MicroRNA調(diào)控Th17/Treg平衡的研究進(jìn)展

鄭 雅綜述，雷 浪審校

0 引 言

CD4+T細(xì)胞亞群的平衡與抵抗病原體、防止應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)，對(duì)于維持免疫耐受和參加腫瘤免疫反應(yīng)有重要作用[1]。CD4+T細(xì)胞亞群能夠相互轉(zhuǎn)化，在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境下發(fā)揮不同的作用[1]。目前已知的CD4+T細(xì)胞亞群包括T輔助性細(xì)胞1 (T helper 1 cells, Th1)、T輔助性細(xì)胞2 (T helper 2 cells, Th2)、T輔助性細(xì)胞17 (T helper 17 cells, Th17)、T濾泡輔助細(xì)胞 (T follicle helper cell, Tfh) 和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (regulatory T cell, Treg)[1]。T細(xì)胞亞群比例的失衡會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)對(duì)自身免疫性疾病和炎癥性疾病的免疫病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，Th17和Treg是疾病發(fā)生發(fā)展的重要參與者[2]。Th17細(xì)胞能夠促進(jìn)炎癥的發(fā)生，過(guò)量存在時(shí)促進(jìn)自身免疫和組織損傷；Treg具有拮抗作用，當(dāng)其缺陷也會(huì)導(dǎo)致相似的疾病[2]。因此，對(duì)Th17/Treg平衡的研究可有助于了解自身免疫性疾病和慢性炎癥的發(fā)病機(jī)制并提供理論依據(jù)。

微小RNA (microRNA, miRNA)對(duì)哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用表明，miRNAs的基因消融以及某些單個(gè)miRNA的缺失或失調(diào)會(huì)嚴(yán)重影響免疫細(xì)胞的發(fā)育和功能，導(dǎo)致自身免疫病或腫瘤免疫性疾病[3]。最近研究表明多種miRNA對(duì)Th17和/或Treg具有調(diào)控作用。本文回顧國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道，探討Th17/Treg平衡與miRNAs的相關(guān)性。

1 Th17和Treg概述

1.1 T淋巴細(xì)胞T淋巴細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的主要組成成分，在胸腺中由淋巴干細(xì)胞分化而來(lái)，發(fā)育成熟后通過(guò)血液和淋巴系統(tǒng)分布全身，在免疫和抗癌治療中發(fā)揮重要作用。T淋巴細(xì)胞在未接觸抗原刺激前處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，稱(chēng)為初始T細(xì)胞(naive T cell ,Tn)；通過(guò)抗原刺激或樹(shù)突狀細(xì)胞的遞呈作用后，可進(jìn)一步分化為不同的T細(xì)胞，發(fā)揮多種生物學(xué)功能，如直接殺傷靶細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞因子，對(duì)特異性抗原的應(yīng)答反應(yīng)等。

T淋巴細(xì)胞按照功能和表面標(biāo)志可以分為4類(lèi)：①細(xì)胞毒性T細(xì)胞，表面標(biāo)志為CD8，能夠產(chǎn)生特殊的抗原反應(yīng)從而“殺死”侵入的目標(biāo)細(xì)胞；②輔助性T細(xì)胞(helper T cell)，表現(xiàn)為CD4陽(yáng)性，能夠“輔助”其他淋巴細(xì)胞發(fā)揮作用；③調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)，表面標(biāo)志主要是CD4，能夠維持自身耐受以及避免過(guò)度的免疫反應(yīng)而導(dǎo)致機(jī)體損傷；④記憶性T細(xì)胞，沒(méi)有特異的表面標(biāo)志物，在特異性抗原刺激作用下存活時(shí)間更長(zhǎng)。

本研究主要針對(duì)CD4+T細(xì)胞，在不同細(xì)胞因子和環(huán)境的作用下可以分為4類(lèi)功能不同的細(xì)胞：①Th1，參與細(xì)胞免疫和遲發(fā)性超敏反應(yīng)，能夠加強(qiáng)宿主對(duì)病原微生物特別是病毒和胞內(nèi)病原體的免疫防御；②Th2，參與體液免疫能夠輔助B細(xì)胞發(fā)揮功能；③Th17，是能夠產(chǎn)生白細(xì)胞介素-17(interleukin 17，IL-17)的細(xì)胞亞群，與炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)；④ Treg，目前已知唯一能夠抑制宿主過(guò)度免疫反應(yīng)的細(xì)胞[1-2]。

