敗。其母親HBeAg 均陽性；新生兒臍血HBV-DNA載量＜1.0×102IU/mL 1例，1.0×103～1.0×105IU/mL 4例，＞1.0×105IU/mL 3例。見表3。

2 討論

在我國，母嬰垂直傳播是HBV 最主要的傳播方式。由于免疫耐受，嬰幼兒期感染HBV后90%會發(fā)展為慢性HBV 感染，且40%的慢性感染在成年后會發(fā)展為肝硬化和肝癌[5]。因此，實施HBV母嬰阻斷策略是降低嬰幼兒慢性HBV感染以及人群肝硬化、肝癌等疾病的有效措施。當孕婦HBsAg陽性時，為其新生兒注射乙肝免疫球蛋白和接種乙肝疫苗是預防HBV 感染的有效措施。對1975 年至2011 年間相關研究進行綜述發(fā)現(xiàn)，對于高HBV載量孕婦所生嬰兒，聯(lián)合主動-被動免疫后其阻斷失敗率為8%～30%[6]。本研究中，HBsAg 陽性母親所產(chǎn)新生兒注射乙肝免疫球蛋白和接種乙肝疫苗的阻斷率可達98.2%，與文獻報道接近。

表1 兒童加強接種乙肝疫苗后HBsAb情況

表2 450例兒童抗-HBs滴度與臍血HBV-DNA載量情況 [n(%)]

世界衛(wèi)生組織和歐洲乙肝免疫共識小組認為，接種乙肝疫苗后抗-HBs 的峰值越高則保護性持續(xù)時間越長，而低免疫應答者不僅保護時間短，其免疫細胞的記憶性也較低，再次接觸病毒后很難立即產(chǎn)生抗體；且由于家庭中HBsAg陽性母親的密切接觸也增加兒童HBV感染的風險，乙肝疫苗應答弱/無應答兒童如果不加強疫苗接種可能在家庭中感染。因此對于這部分人群應定期監(jiān)測抗-HBs水平，并維持抗-HBs在≥100 mIU/mL，以保持對HBV持久的免疫力[7-8]。本研究顯示，450例HBV感染高危新生兒對乙肝疫苗反應強應答203例、弱應答171例、無應答68例；對180例乙肝疫苗弱/無應答兒童加強乙肝疫苗接種后，176例（97.78%）已經(jīng)轉(zhuǎn)為應答良好。故對于HBV表面抗原陽性母親的嬰幼兒，密切隨訪乙肝標志物并及時加強乙肝疫苗接種可提高對HBV 感染高危兒童的免疫保護作用。

HBV母嬰傳播阻斷失敗的原因目前尚不明確，多數(shù)學者認為胎兒宮內(nèi)感染、HBV變異、預防接種延遲、機體免疫抑制或疫苗的低反應性、未全程接種乙肝疫苗是導致兒童HBV突破感染的主要原因[9-11]。突破性HBV感染是指完成3次及以上乙肝疫苗免疫接種，仍出現(xiàn)HBV 感染的情況。本研究中8 例兒童HBV 母嬰傳播阻斷失敗，母親均是HBeAg陽性，提示HBeAg陽性是HBV母嬰阻斷失敗的高危因素。這8例兒童中，1例臍血HBV-DNA載量正常、7例較高，提示無論臍血中HBV-DNA載量高低都有可能發(fā)生乙肝病毒母嬰阻斷失敗。

表3 8例兒童免疫阻斷失敗情況

有學者認為，對于HBV-DNA 載量高的母親，選擇性剖宮產(chǎn)較順產(chǎn)能顯著降低HBV 母嬰傳播的阻斷效果。但本研究中8例HBV母嬰傳播阻斷失敗兒童均為剖宮產(chǎn)，提示剖宮產(chǎn)并不能提高HBV母嬰傳播的阻斷效果。而且，本研究中8 例母嬰阻斷失敗兒童均為人工喂養(yǎng)，提示人工喂養(yǎng)并不能減少HBV母嬰傳播。因此，在經(jīng)過正規(guī)的免疫預防后，可鼓勵HBV攜帶母親采用母乳喂養(yǎng)。

綜上所述，HBV感染高危新生兒進行標準的主動-被動聯(lián)合免疫可取得良好的阻斷母嬰傳播效果和免疫應答，但對HBV感染高危兒童仍需長期隨訪，必要時加強接種乙肝疫苗，以提高HBV感染高危兒童的免疫應答。