1.2Th17細(xì)胞2005年發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞是小鼠分泌IL-17的細(xì)胞，其后許多研究者將其作為研究重點(diǎn)，提出Th17細(xì)胞在多個(gè)人類(lèi)疾病中發(fā)揮著重要作用，包括參與各種自身免疫性疾病、過(guò)敏性疾病和腫瘤免疫的發(fā)生發(fā)展，以及器官和骨髓移植引起的免疫排斥[2, 4-6]。

受到抗原刺激后，幼稚CD4+T細(xì)胞被激活后可以增殖、分化為不同的效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生不同的功能。在IL-6和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (transforming growth factor β, TGF-β) 的作用下，幼稚CD4+T細(xì)胞能夠分化成一類(lèi)能產(chǎn)生IL-17但是不產(chǎn)生干擾素γ (Interferon-γ, IFN-γ) 或IL-4的T細(xì)胞，命名為T(mén)h17細(xì)胞[5-6]。有研究認(rèn)為，人Th17細(xì)胞的分化不同于小鼠的Th17細(xì)胞，并不依賴(lài)于TGF-β，甚至TGF-β會(huì)抑制Th17細(xì)胞的產(chǎn)生。但是，這些研究中的T細(xì)胞是從外周血中分離提純的Th細(xì)胞，并沒(méi)有控制來(lái)自血清或血小板中的內(nèi)源性TGF-β[7-8]。隨著對(duì)Th17細(xì)胞研究的逐漸深入，多數(shù)研究中認(rèn)為T(mén)h17細(xì)胞的發(fā)育不同于Th1、Th2和Treg。不同于小鼠，人Th17細(xì)胞的發(fā)育特征在于需要獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄因子如TGF-β結(jié)合IL-6、IL-21、IL-23和IL-1β。在分子水平上，Th17細(xì)胞的分化需要特異性轉(zhuǎn)錄因子如類(lèi)維生素A相關(guān)孤兒受體C (retinoic acid-related orphan receptor C, RORC) 的誘導(dǎo)[9]。

Th17細(xì)胞可以分泌促炎細(xì)胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22，募集并激活中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞以對(duì)抗細(xì)胞外微生物或介導(dǎo)自身免疫性疾病的發(fā)展[10]。Th17細(xì)胞或其產(chǎn)物與許多人類(lèi)炎癥和自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)[11]。如Th17細(xì)胞和其分泌的IL-17能夠破壞血腦屏障從而導(dǎo)致多發(fā)性硬化[12]。在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜液中能夠發(fā)現(xiàn)IL-17的高表達(dá)[13]。在克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者中可以檢測(cè)到Th17細(xì)胞的增加和高表達(dá)的IL-17[14-15]。

1.3Treg細(xì)胞1995年，Sakaguchi等[16]發(fā)現(xiàn)成年鼠的外周血中有近10%的 CD4+T細(xì)胞同時(shí)表達(dá)CD25，去除這群細(xì)胞會(huì)引起成年鼠產(chǎn)生多種自身免疫性疾病，而回輸該細(xì)胞則能阻止疾病的發(fā)生，這群細(xì)胞被命名為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Regulatory cell, Treg)。此外，他們證實(shí)Treg細(xì)胞活性受到胸腺組織中許多細(xì)胞因子相互作用的影響，對(duì)維持自身耐受性至關(guān)重要[16]。至今，Treg在免疫疾病的發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用已經(jīng)被普遍認(rèn)同和接受，Treg細(xì)胞能夠抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并在預(yù)防自身免疫方面發(fā)揮重要作用。

在IL-10和TGF-β存在的條件下，反復(fù)刺激T細(xì)胞抗原受體T細(xì)胞 (T cell receptor ,TCR)，可以誘導(dǎo)Treg的產(chǎn)生。IL-2對(duì)Treg細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)、功能和發(fā)育至關(guān)重要。在缺乏IL-2的情況下，Treg細(xì)胞不能擴(kuò)大其數(shù)量、不能存活或抑制T細(xì)胞增殖[17-19]。Treg細(xì)胞由胸腺中天然發(fā)育的Treg細(xì)胞 (natural Treg，nTreg) 和可誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞 (induced Treg，iTreg) 組成。 雖然iTreg在表型和功能上類(lèi)似于nTreg，但在表觀遺傳狀態(tài)和穩(wěn)定性方面存在差異[20]。

Treg可以通過(guò)4種機(jī)制來(lái)抑制效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞:①直接接觸抑制，Treg細(xì)胞能夠直接通過(guò)產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子 (IL-10、IL-35、TGF-β、galetin-1) 或通過(guò)產(chǎn)生直接細(xì)胞毒性作用因子和穿孔素釋放與免疫細(xì)胞 (體外T淋巴細(xì)胞、記憶和自然殺傷細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞) 的膜受體結(jié)合發(fā)揮作用[21]；②釋放顆粒酶，通過(guò)產(chǎn)生稱(chēng)為顆粒酶的絲氨酸蛋白酶家族來(lái)抑制炎性細(xì)胞，缺乏顆粒酶的小鼠表現(xiàn)出Treg活性抑制；③產(chǎn)生抑制細(xì)胞因子 (IL-10, IL-35和TGF-β) 發(fā)揮其功能；④干擾靶細(xì)胞的代謝增加腺苷，主要通過(guò)IL-2、CD39和CD73途徑[22]。

Treg細(xì)胞數(shù)量或功能失衡可能導(dǎo)致多種自身免疫性疾病發(fā)生，如多發(fā)性硬化、1型糖尿病、重癥肌無(wú)力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性淋巴增生綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病[23]。

1.4Th17與Treg細(xì)胞相互轉(zhuǎn)化越來(lái)越多的證據(jù)表明CD4+T細(xì)胞具有一定的可塑性，特別是Th17和Treg細(xì)胞。Th17和Treg的細(xì)胞發(fā)育是由協(xié)調(diào)的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)決定的。不同的細(xì)胞因子可能改變Treg/Th17譜系之間的微妙平衡，并改變T細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能[2, 24-26]。TGF-β能夠單獨(dú)誘導(dǎo)TCR刺激的幼稚CD4+T細(xì)胞中Foxp3和RORγt的表達(dá)[24, 26]。因此，TGF-β是Th17和Treg細(xì)胞共同產(chǎn)生的的關(guān)鍵細(xì)胞因子，對(duì)誘導(dǎo)RORγt和Foxp3的產(chǎn)生是必需的。在沒(méi)有明顯炎癥的情況下，TGF-β促進(jìn)Treg分化，維持免疫耐受。這是由于Foxp3介導(dǎo)的對(duì)RORγt活性的抑制，導(dǎo)致IL-17和IL-23表達(dá)的消除[27]。盡管誘導(dǎo)了這些轉(zhuǎn)錄因子，但在不存在IL-6或IL-21的情況下，單獨(dú)的TGF-β不能啟動(dòng)Th17細(xì)胞分化。根據(jù)周?chē)募?xì)胞因子環(huán)境，這些細(xì)胞可以轉(zhuǎn)向促炎性Th17表型或誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性iTreg細(xì)胞表型。在IL-6或IL-21存在的條件，TGF-β誘導(dǎo)的Foxp3表達(dá)降低，RORγt表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)Th17分化[24, 26, 28]。此外，通過(guò)控制Foxp3/RORγt平衡，IL-6和IL-21在Treg和Th17細(xì)胞之間存在的相互關(guān)系中起關(guān)鍵作用[24, 26, 29-30]。IL-6不僅在幼稚CD4+ T細(xì)胞中通過(guò)STAT3活化增強(qiáng)Th17-分化，而且還顯示在TGF-β和IL-1存在下促進(jìn)Tregs再分化成Th17細(xì)胞[30-32]。

總之，這些研究證實(shí)了Th17和Treg能夠在一定條件下發(fā)生表型轉(zhuǎn)化。為了抵抗某些微生物，拮抗其他細(xì)胞因子產(chǎn)生的信號(hào)，維持免疫穩(wěn)態(tài)，細(xì)胞的表型和功能發(fā)生一定程度的轉(zhuǎn)化來(lái)適應(yīng)環(huán)境變化引起的生理功能改變。

1.5Th17/Treg平衡與自身免疫性疾病Th17和Treg細(xì)胞是構(gòu)成免疫系統(tǒng)的復(fù)雜機(jī)制的一部分。健康的免疫系統(tǒng)不僅可以識(shí)別和抵抗感染，還可以調(diào)節(jié)針對(duì)組織自身抗原或無(wú)害的非自身生物的不良免疫反應(yīng)。這需要在提供免疫應(yīng)答的分子和細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)內(nèi)建立精細(xì)平衡，如Th17和Treg細(xì)胞形成復(fù)雜和動(dòng)態(tài)的網(wǎng)絡(luò)以維持體內(nèi)平衡。當(dāng)耐受誘導(dǎo)的機(jī)制失敗時(shí)，自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞存活，被激活并攻擊自身的組織結(jié)構(gòu)。這種不希望發(fā)生的免疫反應(yīng)可以針對(duì)特定器官或多器官系統(tǒng)，并將導(dǎo)致稱(chēng)為自身免疫的現(xiàn)象。自身免疫性疾病通常以Th1或Th2優(yōu)勢(shì)為特征。然而，其他Th亞群如Th17和Treg細(xì)胞被認(rèn)為與疾病嚴(yán)重程度和進(jìn)展密切相關(guān)[33]。Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞之間的不平衡通常與某些自身免疫性疾病、傳染性和過(guò)敏性疾病以及癌癥相關(guān)[2, 34- 35]。

有越來(lái)越多的證據(jù)表明，Th17/Treg平衡的改變會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)生及其進(jìn)展。已經(jīng)顯示，與健康對(duì)照相比，系統(tǒng)性狼瘡患者具有顯著減少的Treg水平和受損的Treg細(xì)胞抑制活性[36-38]。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥條件下，Treg細(xì)胞失去其Foxp3表達(dá)并經(jīng)歷轉(zhuǎn)分化為T(mén)h17細(xì)胞的過(guò)程[39]。這樣的過(guò)程似乎依賴(lài)一種IL-6的機(jī)制。致病性Th17細(xì)胞在發(fā)炎的關(guān)節(jié)中累積并促成疾病的進(jìn)展[39]。在多發(fā)性硬化的疾病模型中，有報(bào)道指出雖然復(fù)發(fā)與與Th17數(shù)量增加有關(guān)，但在緩解階段可觀察到Treg細(xì)胞水平升高[40]。并且兩種Th群體的數(shù)量的波動(dòng)似乎受miRNA簇的影響，表明miRNA作為多發(fā)性硬化治療的靶標(biāo)[41-42]。

2 miRNA對(duì)Th17/Treg平衡的調(diào)控作用

MiRNAs是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)內(nèi)源性的具有調(diào)控功能的非編碼RNA,其大小長(zhǎng)約20～25個(gè)核苷酸。自1993年首次發(fā)現(xiàn)以來(lái)，miRNAs已被廣泛認(rèn)可為細(xì)胞分化、增殖、凋亡和發(fā)育的重要參與者[43-44]。此外，多項(xiàng)研究證明，miRNAs對(duì)免疫系統(tǒng)的正常功能包括免疫耐受和自身免疫也有著重要的調(diào)控作用[45,72]。miRNAs在很多自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。許多miRNAs參與Th17/Treg細(xì)胞平衡的調(diào)節(jié)。以下列舉與Th17/Treg相關(guān)的miRNAs。

2.1miR-146a有報(bào)道顯示miR-146a缺陷的小鼠可能會(huì)發(fā)展出更嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎，這是人類(lèi)多發(fā)性硬化癥的動(dòng)物模型。在識(shí)別自身抗原后，自身反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞啟動(dòng)TCR信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致NF-κB活化。NF-κB誘導(dǎo)產(chǎn)生激活STAT3的T細(xì)胞自分泌IL-6和IL-21細(xì)胞因子。 STAT3誘導(dǎo)表達(dá)Th17細(xì)胞分化的主轉(zhuǎn)錄因子基因RORγt，然后誘導(dǎo)Th17效應(yīng)細(xì)胞因子如IL-17A和IL-21的表達(dá)。作為NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子，miR-146a由NF-κB誘導(dǎo)，其反過(guò)來(lái)通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)器TRAF6和IRAK1來(lái)下調(diào)NF-κB活性。通過(guò)下調(diào)NF-κB活性，miR-146a在自身反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞中阻斷T細(xì)胞自分泌IL-6/IL-21 從而阻斷Th17分化途徑并抑制它們發(fā)展成致病性Th17細(xì)胞[46]。

有研究顯示以類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中增強(qiáng)的細(xì)胞因子產(chǎn)生為特征的Treg的促炎表型，炎癥狀況可能會(huì)導(dǎo)致Treg變得不穩(wěn)定并改變表型，這種表型在自身免疫性疾病的演變過(guò)程中能夠更有特異性的效應(yīng)CD4+T細(xì)胞。Treg中miR-146a的改變表達(dá)可能與Tregs的這種表型相關(guān)[47-49]。有證據(jù)表明，響應(yīng)miR-146a缺失的T細(xì)胞表型的變化，可能不僅僅是由于NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)，而且也因?yàn)閙iR-146a的其他靶基因，如STAT1，的增強(qiáng)表達(dá)而發(fā)生[50]。MiR-146a在Tregs中普遍表達(dá)，并且通過(guò)調(diào)節(jié)STAT1活性和對(duì)SOCS1介導(dǎo)的STAT1負(fù)調(diào)控作用發(fā)揮功能[50]。

2.2miR-155Yan等證明抑制 miRNA-155 能夠調(diào)節(jié)自身免疫性心肌炎中的Th17/Treg平衡[51]。在自身免疫性肝病的疾病模型中發(fā)現(xiàn)抑制miR-155能夠顯著減輕了小鼠肝中Treg/Th17的比例，抑制了Th17細(xì)胞介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子IL-17A和IL-23的產(chǎn)生，但不能抑制Treg細(xì)胞介導(dǎo)的產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子IL-10[52]。

在重癥急性胰腺炎的初始階段，miR-155對(duì)SOCS1的抑制涉及JAK/STAT途徑，導(dǎo)致Th17/Treg比率和炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平的上調(diào)[53-55]。也有研究者認(rèn)為，miR-155能夠與SOCS1結(jié)合，然后抑制IL-6誘導(dǎo)的STAT3的活化，從而抑制IL-17A和Th17的產(chǎn)生[56-57]。而Foxp3依賴(lài)性調(diào)節(jié)是指當(dāng)miR-155缺失會(huì)導(dǎo)致SOCS1過(guò)表達(dá)，從而抑制Smad5的磷酸化，通過(guò)負(fù)調(diào)節(jié)IL-2受體信號(hào)通路，抑制Treg增殖和分化功能[58]。也有研究證實(shí)Smad2是miR-155的靶分子之一，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)調(diào)控Smad通路參與Th17分化[56-57]。也有研究者認(rèn)為miR-155可以和FOXP3直接結(jié)合，從而促進(jìn)Foxp3的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而發(fā)揮對(duì)Treg的調(diào)控能力[59- 60]。

總而言之，miR-155對(duì)Th17/Treg的調(diào)控作用主要是通過(guò)靶向調(diào)節(jié)SOCS1、STAT3和STAT5，從而調(diào)控STAT和Smad信號(hào)通路。

2.3miR-21有研究顯示在胃癌切除術(shù)后的患者外周血中，IL-17水平降低且TGF-β1水平升高，Th17細(xì)胞的比例減少而Treg細(xì)胞的比例增加。通過(guò)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PD-1/PG-L1部分通過(guò)miR-21調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡[61]。miR-21通過(guò)靶向和消耗SMAD-7 (TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)因子) 來(lái)促進(jìn)Th17的分化。此外，miR-21缺陷的T細(xì)胞中，Th17分化減少與SMAD-2/3激活和IL-2抑制的缺陷相關(guān)[62]。在人的外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)中，miR-21表達(dá)增加通過(guò)TGF-β1/Smad信號(hào)通路引起Treg的下降，F(xiàn)oxp3表達(dá)減少和TGF-β1釋放量降低[63]。有研究報(bào)道m(xù)iR-21分別參與STAT3和STAT5的調(diào)控[64]。在患有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者的PBMCs中觀察到miR-21和STAT3之間的負(fù)相關(guān)以及miR-21和STAT5之間呈現(xiàn)正相關(guān)性[65]。最近的研究發(fā)現(xiàn)外泌體中富含miRNA,包括miR-21,當(dāng)外泌體被CD4+T細(xì)胞攝入后，能直接抑制STAT3,并調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡[66]。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的miR-21水平顯著降低，表明該反饋環(huán)失調(diào)可能導(dǎo)致Th17和Treg細(xì)胞比例的失衡[65]。

3 Th17/Treg失衡中的miRNA靶分子

3.1 TGF-β信號(hào)通路TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)在Th17和Treg細(xì)胞的產(chǎn)生中起重要作用。SMAD-7通過(guò)SMAD2/3的活化以及和SMAD-4形成復(fù)合物來(lái)阻止TGF-β誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。MiR-21和miR-181c通過(guò)直接靶向SMAD-7促進(jìn)Th17細(xì)胞的產(chǎn)生[62, 67]。MiR-21過(guò)表達(dá)降低SMAD-7表達(dá)，同時(shí)增加SMAD2/3的水平，導(dǎo)致IL-17的產(chǎn)生。

TGF-β信號(hào)通過(guò)SMAD依賴(lài)性和SMAD非依賴(lài)性?xún)煞N途徑來(lái)調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞分化和功能。盡管SMAD2/3依賴(lài)的TGF-β信號(hào)能夠部分調(diào)節(jié)Treg分化，但在體內(nèi)的SMAD2/3復(fù)合物的缺乏引起的疾病內(nèi)會(huì)引起iTreg細(xì)胞活性的抑制。這可能與miR-21缺陷后引起的IL-2水平增加有關(guān)。由于IL-2能夠穩(wěn)定TGF-β誘導(dǎo)的Foxp3表達(dá)，在miR-21缺陷鼠中增強(qiáng)的IL-2表達(dá)能夠補(bǔ)償Treg分化過(guò)程中SMAD2/3依賴(lài)的TGF-β信號(hào)。

3.2IFN-γ信號(hào)通路IFN-γ介導(dǎo)STAT1磷酸化，誘導(dǎo) T-bet, SMAD-7, 和 FasL的表達(dá)。T-bet 和 SMAD-7 能夠負(fù)調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞極化。此外， SMAD-7阻止了Treg細(xì)胞發(fā)揮其抑制免疫的功能。而STAT1作為miR-146a 的直接靶標(biāo)，在miR-146a下調(diào)引起的Treg促炎表型的產(chǎn)生中發(fā)揮著重要作用[46]。

3.3Forkhead box O1 (FOXO1)FOXO1能夠和RORγt相互作用，通過(guò)下調(diào)IL-1R和IL-23R來(lái)抑制Th17的促炎作用[68-69]。有研究發(fā)現(xiàn)miR-873能夠靶向結(jié)合FOXO1從而促進(jìn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中Th17的分化[70]。另一方面，F(xiàn)OXO1能夠誘導(dǎo)Treg細(xì)胞中Foxp3的表達(dá)。在對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦脊髓炎的研究中發(fā)現(xiàn)miR-182的下調(diào)可以增加外周淋巴結(jié)和脾臟中Foxp3的表達(dá)，在這個(gè)過(guò)程中FOXO1發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，miR-182通過(guò)這樣的途徑能夠抑制Treg分化[71]。

4 結(jié) 語(yǔ)

免疫系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的多網(wǎng)絡(luò)多控點(diǎn)的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。雖然Th17和Treg是兩種作用相反的不同的T細(xì)胞亞群，但是他們具有相同的發(fā)育和作用機(jī)制。這兩個(gè)細(xì)胞亞群的可塑性使Th17/Treg平衡在自身免疫和腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。目前，miRNA在免疫調(diào)節(jié)中的作用日益受到關(guān)注。研究miRNAs在Th17/Treg平衡中的作用，有助于深入了解免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展，從而為此類(lèi)疾病的診治提供新思路。